Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner i Norge og det letes utrettelig etter nye diagnoseverktøy og bedre behandlinger. Forskere ved MR senteret på NTNU har kartlagt de metabolske profilene til forskjellige typer brystkreft og håper at dette kan lede til bedre prognostiske verktøy.

Maria Tunset Grinde ved MR senteret har vist at high resolution magic angle spinning magnetic resonance spectroscopy (HR-MAS MRS) og genekspresjonsanalyser reflekterer ulike karakteristikker i brystkreft i sin doktorgradsavhandling.

– Jeg tror at HR-MAS og HR-MAS i kombinasjon med geneskpresjonsanalyse kan bli et verktøy i framtida. En del pasienter responderer ikke så veldig godt på behandling – men hvorfor gjør de ikke det? Kanskje MRS kombinert med genekspresjonsanalyser kan tilføre ekstra informasjon om hvorfor, sier Grinde.

Prognostiske faktorer

Målet med den første av de tre studiene som utgjør avhandlingen var å kartlegge prognostiske faktorer i brystkreftvev med HR-MAS MRS og multivariate dataanalyser.

Forskerne analyserte 150 av 200 vevsprøver fra brystkreftpasienter for å finne de metabolske kjennetegnene for østrogenreseptor positive- og negative prøver. De resterende 50 prøvene ble brukt for å teste om forskerne klarte å kategorisere disse riktig basert på dataene fra de første 150 prøvene.

– Det fikk vi til ganske bra, sier Grinde. – Av de 50 prøvene, klarte vi å plassere 44 i riktig gruppe. Det betyr at HR-MAS MRS kan være en metode for å klassifisere pasientprøver med forskjellig østrogenreseptorstatus og at østrogenreseptorpositive- og negative prøver har forskjellig metabolsk profil.

Merket sukker gir svar

For å kartlegge de metabolske prosessene til den aggressive brystkrefttypen basal-like og den mindre aggressive luminal-like, så Grinde og de andre forskerne på den glykolytiske aktiviteten – dvs. omdannelsen av druesukker (glukose) til melkesyre (laktat).

Studiet tok utgangspunkt i to ulike dyremodeller der tumorvev fra to brystkreftpasienter var blitt direkte implantert i mus. Prognosene i den ene modellen (luminal-like) er vanligvis bedre enn i den andre (basal-like). Musene ble så gitt ¹³C-merket glukose før vevsprøver ble hentet ut. Glukosen hadde da blitt omdannet til metabolittene laktat og alanin.

Som forventet, hadde begge tumormodellene høy glykolytisk aktivitet, men når forskerne så på mengden glukose som var igjen i tumorcellene, viste resultatene det motsatte av tidligere studier. Resultatene viste nemlig at det var minst glukose igjen i den mindre aggressive luminal-like typen, dette til tross for at høy glykolytisk aktivitet ofte blir assosiert med aggressive krefttyper.

– Resultatene var kanskje ikke helt som vi hadde forventet – det trenger ikke nødvendigvis være sånn at glykolytisk aktivitet har noe med aggressivitet å gjøre.

Funnene ble bekreftet av genekspresjonsanalysen som viste at de fleste genene som regulerer glykolysen var høyere uttrykt i de luminal-like prøvene.

– Vi synes det er litt artig at det er en god overensstemmelse mellom metabolittene og gen-dataene. Jeg tror at dette er noe som kan bidra til å finne potensielle mål for kreftbehandling i framtida, sier Grinde.

Vevsprøver gir nye resultater

I den tredje og siste studien ble vev fra både brystkreftpasienter og xenograftmodeller analysert med spesiell fokus på kolin-metabolismen. Kolinmetabolitter spiller en viktig rolle i cellemembranmetabolismen og kreftceller har typisk høye nivå av koliner.

Tidligere studier med prøver fra cellekulturer har indikert at kolin og fosfokolin (PCho) er assosiert med aggressivitet. Men i prøvene fra xenograftmodellene med menneskelig vev så det ut som om det heller var glyserofosfokolin (GPC) som var assosiert med aggressivitet. PCho/GPC ratioen var høy i de luminal-like modellene og lavere i de mer aggressive basal-like xenograftmodellene.

– Det er litt interessant at det er forskjell på cellekulturstudier og vev. Celler i kultur stammer ofte fra ei kreftcelle som er dyrket i kultur og som trives i dette miljøet. Vev fra pasienter og disse xenograftmodellene er mer heterogen slik vanligvis kreftvev er i virkeligheten.

Forskerne kjørte også genekspresjonsanalyser på vevet som bekreftet sammenhengen mellom kolinene og gener som regulerer kolinmetabolismen. De fant også veldig god overensstemmelse mellom prøvene fra brystkreftpasientene og xenograftmodellene.

Videre forskning

Metodene for å analysere stoffskifte i kreftceller utvikles til stadighet, og Grinde kan fortelle at man i San Fransisco gjør kliniske tester på en metode som heter hyperpolarisert MRS, på prostatakreft. Denne metoden kan gi en signaløkning som er 10.000-ganger kraftigere enn tradisjonell 13C MRS.

– Det er helt utrolig signaløkning med den teknikken og du kan bruke den til å måle glykolytisk aktiviteten i pasienter. Det er noe som vi tror kan komme mer og mer, spår Grinde.

Disputas

Maria Tunset Grinde skal forsvare phd avhandlingen “Characterization of breast cancer using MR metabolomics and gene expression analysis” 24. oktober 2012, kl. 12.15 i Auditoriet ØHA11 Øya. Prøveforelesning starter kl.10.15 på samme sted.

Relaterte publikasjoner:

• Multivariate modeling and prediction of breast cancer prognostic factors using MR metabolomics. Giskeødegård GF et.al.
• ¹³C high-resolution-magic angle spinning MRS reveals differences in glucose metabolism between two breast cancer xenograft models with different gene expression patterns. Grinde MT et.al.