Blogger: Solveig Moss Kolseth
Det kan være kontroversielt å forske på akutte behandlingstiltak hos alvorlig syke pasienter. Levosimendan er en hjertemedisin som av og til benyttes hos pasienter med påvist akutt hjertesvikt. I praksis ser man at levosimendan ofte benyttes når legen står «med ryggen mot veggen». Samtidig er levosimendan også benyttet hos pasienter ved alternative indikasjoner enn akutt hjertesvikt. Det mangler derimot ved dags dato bevis og grunnlag for flere av egenskapene og de foreslåtte bruksområdene for levosimendan.
Det er en stadig økende forekomst av hjertesvikt. Dette er forklart med en aldrende befolkning, og det faktum at hjertesvikt er vanligere hos eldre. I tillegg har det vært en forbedring av behandlingen slik at pasienter med hjertesvikt lever lengre enn de gjorde tidligere.
Når symptomer og tegn på hjertesvikt kommer eller forverres raskt, defineres det som akutt hjertesvikt. Dette kan oppstå for eksempel i etterkant av et hjerteinfarkt. Akutt dekompensert hjertesvikt er også en fryktet komplikasjon ved åpen hjertekirurgi. Ettersom bakgrunn for og mekanismer ved akutt hjertesvikt kan være svært forskjellig fra pasient til pasient, krever behandling av akutt hjertesvikt nøye individuell tilpasning.
Sammenlignet med behandling av kronisk hjertesvikt er det utført lite forskning på behandling av akutt hjertesvikt. Korttids-dødeligheten er høy og behandlingstiltak må iverksettes umiddelbart med en kontinuerlig revurdering og tilpasning til pasientens tilstand. Dermed vil tilfeldig utvelging av (randomisere) pasienter til å få eller ikke få en ny type behandling, og samtidig standardisering av andre forhold og tiltak, i forskningsøyemed, være svært utfordrende og ofte umulig – både praktisk og etisk sett. Spesielt gjelder dette når pasienten selv ikke er i stand til å gi samtykke til å bli inkludert i et forskningsprosjekt.
Når konvensjonell behandling ikke er tilstrekkelig ved akutt hjertesvikt, benyttes i enkelte tilfeller positive inotrope medikamenter. Positive inotrope medikamenter styrker sammentrekningskraften til hjertet.
Felles for de klassiske inotrope medikamentene er at de forbedrer sammentrekningskraften ved å øke nivået av kalsiumion på innsiden av hjertemuskelcellene. Hjertemuskelcellen må slappe av (diastole) før en ny sammentrekning (systole), og det krever at tilgjengelig kalsium må fjernes fra innsiden av cellen. Ettersom det er energikrevende å fjerne kalsium, vil de klassiske inotrope medikamentene som øker kalsiumnivået samtidig øke oksygenforbruket i hjertemuskelcellene. Dette er benyttet som forklaring på alvorlige bivirkninger, slik som hjerterytmeforstyrrelser, og en tendens til økt dødelighet assosiert med behandling med klassiske inotrope medikamenter. Behandling med inotrope medikamenter er derfor diskutabelt.
Hjertecelle farget med en membranfarge for å få avdekt t-tubule struktur. (Foto: Morten A. Høydal)
Levosimendan er et nyere inotropt medikament beskrevet å ha en annerledes mekanisme enn de tradisjonelle inotrope medikamentene. Levosimendan er presentert å virke direkte på sammentrekningsapperatet i hjertemuskelcellene slik at de blir mer sensitive for kalsium. Medikamentet er med andre ord påstått å styrke sammentrekningskraften til hjertet ved en kalsiumsensitiviserende mekanisme. Ved noen forhold er det derimot antydet at levosimendan øker kalsium i hjertemuskelcellene via hemning av et enzym (fosfodiesterase3), og således bedrer hjertets sammentrekningskraft. Med bakgrunn i det frykter man tilsvarende bivirkninger ved levosimendanbehandlingen som observert ved behandling med de tradisjonelle inotrope medikamentene.
Levosimendan har flere påståtte virkninger. Behandling med levosimendan er i flere pasientstudier vist å gi redusert blodtrykk og økt puls. Samtidig er det observert økt hjerteminuttvolum. Levosimendan er videre foreslått å beskytte hjertemuskulaturen ved episoder med redusert blodtilførsel (iskemi). Dette kan være en medvirkende faktor til at man i praksis og i litteraturen ser at levosimendan er forsøkt benyttet som forebyggende behandling før, under, og etter hjertekirurgi. Medikamentet er også gitt med intervall ved kronisk hjertesvikt for å forhindre forverring.
Ved Klinikk for thoraxkirurgi, St. Olavs Hospital ønsket man en vurdering av effektene av levosimendan hos hjertekirurgiske pasienter. Dette var bakgrunnen for doktorgraden min som jeg forsvarte i oktober i 2013. Pasientgruppen som vi studerte var pasienter med dårlig hjertefunksjon før operasjon. Pasienter som hadde fått forebyggende behandling med levosimendan ble sammenlignet med matchede kontrollpasienter som fikk klassisk sirkulasjonsstøttende behandling. Ut fra denne sammenligningen konkluderte vi med at levosimendanbehandlingen ikke ga fordeler vurdert ved flere sentrale parametere for hjertets funksjon, inkludert mål på blodvolumet som hjertet pumper per slag og per tid. Levosimendanbehandlingen medførte derimot et lavere blodtrykk og oftere behandling med medikament for å opprettholde blodtrykket.
Ettersom vi ikke fant levosimendanbehandlingen fordelaktig i pasientstudien vår, og at flere av studiene av levosimendan med positive funn i litteraturen er støttet av produsentene av medikamentet, ønsket vi å studere mekanismer og effekter av levosimendan nærmere. Flere mål vi var interesserte i foretrekkes å studeres i dyremodeller, både av praktiske og etiske grunner. Dermed studerte vi effektene av levosimendan hos gris og rotter i to påfølgende studier.
Hos griser med akutt hjertesvikt fant vi ingen forbedring i hjertets sammentrekningskraft eller endring i sammentrekningskraftens effektivitet som følge av behandling med levosimendan. Resultatene i en studie på rotter med kronisk hjertesvikt stod i kontrast til dette. Her observerte vi at levosimendan bedret sammentrekningskraften til hjertet i levende dyr og forkortningsgraden til isolerte hjertemuskelceller. Funn i de isolerte hjertemuskelcellene antydet at mekanismen for dette var økt kalsiumsensitivisering. Videre observerte vi at levosimendan økte innholdet av kalsium i diastole i hjertemuskelsceller fra rottene med hjertesvikt. Dette kan i teorien forklare en mulig økt tendens til hjerterytmeforstyrrelser hos pasienter som behandles med levosimendan.
Oppsummert viser våre studier av levosimendan at dette medikamentet, ved hjertesvikt, fører til at hjertet fylles mindre med blod før det trekkes sammen, og at blodtrykket faller. Dette er kjent fra tidligere studier, og forklares sannsynligvis av at medikamentet får muskellaget i karveggen til å slappe av (blodårene dilaterer). Dette kan være fordelaktig ved at hjertet avlastes når det får mindre motstand å arbeide mot når det skal pumpe blod ut i det store kretsløpet. Derimot kan det være uheldig dersom blodtrykket reduseres i så stor grad at det går utover blodgjennomstrømningen i vitale organ.
Vi fant motstridende resultater med tanke på hvordan levosimendan påvirket hjertets sammentrekningskraft. Levosimendan kan virke på ulikt vis mellom arter og ved ulike tilstander. En økning av diastolisk kalsium i hjertemuskelcellene etter levosimendantilførsel kan påvirke tendensen til hjerterytmeforstyrrelser. Ytterligere forskning er nødvendig for å gi utfyllende informasjon om både mekanismer for og konsekvenser av dette. Hos hjertekirurgiske pasienter observerte vi ingen fordeler ved forebyggende behandling med levosimendan, men dette bør studeres videre i større langtidsstudier.
Referanser
- Hasenfuss, G., Pieske, B., Castell, M., Kretschmann, B., Maier, L. S. & Just, H. 1998. Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation, 98, 2141-7.
- Kolseth, S. M., Nordhaug, D. O., Stenseth, R., Sellevold, O., Kirkeby-Garstad, I. & Wahba, A. 2009. Prophylactic treatment with levosimendan: a retrospective matched-control study of patients with reduced left ventricular function. Eur J Cardiothorac Surg, 36, 1024-30.
- Kolseth, S. M., Rolim, N. P., Salvesen, O., Nordhaug, D. O., Wahba, A. & Hoydal, M. A. 2014. Levosimendan improves contractility in vivo and in vitro in a rodent model of post-myocardial infarction heart failure. Acta Physiol (Oxf).
- Kolseth, S. M., Wahba, A., Kirkeby-Garstad, I., Aro, S., Nordgaard, H., Hoydal, M., Rognmo, O. & Nordhaug, D. 2012. A dose-response study of levosimendan in a porcine model of acute ischaemic heart failure. Eur J Cardiothorac Surg, 41, 1377-83.
- Packer, M., Colucci, W., Fisher, L., Massie, B. M., Teerlink, J. R., Young, J., Padley, R. J., Thakkar, R., Delgado-Herrera, L., Salon, J., Garratt, C., Huang, B. & Sarapohja, T. 2013. Effect of Levosimendan on the Short-Term Clinical Course of Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. JACC: Heart Failure, 1, 103-111.
- Soeding, P. E., Royse, C. F., Wright, C. E., Royse, A. G. & Angus, J. A. 2007. Inoprotection: the perioperative role of levosimendan. Anaesth Intensive Care, 35, 845-62.