Blogger: Maren F. Hansen
Phd Stipendiat og Molekylærgenetiker ved Institutt for Laboratoriemedisin, Barne- og Kvinnesykdommer, NTNU og St. Olavs Hospital
Vi har funnet en ny sykdomsgivende mutasjon i en familie med høy forekomst av tarmkreft ved bruk av ny sekvenseringsteknologi som gjør det mulig å sekvensere alle 22 000 gener i det menneskelige genom. En kartlegging av syndromet denne mutasjonen forårsaker kan føre til nye retningslinjer for bedre oppfølging og kontroller, og denne studien [1] er et viktig bidrag til denne kartleggingen.
De fleste av oss kjenner noen som har eller har hatt tarmkreft. Det er fordi det er en av de vanligste kreftformene i Norge med over 4000 nye tilfeller i 2012. Omtrent en tredjedel av alle tilfeller er antatt å være forårsaket av arvelige faktorer, men den bakenforliggende genetiske årsake er bare kjent i 5-10 % av tilfellene.
Disse kjente tilfellene er arvelige tarmkreft syndromer forårsaket av mutasjoner i velkjente risikogener. I mange familier med høy forekomst av tarmkreft er det imidlertid slik at man ikke finner noen genetisk årsak når man leter etter mutasjoner i de kjente risikogenene.
Ny sekvenseringsteknologi
Teknologien for sekvensering av DNA har hatt en formidabel utvikling de siste årene. Økt effektivitet og lavere priser gjør det mulig å kartlegge enkeltpersoners genom på få dager. Dette åpner nye dører innen genetisk forskning og diagnostikk og gjør det mulig å finne genetiske årsaker til sykdommer som hittil har vært ukjent.
Sekvenseringsteknologien som har blitt benyttet de siste 30 år, Sanger sekvensering, er en kostbar og arbeidskrevende teknologi som bare gjør det mulig å sekvensere ett eller noen få gener per pasient. Hvilke gener som skal sekvenseres blir bestemt ut fra pasientens fysiske egenskaper (fenotype) og symptomer.
Imidlertid er det slik at fenotypen til de ulike tarmkreft syndromene overlapper en del, og gjør det utfordrende å velge riktige gener til analyse. I tillegg eksisterer det fortsatt uoppdagede arvelige tarmkreft syndromer som ikke vil kunne bli oppdaget ved denne type målrettet analyse.
Med ny sekvenseringsteknologi kan man forske på en helt annen måte, og man trenger ingen hypotese om hvilke gener man skal lete i. I stedet analyserer man alle genene i genomet og bruker bioinformatiske verktøy til å finne mutasjoner som er årsak til sykdom.
Familie med arvelig tarmkreft
Vi har gjort en studie på en familie med mange tilfeller av tarmkreft som indikerer at det er en genetisk årsak til deres økte risiko. Denne familien har vært utredet ved St. Olavs Hospital siden 1995. Flere kjente risikogener har blitt undersøkt, uten funn av sykdomsgivende mutasjon.
Vi sekvenserte alle genene til 14 familiemedlemmer, både syke og friske, for å se om vi kunne finne en aktuell mutasjon. Vi brukte bioinformatiske verktøy til å filtrere bort alle DNA varianter som sannsynligvis ikke var skyldige. Dette var DNA varianter som er vanlig i befolkningen, som ikke har effekt på proteinet samt DNA varianter funnet i de friske individene i denne familien. Vi fant en mutasjon i et gen som kalles POLE som den mest sannsynlige årsak til økt risiko. I senere tid har vi analysert flere familiemedlemmer for denne spesifikke mutasjonen og til nå er den funnet i 15 syke og ingen friske individer.
Polymerase proofreading-associated polyposis (PPAP)
POLE er et gen som koder for en del av et enzym (Polymerase ε) som er ansvarlig for kopiering av DNA. Enzymet har en innebygd autokorreksjonsfunksjon som er viktig for at DNA kopieringen skal være nøyaktig. Sykdomsgivende mutasjoner som hemmer autokorreksjonsfunksjon ble nylig funnet å være årsak til det arvelige tarmkreft syndromet PPAP, av en forskningsgruppe i England [2]. Dette er en sykdom som gir økt risiko for utvikling av kreft.
Dette er en av de første PPAP familiene som er beskrevet på verdensbasis. Mutasjonsbærerne i denne familien var i hovedsak rammet av kreft eller forstadier til kreft i tykktarmen, men det var også tilfeller i tynntarm, mage, eggstokker og bukspyttkjertel. Tidligere har POLE mutasjoner også blitt assosiert med kreft i hjerne og livmor.
Hvorfor er det viktig å identifisere genetiske årsaker til arvelig tarmkreft?
Når familier med økt risiko for tarmkreft blir identifisert i helsevesenet, får de tilbud om regelmessig oppfølging inkludert undersøkelser av endetarmen (koloskopi) hvert 2.-5. år for å oppdage og fjerne forstadier til kreft. Hvis man ikke finner mutasjonen som gir økt risiko, betyr det at alle familiemedlemmer må tilbys kontrollopplegg. Dette er en belastning for de involverte og krever betydelige ressurser i helsevesenet.
Hvis vi kan finne sykdomsgivende mutasjon kan kontrollopplegget fokuseres på de familiemedlemmene som har mutasjonen og dermed også økt risiko for tarmkreft. De uten mutasjon, som ikke har høyere risiko for tarmkreft enn befolkningen generelt, slipper ubehagelige tarmundersøkelser og bekymring.
For denne spesifikke familien betyr dette funnet at de endelig har fått en forklaring på hvorfor deres famille ofte rammes av kreft.
Utfordringen med funnet er at det foreløpig ikke eksisterer retningslinjer for kontrollopplegg for pasienter med PAPP syndromet. Dermed er kontrollopplegget av denne familien basert på relativt små tall og krefttilfeller i egen familie. Dette vil likevel bare være en overgangsfase, og etterhvert vil man på internasjonalt nivå ha samlet nok data til å kunne lage gode retningslinjer og kontrollopplegg for PPAP syndromet.
Samarbeidsstudie mellom NTNU og St. Olavs Hospital
Studiet er et samarbeid mellom St. Olavs Hospital og NTNU. St Olavs Hospital stiller med ekspertise innen human molekylærgenetikk og genetisk veiledning og sørger for at pasientene blir tatt hånd om på en god måte. NTNU har ekspertise innen genomsekvensering, bioinformatikk og bioetikk.
Studiet er det første klinikknære sekvenseringsstudiet i en slik skala som er gjort på St. Olavs Hospital og NTNU og demonstrerer hvor godt egnet denne teknologien er til diagnostikk av arvelige sykdommer. Vi håper på å videreføre det gode samarbeidet mellom universitet og sykehus når denne teknologien skal tas i bruk rutinemessig på Avdeling for patologi og medisinsk genetikk ved St. Olavs Hospital.
Referanser:
- [1] Hansen MF, Johansen J, Bjørnevoll I, Sylvander AE, Steinsbekk KS, Sætrom P, et al. A novel POLE mutation associated with cancers of colon, pancreas, ovaries and small intestine. Fam Cancer 2015. doi:10.1007/s10689-015-9803-2.
- [2] Palles C, Cazier J-B, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P, et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 2013;45:136–44. doi:10.1038/ng.2503.
- Forskningsgruppen Genetic risk factors in hereditary colorectal cancer