Bloggere: Nathalie Niyonzima og Eivind Samstad 
På Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) arbeider vi med å finne ut hvordan sensorer i det medfødte immunforsvaret regulerer inflammasjonsprosesser. Et sentralt spørsmål er hvordan inflammasjon kan være nært knyttet til så mange forskjellige kroniske sykdommer. Vårt forskningsprogram har som hypotese at nøkkelen til nye terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer finnes i de helt tidlige faser av inflammasjonsresponsen hvor sensorer i det medfødte immunforsvar aktiveres.
Aterosklerose (åreforkalkning) er en sykdom vi har sett nærmere på. Det er nå enighet om at aterosklerose er en inflammatorisk sykdom, og at celler og signalstoffer fra det medfødte immunforsvar bidrar i utviklingen av aterosklerotiske plakk (1). Men mekanismene som er involvert er fortsatt et tema for intens debatt og forskning.En viktig medspiller i utviklingen av aterosklerose er kolesterol, som akkumulerer i åreveggen allerede tidlig i livet (2). Dette medfører at en undertype immunceller, kalt makrofager, samler seg i åreveggen for å bryte ned kolesterolet, og dette bidrar til å danne aterosklerotiske plakk.
Åreforkalkning. Illustrasjonsfoto: iStock
Vi har tidligere vist at kolesterol kan felle ut, og danne krystaller som er en viktig initiator av immunresponsen i åreveggen hos forsøksmus (3). Terapeutisk har det lenge vært fokus på å finne metoder for å redusere kolesterolmengden i åreveggen. Vi vet at ulike lipoproteiner har forskjellige egenskaper i så henseende, og vi snakker ofte om “det gode” og “det dårlige” kolesterolet. Litt forenklet kan vi si at det dårlige, LDL, frakter kolesterol inn i åreveggen, mens det gode, HDL, frakter kolesterol ut av åreveggen og videre til leveren for nedbrytning. Det er derfor ikke uvanlig at man hos legen sin får målt kolesterolsammensetningen i blodet. Dersom det viser seg at man har for mye av det dårlige, og for lite av det gode får man oftest råd om å endre livsstil, eller man får tilbud om medikamenter som kan bedre lipidprofilen.
Er det kvaliteten heller enn mengden av det gode kolesterolet som er det viktigste? Illustrasjonsfoto: iStock
Det har vist seg at høyere mengde HDL i blodet er gunstig for å unngå koronar hjertesykdom (4). Imidlertid har ikke medikamenter som øker HDL-mengden i blodet gitt så gode effekter som man håpet på, og en mulig forklaring er at det kanskje er kvaliteten heller enn mengden HDL som er viktigere. HDL har nemlig vist seg å ha egenskaper også utover ren kolesteroltransport – i flere studier er det vist at HDL er antiinflammatorisk, men mekanismene har lenge vært ukjent.
I en studie nylig publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature Immunology, har våre samarbeidspartnere sett nærmere på de antiinflammatoriske effektene til HDL (5). Ved bruk av musemodeller og genomscreening har de identifisert protein, ATF3, som er essensiell for HDLs antiinflammatoriske egenskaper. ATF3 er en regulator av sentrale transkripsjonsfaktorer, og kan binde til promotorsetene på målgenene, for så å hemme translasjonen av disse. HDL, via ATF3, virker enkelt sagt som en brems på deler av genomet som er ansvarlig for produksjon av inflammatoriske proteiner.
I en musemodell injiserte forskerne først HDL, og deretter kjente aktivatorer av det medfødte immunforsvar. Sammenlignet med ubehandlede mus reduserte HDL produksjonen av flere inflammatoriske signalstoffer, kalt cytokiner. Det samme gjaldt humane celler som fikk tilsvarende behandling i laboratoriet. Videre ble det gjort en screening, først av gener som reguleres av aktivatorer av immunforsvaret, deretter av gener som nedreguleres av HDL. Kun ett gen skilte seg ut i begge oppsett, og det var ATF3. Etter stimulering med HDL ble ATF3 oppregulert og bundet til promotorregionen for flere proinflammatoriske cytokiner. Dette hemmet produksjonen av disse. For å vise betydningen av dette i en sykdomsmodell for aterosklerose, benyttet forskerne seg av en type forsøksmus som lettere får aterosklerose enn vanlige forsøksmus. Det viste seg at disse musene fikk mindre aterosklerose av en fettholdig diett dersom de ble behandlet med HDL, sammenlignet med mus som ikke fikk behandling. Igjen spilte ATF3 en essensiell rolle. I tillegg var det ingen effekt av HDL-behandling i mus som manglet ATF3-genet sammenlignet med villtype mus. Mus som ble behandlet med HDL hadde mindre inflammasjon i åreveggen, og reparerte skadet årevegg raskere sammenlignet med mus som ikke fikk behandling.
Disse resultatene gir en viktig forklaringsmekanisme for hvordan HDL virker antiinflammatorisk, og dermed gunstig for utviklingen av aterosklerose. At HDL i seg selv kan modulere inflammasjonsresponser kan også vise seg å bli viktig i behandlingen av andre inflammatoriske sykdommer. Man skal selvfølgelig være forsiktig med å trekke bastante slutninger fra resultater vist i en musemodell, og mer forskning må til for å vise de samme effektene i menneske. Uansett er dette et viktig steg på veien videre for å forstå sykdomsmekanismene som er involvert i en av våre største pasientgrupper. Det gode kolesterolet ble med dette mye bedre – i god tid før jula setter inn.
Referanser
1. Libby, P., Ridker, P. M. & Maseri, A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105, 1135–1143 (2002).
2. Strong, J. P. et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA 281, 727–735 (1999).
3. Duewell, P. et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464, 1357–1361 (2010).
4. Gordon, T., Castelli, W. P., Hjortland, M. C., Kannel, W. B. & Dawber, T. R. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The American Journal of Medicine 62, 707–714 (1977).
5. De Nardo, D. et al. High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3. Nat Immunol 1–12 (2013). doi:10.1038/ni.2784
