Tag Archives: kolesterol

Syklodekstrin, et sukkermolekyl for behandling av hjerte-karsykdommer

Bloggere: Siril S. Bakke og Terje Espevik, forskere ved CEMIRBakke-og-Espevik

Forskere har funnet at et sukkermolekyl kan ha potensiale for å behandle og forhindre utviklingen av aterosklerose.

Continue reading

Leave a Comment

Filed under Forskning, Hjerte-kar

Når kroppen skyter over mål

Eivind Ottersen SamstadFredag 6. februar disputerer Eivind Ottersen Samstad  ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR). Han har forsket på krystallinsk materiale i kroppen, som kvarts,- urinsyre-, og kolesterolkrystaller.

– Når kroppen prøver å kvitte seg med disse krystallene, aktiveres immunforsvaret, men av og til skyter kroppen over mål. Responsen blir så kraftig at celler og vev skades, forklarer Samstad.

Continue reading

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, NTNUmedicine

Det gode kolesterolet ble akkurat enda bedre

Bloggere: Nathalie Niyonzima og Eivind Samstad espevik_fotografGeirMogen-(Nathalie_Niz_fotograGeirMog

 

 

 

Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) arbeider vi med å finne ut hvordan sensorer i det medfødte immunforsvaret regulerer inflammasjonsprosesser. Et sentralt spørsmål er hvordan inflammasjon kan være nært knyttet til så mange forskjellige kroniske sykdommer. Vårt forskningsprogram har som hypotese at nøkkelen til nye terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer finnes i de helt tidlige faser av inflammasjonsresponsen hvor sensorer i det medfødte immunforsvar aktiveres.

Aterosklerose (åreforkalkning) er en sykdom vi har sett nærmere på. Det er nå enighet om at aterosklerose er en inflammatorisk sykdom, og at celler og signalstoffer fra det medfødte immunforsvar bidrar i utviklingen av aterosklerotiske plakk (1). Men mekanismene som er involvert er fortsatt et tema for intens debatt og forskning.En viktig medspiller i utviklingen av aterosklerose er kolesterol, som akkumulerer i åreveggen allerede tidlig i livet (2). Dette medfører at en undertype immunceller, kalt makrofager, samler seg i åreveggen for å bryte ned kolesterolet, og dette bidrar til å danne aterosklerotiske plakk.

åreforkalkning

Åreforkalkning. Illustrasjonsfoto: iStock

Vi har tidligere vist at kolesterol kan felle ut, og danne krystaller som er en viktig initiator av immunresponsen i åreveggen hos forsøksmus (3). Terapeutisk har det lenge vært fokus på å finne metoder for å redusere kolesterolmengden i åreveggen. Vi vet at ulike lipoproteiner har forskjellige egenskaper i så henseende, og vi snakker ofte om “det gode” og “det dårlige” kolesterolet. Litt forenklet kan vi si at det dårlige, LDL, frakter kolesterol inn i åreveggen, mens det gode, HDL, frakter kolesterol ut av åreveggen og videre til leveren for nedbrytning. Det er derfor ikke uvanlig at man hos legen sin får målt kolesterolsammensetningen i blodet. Dersom det viser seg at man har for mye av det dårlige, og for lite av det gode får man oftest råd om å endre livsstil, eller man får tilbud om medikamenter som kan bedre lipidprofilen.

 

hjerte

Er det kvaliteten heller enn mengden av det gode kolesterolet som er det viktigste? Illustrasjonsfoto: iStock

Det har vist seg at høyere mengde HDL i blodet er gunstig for å unngå koronar hjertesykdom (4). Imidlertid har ikke medikamenter som øker HDL-mengden i blodet gitt så gode effekter som man håpet på, og en mulig forklaring er at det kanskje er kvaliteten heller enn mengden HDL som er viktigere. HDL har nemlig vist seg å ha egenskaper også utover ren kolesteroltransport – i flere studier er det vist at HDL er antiinflammatorisk, men mekanismene har lenge vært ukjent.

I en studie nylig publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature Immunology, har våre samarbeidspartnere sett nærmere på de antiinflammatoriske effektene til HDL (5). Ved bruk av musemodeller og genomscreening har de identifisert protein, ATF3, som er essensiell for HDLs antiinflammatoriske egenskaper. ATF3 er en regulator av sentrale transkripsjonsfaktorer, og kan binde til promotorsetene på målgenene, for så å hemme translasjonen av disse. HDL, via ATF3, virker enkelt sagt som en brems på deler av genomet som er ansvarlig for produksjon av inflammatoriske proteiner.

I en musemodell injiserte forskerne først HDL, og deretter kjente aktivatorer av det medfødte immunforsvar. Sammenlignet med ubehandlede mus reduserte HDL produksjonen av flere inflammatoriske signalstoffer, kalt cytokiner. Det samme gjaldt humane celler som fikk tilsvarende behandling i laboratoriet. Videre ble det gjort en screening, først av gener som reguleres av aktivatorer av immunforsvaret, deretter av gener som nedreguleres av HDL. Kun ett gen skilte seg ut i begge oppsett, og det var ATF3. Etter stimulering med HDL ble ATF3 oppregulert og bundet til promotorregionen for flere proinflammatoriske cytokiner. Dette hemmet produksjonen av disse. For å vise betydningen av dette i en sykdomsmodell for aterosklerose, benyttet forskerne seg av en type forsøksmus som lettere får aterosklerose enn vanlige forsøksmus. Det viste seg at disse musene fikk mindre aterosklerose av en fettholdig diett dersom de ble behandlet med HDL, sammenlignet med mus som ikke fikk behandling. Igjen spilte ATF3 en essensiell rolle. I tillegg var det ingen effekt av HDL-behandling i mus som manglet ATF3-genet sammenlignet med villtype mus. Mus som ble behandlet med HDL hadde mindre inflammasjon i åreveggen, og reparerte skadet årevegg raskere sammenlignet med mus som ikke fikk behandling.

Disse resultatene gir en viktig forklaringsmekanisme for hvordan HDL virker antiinflammatorisk, og dermed gunstig for utviklingen av aterosklerose. At HDL i seg selv kan modulere inflammasjonsresponser kan også vise seg å bli viktig i behandlingen av andre inflammatoriske sykdommer. Man skal selvfølgelig være forsiktig med å trekke bastante slutninger fra resultater vist i en musemodell, og mer forskning må til for å vise de samme effektene i menneske. Uansett er dette et viktig steg på veien videre for å forstå sykdomsmekanismene som er involvert i en av våre største pasientgrupper. Det gode kolesterolet ble med dette mye bedre – i god tid før jula setter inn.

 

Referanser

1. Libby, P., Ridker, P. M. & Maseri, A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105, 1135–1143 (2002).

2. Strong, J. P. et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA 281, 727–735 (1999).

3. Duewell, P. et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464, 1357–1361 (2010).

4. Gordon, T., Castelli, W. P., Hjortland, M. C., Kannel, W. B. & Dawber, T. R. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The American Journal of Medicine 62, 707–714 (1977).

5. De Nardo, D. et al. High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3. Nat Immunol 1–12 (2013). doi:10.1038/ni.2784

CEMIR_logo

 

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, NTNUmedicine

Sukker + inflammasjon = sant?

Blogger: Eivind Samstadespevik_fotografGeirMogen-(

 

 

 

Immunforsvaret har sensorer som gjenkjenner inntrengere som bakterier og virus, men også skade på celler i kroppen. Aktivering av immunforsvaret gir inflammasjon, som har til hensikt å fjerne inntrengere og reparere skade. Inflammasjon kjennetegnes ved rødme, varme, smerte, og hevelse.

Inflammasjon må reguleres nøye, for dersom immunforsvaret overreagerer kan responsen i seg selv gi mer skade enn selve årsaken. Kronisk inflammasjon kobles blant annet til sykdommer som aterosklerose (åreforkalkning), overvekt, kreft, diabetes (sukkersyke) og demens.

cupcake

Er sukker den store synderen bak vår generasjons største helseutfordring? Foto: istockphoto

Kronisk inflammasjon kobles blant annet til sykdommer som aterosklerose (åreforkalkning), overvekt, kreft, diabetes (sukkersyke) og demens.

Et sentralt spørsmål for oss på Centre of Molecular Inflammational Research (CEMIR) er hvordan inflammasjon kan være så nært knyttet til så mange tilsynelatende forskjellige kroniske sykdommer.

Amerikaneren Dr. Robert Lustig er for tiden aktuell med boken “Fat chance – The bitter truth about sugar”, hvor han beskylder høyt inntak av sukker for å være den store synderen bak vår generasjons største helseutfordring, det metabolske syndrom1. Dr. Lustig, som er barneendokrinolog og til daglig arbeider med overvektige barn er kanskje mest kjent for sitt foredrag “Sugar: The bitter truth” på Youtube som nå er sett av over 3,5 millioner.

Flere med Lustig problematiserer den rådende oppfatning om at overvekt utelukkende skyldes for mye energi inn, og for lite energi ut2.

WHOs definisjon av metabolsk syndrom er insulinresistens, i tillegg til to eller flere av følgende; høyt blodtrykk (140/90), overvekt (BMI > 30), høyt kolesterol (TG > 1.7), eller økt utskillelse av protein i urinen (mikroalbuminuri). Det metabolske syndrom belaster helsevesenet med enorme kostnader, og er på verdensbasis blitt et større problem for folkehelsen enn underernæring.

Pasienter med metabolsk syndrom har høyere risiko for å få blant annet hjerteinfarkt og hjerneslag. I Norge er vi på ingen måte forskånet, og Samhandlingsreformen er et forsøk på å komme problemet til livs gjennom økt fokus på forebyggende helsearbeid.

Ved inntak av sukker må kroppen ta stilling til om energien skal brukes eller lagres. Sukker er en viktig kilde til energi – og det er derfor essensielt at vi til enhver tid har nok tilgjengelig. I overskudd vil det meste gå til lagring, og det er leveren som administrerer dette. I prosessen dannes det en rekke avfallsstoffer, blant annet urinsyre. Under normale forhold klarer kroppen å kvitte seg med urinsyren, men om det akkumulerer kan det dannes krystaller.

I første delen av mitt doktorgradsarbeid fant vi en mekanisme for hvordan slike krystaller aktiverer immunforsvaret. Immunforsvaret prøver nemlig å kvitte seg med krystallene, men får det ikke til (se video som viser en celleskål med immunceller som spiser (fagocyterer) urinsyrekrystaller). Cellene sender da ut et kraftig rop om hjelp, som aktiverer immunforsvaret ytterligere. Dette nødsignalet er tett regulert, for om det skyter over mål får vi en kronisk inflammasjon. Om dette manifesterer seg i et ledd får vi rødme, varme, smerte, og hevelse, kanskje bedre kjent som sykdommen urinsyregikt.

Leveren omdanner også sukker til fett for langtidslagring. Fettet fraktes som LDL (bedre kjent som “det dårlige kolesterolet”) i blodbanen, og ut til fettcellene våre. På veien setter det seg fast i åreveggen og danner grunnlaget for det vi kaller aterosklerose. Også her kan for mye kolesterol på ett sted føre til dannelse av krystaller, kolesterolkrystaller.

Vi fullfører for tiden et prosjekt hvor vi har sett på om kolesterolkrystaller aktiverer immunforsvaret på samme måte. Også her overreagerer nemlig immunforsvaret, og konsekvensen kan være at selve åreveggen, og ikke krystallene brytes ned. Dette kan gi et sår, som igjen kan gi en blodpropp. Og avhengig av hvor proppen sitter kan det gi et hjerteinfarkt eller et hjerneslag.

Målet med vår forskning er å bedre forståelsen for hvordan sykdom oppstår. Det pågår for tiden forsøk med immunhemmende medikamenter for å forhindre nettopp hjerteinfarkt og hjerneslag. For pasientenes del bør vi derfor kjenne sykdomsmekanismene så godt som mulig.

Men immunhemmende medikamenter angriper det metabolske syndrom i feil ende. Dersom det virkelig er sånn at sukker + inflammasjon = sant kan vi alle starte i den andre enden – nemlig med å kutte det daglige sukkerinntaket.

1.     Lustig, R. Fat Chance: The bitter truth about sugar. (Fourth Estate, 2012).

2.     Taubes, G. The science of obesity: what do we really know about what makes us fat? An essay by Gary Taubes. BMJ 346, f1050 (2013).

 

 

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF CEMIR_logovar mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

30 Comments

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, Generell helserelevans, Hjerneslag, Hjerte-kar, NTNUmedicine, Stoffskifte og hormoner (metabolisme og endokrinologi)