Det hevdes at ekstra mye fysisk aktivitet og trening er viktig for å opprettholde god funksjon og redusere risikoen for nye alvorlige hendelser etter hjerneslag. Vi har imidlertid gjennomført en stor randomisert kontrollert studie som viser at økt aktivitet og trening ikke førte til bedre funksjon sammenlignet med det som i dag er standard oppfølging. Hvordan skal vi tolke disse resultatene?

Som følge av flere randomiserte kontrollerte studier gjennomført på 80-tallet har den akutte behandlingen av pasienter med hjerneslag blitt betydelig forbedret. Studien som har vist størst effekt av alle slagenhetsstudier ble gjennomført av Bent Indredavik og hans kolleger her i Trondheim. Den gangen sammenlignet man effekten av en systematisk og målrettet akutt behandling med det som da var standard behandling på en generell medisinsk avdeling. Det var stor forskjell på behandlingen som ble gitt i de to gruppene og det ble stor forskjell i utkomme. De som fikk behandling i den forskningsbaserte slagenheten hadde betydelig lavere dødelighet i tillegg til høyere funksjonsnivå og bedre livskvalitet for de som overlevde.

Illustrasjonsfoto: iStock

De største gjennombruddene innen slagbehandling etter dette er innføring av trombolyse (medikament for løse opp blodproppen som forårsaket hjerneslaget), tidlig støttet utskriving fra sykehus og nå nylig trombektomi (mekanisk fjerning av blodproppen). Når det gjelder langtidsoppfølging etter hjerneslag mangler imidlertid det samme kunnskapsgrunnlaget.

Det var bakgrunnen for at vi våren 2010 søkte om midler til å gjennomføre LAST-studien (Life After Stroke), en randomisert kontrollert studie som hadde til hensikt å undersøke om regelmessig oppfølging (coaching) av en koordinerende fysioterapeut over en periode på 18 måneder etter hjerneslaget kunne bidra til å vedlikeholde et godt funksjonsnivå. Studien som er finansiert av Norges forskningsråd, Samarbeidsorganet mellom NTNU og Helse-Midt, Fond til Etter- og videreutdanning av fysioterapeuter i tillegg til Kontaktutvalget mellom St. Olavs hospital og NTNU, har inkludert 380 deltagere fra St. Olavs Hospital og Bærum sykehus. Ved loddtrekking ble halvparten henvist til det som i dag er standard behandling, mens den andre halvparten fikk regelmessig coaching i tillegg til standard behandling. Hensikten var å motivere og stimulere til økt fysisk aktivitet og trening. For hver deltager ble det gjennomført 18 møter som i hovedsak skulle være fysiske møter, men noen kunne også være telefonmøter.

Den gode nyheten er at coachingen faktisk førte til økt aktivitetsnivå som vedvarte i hele oppfølgingsperioden på 18 måneder. Men i motsetningen til hva vi hadde håpet på, så viste hovedresultatene, som ble publisert i februarutgaven av Stroke, ingen ekstra positiv gevinst av den økte aktiviteten på fysisk funksjon. Det nøytrale resultatet er i tråd med en rekke andre rehabiliteringsstudier. Det er derfor betimelig å spørre om dagens praksis er det beste man kan tilby?

I en kommentarartikkel ved redaktøren i samme tidsskrift blir det spurt om LAST-studien setter et endelig punktum for coaching som metode for personer med hjerneslag. Forfatterne konkluderer imidlertid med at det er behov for å prøve ut effekten av en individtilpasset langtidsoppfølging som omfatter en mer sammensatt tilnærming, og som i tillegg til fysisk aktivitet og trening, inkluderer både kognitiv og sosial stimulering i tillegg til bedre etterlevelse av retningslinjene for å forebygge nye alvorlige hendelser.

Dette samsvarer med vår egen konklusjon. LAST-studien har vist at coaching kan benyttes til å påvirke aktivitetsnivået hos personer som rammes av hjerneslag. Ved å bygge videre på denne kunnskapen, og ved å tilby en enda mer sammensatt og tilpasset oppfølging tror vi fortsatt det er mulig å oppnå bedre funksjon og livskvalitet for de som rammes av hjerneslag. Forhåpentligvis kan en ny studie undersøke effekten av en slik intervensjon ganske snart.

Bloggere: Torunn Askim og Bent Indredavik
Institutt for nevromedisin, NTNU

Det har lenge vært antatt at tidlig mobilisering ut av seng er gunstig etter akutt hjerneslag, men nylig ble det gjennomført en internasjonal studie som rokker ved denne sannheten.

Det er godt kjent at behandling i en slagenhet som kombinerer akutt medisinsk behandling og rehabilitering redder liv og bedrer funksjonsnivået og livskvalitet. I følge nasjonale og internasjonale retningslinjer anbefales det at slagenhetsbehandling skal være tverrfaglig med fokus på, tidlig mobilisering og opprettholdelse av stabilt blodtrykk, adekvat væskebalanse og normal kroppstemperatur.

Hyppig aktivisering etter hjerneslag har blitt ansett som svært viktig for å unngå komplikasjoner som følge av langvarig sengeleie. AVERT-studien viser at denne antakelsen er mer kompleks enn man har trodd.

Da de fleste hjerneslag skyldes en blodpropp er medisiner som kan løse opp blodproppen nå lagt til som standard behandling ved akutt hjerneslag for de pasienter som tilfredsstiller kriteriene for dette. Fjerning av blodpropper mekanisk med kateter er også under etablering, men er foreløpig ingen godkjent behandling. Prinsippene for behandlingen ved hjerneslag er å redusere skadens omfang, legge til rette for optimal tilheling og funksjonell bedring i tillegg til å redusere risikoen for alvorlige komplikasjoner.

Tidlig mobilisering ut av seng har blitt ansett som svært viktig for å unngå komplikasjonene som følge av langvarig sengeleie. Vi har også antatt at tidlig og hyppig mobilisering kan stimulere hjernens evne til å endre seg i en fase hvor den er svært mottagelige for dette og på den måten bidra til en hensiktsmessig reorganisering, noe som igjen vil gi et best mulig funksjonsnivå og livskvalitet for pasienten på sikt.

Men det var før resultatene fra AVERT (A very early mobilisation trail) ble publisert parallelt i Lancet og på den Europeiske slagkongressen i Glasgow i april i år. AVERT er tidenes største randomiserte kontrollerte studie (RCT) innen rehabilitering av pasienter med hjerneslag.

I studien ble totalt 2104 slagpasienter tilfeldig delt i to grupper. Den ene pasientgruppen fikk standard oppfølging. Den andre gruppen ble aktivert tidligere og hyppigere enn den første. De kom i bevegelse innen 24 timer etter symptomene begynte, og fikk minst tre ekstra økter ute av seng pr dag. Behandlingen de fikk var også mer intensiv med fokus på sittende, stående og gående aktivitet. Det var større forskjell mellom gruppene med hensyn til hyppighet og intensitet enn tidspunkt for mobiliseringen. Hypotesen var at tidlig, hyppig og intensiv mobilisering ville gi bedre funksjon 3 måneder senere.

Studien som har pågått siden 2006 har rekruttert pasienter fra 56 slagenheter i 5 ulike land fordelt på 3 verdensdeler er enestående fordi den viser at det er mulig å gjennomføre en randomisert kontrollert studie av høy metodisk kvalitet innen et svært komplekst og sammensatt forskingsfelt. Resultatet viste imidlertid i motsetning til hypotesen at pasientene som ble randomisert til tidlig, hyppig og intensiv mobilisering hadde en forsinket bedring sammenlignet med kontrollgruppen. Et resultat som overrasket både forskerne selv og en stor andel av det øvrige forskningsmiljøet.

Kunnskapsbasert praksis tilsier at AVERT bør få konsekvenser for klinisk praksis, men for å vurdere hvilke konsekvenser det skal få må man dykke ned i dataene å se hva som skjuler seg bak hovedresultatet. For det første så ser vi at kontrollgruppen ble mobilisert ut av seng i gjennomsnitt 22 timer etter symptomdebut og 60 % ble mobilisert innen 24 timer, og så godt som alle var mobilisert innen 48 timer. Dette viser at denne gruppen også ble mobilisert veldig tidlig, like tidlig eller tidligere enn det som er standard behandling ved mange slagenheter i dag. Så studien gir ingen holdepunkter for å anbefale langvarig sengeleie, men hvor mye og hvor intens aktivitet som skal tilbys i tidlig fase er det grunn til å stille spørsmål ved.

Siden hovedartikkelen bare viser data på aktivitet ute av seng sammen med fysioterapeut er det vanskelig å sammenligne med dagens norske praksis hvor pleiepersonalet også har et stort ansvar for denne aktiviteten. Vi vet imidlertid at det er stor variasjon i hvor mye pasientene er ute av seng ved norske sykehus. Forhåpentligvis kan sekundære resultater fra AVERT studien hjelpe oss å komme litt nærmere sannheten om hva som er det optimale tidspunktet, hyppigheten og intensiteten av mobilisering ut av seng etter hjerneslag.

Men hva har vi lært av AVERT studien så langt? For det første har vi lært at sekundære analyser fra RCT-er og observasjonsstudier om tidlig mobilisering som har konkludert med «jo mere jo bedre» ikke er sant. Det er ikke et lineært forhold mellom hyppig og intensiv mobilisering i tidlig fase etter hjerneslag og funksjonell bedring 3 måneder senere. For det andre har vi lært at små deler og enkeltelementer av en helhetlig intervensjon kan ha en stor betydning for utkomme. Og sist men ikke minst så har vi lært at det er mulig å gjennomføre RCT-er av høy metodisk kvalitet også innen et komplekst og sammensatt forskningsfelt som rehabilitering. Det bør stimulere til videre tverrfaglig samarbeid både i klinikken og innen forskning slik at vi på sikt kan gi enda bedre behandling til pasienter som rammes av akutt hjerneslag.

Av Jørn Fremstad
Kommunikasjonsrådgiver ved St. Olavs Hospital

Tre sentrale personer i studien av slagpasienter som utvikler demens eller annen kognitiv svikt. Fra v.: Torunn Askim, Ingvild Saltvedt og Bent Indredavik. Foto: Hanne Strypet, NTNU

Ev av fem som rammes av akutt hjerneslag utvikler demens i løpet av det kommende året, og totalt vil over halvparten av hjerneslagpasientene få kognitiv svikt. En ny studie skal prøve å finne svar på hvorfor det skjer, og hva som kan gjøres for å forebygge.

Hvert år rammes ca. 15 000 personer i Norge av hjerneslag, og rundt 55 000 nålevende nordmenn har hatt det. Disse pasientene utgjør allerede en betydelig og økende andel av de som lider av demens. Framover vil denne gruppa bli større, både fordi vi stadig blir eldre og fordi flere overlever hjerneslag.

En tidligere norsk studie tyder på at ca. 10 prosent av de som rammes av akutt hjerneslag har en kjent demens på forhånd. Ytterligere ca. 20 prosent utvikler demens i løpet av et år. Mange hjerneslagpasienter kan ha en betydelig kognitiv svikt, uten å bli klassifisert som demente, og totalt vil ca. 60 prosent av de som har hatt hjerneslag få kognitiv svikt.

Arbeidet ledes fra Trondheim

Til tross for det høye antallet pasienter, er det forsket lite på hvorfor så mange av dem utvikler demens eller annen kognitiv svikt. Det gjelder både i Norge og på verdensbasis. Ei forskergruppe ledet fra det integrerte universitetssykehuset i Trondheim skal forsøke å knekke koden, takket være 9 millioner kroner fra Nasjonalforeningen for folkehelsen og TV-aksjonen 2013.

– Dette er ei stor pasientgruppe som lever lenge, og det er viktig å finne svar. Midlene fra Nasjonalforeningens demensforskningsprogram gjør oss i stand til å starte opp og registrere data på deltakerne de første 18 månedene, sier prosjektleder Ingvild Saltvedt som er overlege i geriatri ved St. Olavs Hospital og førsteamanuensis ved Institutt for nevromedisin, NTNU.

Søker svar på fem spørsmål

Opp til 1000 pasienter skal inkluderes fortløpende i prosjektet som startes tidlig i 2015. Det skjer i løpet av sykehusinnleggelsen. Deretter kartlegges pasientene i forbindelse med en rutinekontroll tre måneder etter hjerneslaget og etter 1,5 år. Tanken er å følge dem opp over flere år, og forskerne har fem hovedspørsmål de søker svar på:

•    Hvor stor er forekomsten av demens og kognitiv svikt etter hjerneslag?
•    Hvorfor skjer det?
•    Er det mulig å utvikle verktøy for å forutsi hvem som er i risikosonen?
•    Hva har fysisk aktivitet å si?
•    Har pasientens evne til å følge anbefalt behandling, og hvilken betydning har dette for videre prognose?

Undersøker med MR

– Vi skal undersøke pasientene ved hjelp av MR for å avklare om det har kommet til andre endringer i hjernen enn de slaget har forårsaket.  Noen pasienter er demente allerede før hjerneslaget, og slaget i seg selv kan føre til kognitiv svikt. Men vi tror at slaget i tillegg setter i gang prosesser som utvikler demens og kognitiv svikt, forteller Saltvedt.

Forskerne skal også sette en brikke på deltakerne for å registrere fysisk aktivitet, i tillegg til å bruke spørreskjema. Hensikten er å se i hvilken grad aktivitet virker inn på tilstanden. Også betydningen av livsstilsendringer vil bli undersøkt.

– Et av målene er å utvikle forebyggende tiltak og behandlingsmetoder, sier Saltvedt.

Prosjektet er et samarbeid mellom fem norske sykehus: St. Olavs Hospital, Universitetssykehuset i Oslo, Haukeland universitetssykehus, Universitetssykehuset i Nord-Norge og Bærum sykehus. Samtlige skal rekruttere deltakere til studien. Prosjektet samarbeider også med forskere i Storbritannia, USA og Australia.

Viktig med tverrfaglig tilnærming

Det er slett ikke tilfeldig at prosjektet ledes fra Trondheim. Forskningsgruppa ved St. Olav og NTNU er satt sammen av folk med høy kompetanse både innen geriatri, hjerneslag og bevegelse.

– Tradisjonell demensforskning fokuserer ofte kun på kognitiv svikt, men i mange tilfeller har hjerneslagpasienter i tillegg nedsatt motorisk funksjon, depresjon og flere andre lidelser samtidig. Studier på andre pasientgrupper gir sterke holdepunkter for at disse faktorene også har betydning for utvikling av demens. Derfor er det viktig å ha en tverrfaglig tilnærming, hvor vi forsøker å få kunnskap om hvordan disse faktorene virker sammen, sier Saltvedt.

Representanter for brukerne er også med, gjennom Landsforeningen for slagrammede og Demensforeningen i Trondheim. Det gir dem mulighet til å følge at forskningen blir i tråd med deres behov.

Kognitiv svikt

Kognitiv svikt er svikt i det som har med erkjennelse, oppfatning og tenkning å gjøre. For eksempel kan man ha problemer med tale eller å forstå hva som blir sagt, uten å være dement. Et annet eksempel er at personen ikke klarer å konsentrere seg like godt som før eller må skrive flere huskelapper.

Dobbelt så mange av de som fikk leddgikt (revmatoid artritt) en gang mellom HUNT2 (les mer om Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag her) og HUNT3 hadde angina eller hadde hatt hjerteinfarkt eller hjerneslag før HUNT2 sammenlignet med de som ikke fikk leddgikt. Dette tror vi ikke er noen tilfeldighet. Åreforkalkning (aterosklerose), som er den viktigste årsaken til disse formene for hjerte- og karsykdom, skyldes en kronisk betennelsestilstand (inflammasjon) i karveggene.

(…) kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder

Leddgikt utvikler seg gradvis med feilregulering av immunsystemet som etter hvert fører til betennelse i leddene. Sannsynligvis bidrar betennelsen ved åreforkalkningen til å intensivere prosessen som fører til leddgikt. Vår studie ble nylig publisert i det anerkjente fagtidsskriftet Arthritis Research and Therapy.

Resultatene er spesielt interessante fordi det allerede er kjent at personer med etablert leddgikt har økt risiko for å få hjerte- og karsykdom.

Våre data tyder på at samspillet mellom leddgikt og hjerte- og karsykdom virker begge veier – har man den ene tilstanden, øker risikoen for den andre. Sagt med andre ord: kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder. Leddene og karveggene er ikke uavhengige områder, men påvirker hverandre.

Vi undersøkte 786 personer som rapporterte å ha leddgikt i HUNT3 i 2006-2008, men ikke i HUNT2 i 1995-1997. Disse ble sammenlignet med over 32000 andre HUNT-deltagere. Hele 6.6 % av de som fikk leddgikt hadde hatt hjerte- og karsykdom, sammenlignet med 3.1 % av de andre deltagerne.

(…) risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2

Diagnosene i HUNT er selvrapporterte, og noen av de som krysser av for at de har leddgikt har kanskje egentlig andre lidelser. Derfor gjentok vi analysene etter å ha undersøkt hvem som også hadde en leddgiktdiagnose fra et av sykehusene i Trøndelag. Da vi sammenlignet disse 201 personene med resten av HUNT-deltagerne var sammenhengen enda tydeligere: risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2.

Leddgikt rammer omkring 1 % av befolkningen. Uten behandling fører sykdommen til smerter og ødeleggelse av leddene, med resulterende nedsatt funksjonsevne. Med moderne behandling kan dette i stor grad unngås. Den viktigste risikofaktoren er arvelig disposisjon, og sykdommen er vanligere hos kvinner. Risikoen øker også med alderen. Dette er faktorer man ikke selv kan gjøre noe med.

Men studien bekrefter at livsstilsfaktorer spiller en viktig rolle for om personer med arvelig disposisjon faktisk utvikler leddgikt. Røyking, overvekt, høyt blodtrykk, lite mosjon og høyt kolesterol er viktige årsaker til hjerte- og karsykdom, som i sin tur er assosiert med økt risiko for leddgikt.

Flere av disse faktorene virker dessuten direkte inn på risikoen for leddgikt uten å gå «omveien» om hjerte- og karsykdom. Det har blant annet lenge vært kjent at røyking minst fordobler risikoen for leddgikt og at denne effekten henger i gjennom mange år etter at man slutter. I vår undersøkelse kom innflytelsen fra tidligere hjerte- og karsykdom i tillegg til denne direkte røykeeffekten.

Hva betyr dette?

For det første at personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom: unngå røyking, sørge for sunt kosthold og nok mosjon, og be legen sjekke blodtrykket og kolesterolet av og til. Det er veldig jo positivt at man selv kan gjøre noe for å motvirke sykdomsutvikling selv om man har hatt uflaks med arveanleggene.

 personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom

For det andre at personer med hjerte- og karsykdom som får leddplager kanskje holder på å utvikle leddgikt, slik at legen også har denne diagnosen i tankene når han/hun utreder årsakene. Leddplager kan ha mange andre årsaker. Men viser det seg å være leddgikt, er det viktig å komme raskt i gang med behandling.

Internasjonalt samarbeid

Undersøkelsen er resultatet av et samarbeid mellom forskere ved Det medisinske fakultet ved NTNU og forskere ved University of Queensland i Brisbane, Australia. Våre utenlandske samarbeidspartnere er raske til å fremheve fordelene ved HUNT-materialet til denne typen studier: Det er mange deltagere, de representerer hele befolkningen og ikke bare utvalgte undergrupper, og det er lang oppfølgingstid.

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT. Ellers kunne vi ikke gjort undersøkelsen, som var avhengig av sammenligning av svarene i HUNT2 og HUNT3. Forskergruppen arbeider nå med planer for videre studier av leddgikt i et fremtidig HUNT4, hvor vi håper folk igjen vil stille opp så vi kan finne ut enda mer om årsakene og mulige forebyggingstiltak.

Blogger

Barn som er født for tidlig er spesielt utsatt for hjerneskade som følge av reduksjon av blod- og oksygentilførsel til hjernen – også kjent som hypoksisk-iskemisk hjerneskade (HI). Slike skader kan ha livslange konsekvenser for barnet og representerer derfor et betydelig folkehelseproblem. Når blodstrømmen til hjernen gjenopprettes etter HI (reperfusjon) vil det dannes oksygenradikaler, som gir oksidativt stress.

Barnets hjerne er på dette stadiet spesielt utsatt for slikt oksidativt stress, og det er mulig at ekstra oksygentilførsel i denne reperfusjonsfasen vil øke skadeomfanget etter HI. Gjeldende internasjonale retningslinjer anbefaler derfor å starte gjenoppliving av barn som er født til termin med romluft i stedet for rent oksygen, men det har ikke vært mulig med en klar anbefaling for gjenopplivning av for tidlig fødte barn på grunn av lite bevisgrunnlag.

I min doktorgrad undersøkte vi hvordan slik eksponering for rent oksygen påvirker skadeomfanget over tid i en dyremodell for nyfødt hypoksisk-iskemisk hjerneskade. Skadeomfanget ble undersøkt med MR-avbildning fra skadetidspunkt og fram til nær voksen alder.

In vivo utvikling av skadeomfang etter nyfødt hypoksisk-iskemisk hjerneskade og eksponering for to timer henholdsvis romluft (midtre rekke) eller rent oksygen (nederste rekke) visualisert med MR-avbildning. Rent oksygen etter hypoksi-iskemi ga et økt skadeomfang, og forskjellen mellom de to gruppene økte over tid. Resultatene er publisert i artikkelen “Longitudinal diffusion tensor and manganese-enhanced MRI detect delayed cerebral gray and white matter injury after hypoxia-ischemia and hyperoxia” av Morken, TS et al. Pediatric Research (2013) 73: 171-179.

Det viste seg at eksponering for rent oksygen sammenlignet med romluft ga et sterkt økt skadeomfang, og at over tid så økte forskjellen i skadeomfang i hjernen mellom disse to gruppene. Hjernens utviklingsstadium i denne modellen er sammenlignbar med den hos moderat for tidlig fødte barn, det vil si født i svangerskapsuke 32-34. Derfor støtter denne studien at man bør være forsiktig med å gi høye nivåer av oksygen også til for tidlig fødte barn ved gjenoppliving etter en hypoksisk iskemisk hjerneskade.

Videre undersøkte vi i den samme modellen hvordan nedbryting av sukkeret glukose via en metabolsk omvei som kalles pentose fosfat shunten påvirkes av hypoksisk-iskemisk hjerneskade. Denne omveien i glukosestoffskiftet opprettholder nivået av anti-oksidanter i hjernen. På grunn av dette tror man at pentose fosfat shunten kan bidra som en forsvarsmekanisme mot oksidativt stress, og i voksne hjerner er det vist at mer glukose kanaliseres via denne shunten etter skade. Hos nyfødte fant vi imidlertid at selv om andelen glukose som ble metabolisert via denne shunten var høy under normale forhold, så ble den nedregulert etter hypoksi-iskemi.

En slik nedregulering etter en skade hvor det sannsynligvis er økt behov for anti-oksidanter kan være med på å forklare at den nyfødtes hjerne er mer utsatt for oksidativt stress, og en manipulering av pentose-fosfat shunten kan representere et potensielt mål for behandling i framtida.

Immunforsvaret har sensorer som gjenkjenner inntrengere som bakterier og virus, men også skade på celler i kroppen. Aktivering av immunforsvaret gir inflammasjon, som har til hensikt å fjerne inntrengere og reparere skade. Inflammasjon kjennetegnes ved rødme, varme, smerte, og hevelse.

Inflammasjon må reguleres nøye, for dersom immunforsvaret overreagerer kan responsen i seg selv gi mer skade enn selve årsaken. Kronisk inflammasjon kobles blant annet til sykdommer som aterosklerose (åreforkalkning), overvekt, kreft, diabetes (sukkersyke) og demens.

Er sukker den store synderen bak vår generasjons største helseutfordring? Foto: istockphoto

Kronisk inflammasjon kobles blant annet til sykdommer som aterosklerose (åreforkalkning), overvekt, kreft, diabetes (sukkersyke) og demens.

Et sentralt spørsmål for oss på Centre of Molecular Inflammational Research (CEMIR) er hvordan inflammasjon kan være så nært knyttet til så mange tilsynelatende forskjellige kroniske sykdommer.

Amerikaneren Dr. Robert Lustig er for tiden aktuell med boken “Fat chance – The bitter truth about sugar”, hvor han beskylder høyt inntak av sukker for å være den store synderen bak vår generasjons største helseutfordring, det metabolske syndrom¹. Dr. Lustig, som er barneendokrinolog og til daglig arbeider med overvektige barn er kanskje mest kjent for sitt foredrag “Sugar: The bitter truth” på Youtube som nå er sett av over 3,5 millioner.

Flere med Lustig problematiserer den rådende oppfatning om at overvekt utelukkende skyldes for mye energi inn, og for lite energi ut².

WHOs definisjon av metabolsk syndrom er insulinresistens, i tillegg til to eller flere av følgende; høyt blodtrykk (140/90), overvekt (BMI > 30), høyt kolesterol (TG > 1.7), eller økt utskillelse av protein i urinen (mikroalbuminuri). Det metabolske syndrom belaster helsevesenet med enorme kostnader, og er på verdensbasis blitt et større problem for folkehelsen enn underernæring.

Pasienter med metabolsk syndrom har høyere risiko for å få blant annet hjerteinfarkt og hjerneslag. I Norge er vi på ingen måte forskånet, og Samhandlingsreformen er et forsøk på å komme problemet til livs gjennom økt fokus på forebyggende helsearbeid.

Ved inntak av sukker må kroppen ta stilling til om energien skal brukes eller lagres. Sukker er en viktig kilde til energi – og det er derfor essensielt at vi til enhver tid har nok tilgjengelig. I overskudd vil det meste gå til lagring, og det er leveren som administrerer dette. I prosessen dannes det en rekke avfallsstoffer, blant annet urinsyre. Under normale forhold klarer kroppen å kvitte seg med urinsyren, men om det akkumulerer kan det dannes krystaller.

I første delen av mitt doktorgradsarbeid fant vi en mekanisme for hvordan slike krystaller aktiverer immunforsvaret. Immunforsvaret prøver nemlig å kvitte seg med krystallene, men får det ikke til (se video som viser en celleskål med immunceller som spiser (fagocyterer) urinsyrekrystaller). Cellene sender da ut et kraftig rop om hjelp, som aktiverer immunforsvaret ytterligere. Dette nødsignalet er tett regulert, for om det skyter over mål får vi en kronisk inflammasjon. Om dette manifesterer seg i et ledd får vi rødme, varme, smerte, og hevelse, kanskje bedre kjent som sykdommen urinsyregikt.

Leveren omdanner også sukker til fett for langtidslagring. Fettet fraktes som LDL (bedre kjent som “det dårlige kolesterolet”) i blodbanen, og ut til fettcellene våre. På veien setter det seg fast i åreveggen og danner grunnlaget for det vi kaller aterosklerose. Også her kan for mye kolesterol på ett sted føre til dannelse av krystaller, kolesterolkrystaller.

Vi fullfører for tiden et prosjekt hvor vi har sett på om kolesterolkrystaller aktiverer immunforsvaret på samme måte. Også her overreagerer nemlig immunforsvaret, og konsekvensen kan være at selve åreveggen, og ikke krystallene brytes ned. Dette kan gi et sår, som igjen kan gi en blodpropp. Og avhengig av hvor proppen sitter kan det gi et hjerteinfarkt eller et hjerneslag.

Målet med vår forskning er å bedre forståelsen for hvordan sykdom oppstår. Det pågår for tiden forsøk med immunhemmende medikamenter for å forhindre nettopp hjerteinfarkt og hjerneslag. For pasientenes del bør vi derfor kjenne sykdomsmekanismene så godt som mulig.

Men immunhemmende medikamenter angriper det metabolske syndrom i feil ende. Dersom det virkelig er sånn at sukker + inflammasjon = sant kan vi alle starte i den andre enden – nemlig med å kutte det daglige sukkerinntaket.

1.     Lustig, R. Fat Chance: The bitter truth about sugar. (Fourth Estate, 2012).

2.     Taubes, G. The science of obesity: what do we really know about what makes us fat? An essay by Gary Taubes. BMJ 346, f1050 (2013).

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF var mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

Det overordnede målet med forskningsprosjektet er å finne nye behandlinger som kan redusere hjerneskade hos nyfødte barn.

– Håpet er å kunne finne behandlinger som reduserer skaden, og som gjør at det blir mindre problemer for disse barna senere i livet, sier Widerøe.

– Det er mye ved hjernen og spesielt hjerneskade hos nyfødte som vi ikke vet. I løpet av de siste 30 årene har man økt kunnskapsnivået ganske mye på det området, men det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål.

Når en skade skjer hos nyfødte, er det på et stadium hvor hjernen fortsatt ikke er ferdig utviklet. Dette betyr at en hypoksisk-iskemisk hjerneskade i tillegg til å gi direkte skade av hjernestrukturer, kan påvirke modningsprosessen av hjernen. Samtidig gir det også en mulighet for at hjernen kan reparere seg selv samt finne alternative måter å løse forskjellige oppgaver på.

Kartlegging med MR

I sin doktorgradsavhandling, «Magnetic Resonance Imaging of Hypoxic-Ischemic Brain Injury Development in the Newborn Rat – Manganese and Diffusion Contrast», ser Widerøe at skadeprosessen etter en hypoksisk-iskemisk hjerneskade pågår i lang tid etter den opprinnelige skaden, men at betennelseshemmende stoffer som antibiotikumet doxycyline kan begrense skadeomfanget.

For å kunne kartlegge skadeprosessene og behandlingseffekt, har Widerøe utviklet og tilpasset nye teknikker for magnetisk resonans (MR) avbildning i nyfødte dyr. Bruken av MR betyr blant annet at man kan foreta gjentatte undersøkelser uten å måtte ta vevsprøver, og man kan følge utviklingen i hvert enkelt levende dyr over tid.

Forskningsgruppa han tilhører bruker også MR for å kartlegge hvordan både for mye og for lite oksygen påvirker den normale hjerneutviklingen.
Det er i forbindelse med dette at forskerne har kommet fram til at behandling med et betennelseshemmende stoff gir en mer normal hjerneutvikling etter hypoksisk-iskemisk skade sammenlignet med de som ikke blir behandlet.
Resultatene bekrefter også tidligere forskningsresultater som viser at tilførsel av rent oksygen kan forsterke skadeomfanget og forsinke modningsprosessen av hjernen ytterligere etter en episode med oksygenmangel.

Veien videre

Forskningen med rottemodellene kommer til å fortsette, og en av stipendiatene ved gruppa vil se videre på skadelige effekter av oksygen i forbindelse med hypoksisk-iskemisk hjerneskade. Andre stipendiater skal se på behandling med stamceller. Ved bruk av MR kan forskerne se på bevegelsen av stamceller i hjernen etter at de har blitt implantert og hvordan disse kan påvirke betennelsesreaksjoner og hjernens mulighet til å reparere seg selv. Som et ledd i dette vil gruppa også fortsette å studere hjernens utvikling med MR.

Mens den delen av forskningsgruppa som Widerøe tilhører i hovedsak har fokusert på dyreforsøk, har en annen del av gruppa, ledet av professorene Ann-Mari Brubakk og Jon Skranes, fulgt opp barn med lav fødselsvekt og for tidlig fødte barn med MR og kartlegging av hjernefunksjon helt opp i voksen alder. Mange av disse barna har fått små og store hjerneskader i svangerskapet eller under fødsel, og målet har vært å følge deres hjerneutvikling og kartlegge langtidsfølgene av påvirkningene rundt fødsel.

Disputas 29.mai

Widerøe disputerer 29.mai 2012. Prøveforelesningen finner sted kl. 09.00 i Auditoriet, Medisinsk teknisk forskningssenter, og disputasen starter kl. 11.00. 24. mai 2012

Hypoksisk-iskemisk hjerneskade

Hypoksi-iskemi er en kombinasjon av redusert oksygen og begrenset blodforsyning til hjernen. Dette er en av de vanligste årsakene til hjerneskade hos nyfødte barn og medfører økt dødelighet, samt psykiske og fysiske problemer senere i livet.

Publikasjoner:

• Doxycycline treatment in a neonatal rat model of hypoxia-ischemia reduces cerebral tissue and white matter injury: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Widerøe M, et.al.
• Longitudinal manganese-enhanced magnetic resonance imaging of delayed brain damage after hypoxic-ischemic injury in the neonatal rat. Widerøe M, et.al.
• Manganese-enhanced magnetic resonance imaging of hypoxic-ischemic brain injury in the neonatal rat. Widerøe M, et.al.