Interessen for medisinsk forskning er stor i dag, og dette er positivt. Samtidig mangler mange bakgrunn for å forstå vitenskapelige prosesser, og det kan føre enkelte debatter på villspor. Akademikere har her et opplyseransvar.

Det er viktig at gammel kunnskap ikke havner i skyggen når et helsefenomen skaper utbredt angst, slik vi har opplevd ved enkelte vaksinekampanjer og under epidemier, mener forsker og overlege Andreas Christensen.

Medisinsk forskning er i søkelyset for tiden. Interessen er enorm, og de fleste leser artikler om vitenskap både i dagspressen og i fagtidsskrifter. Dette er veldig positivt, men det er sider ved vitenskapelig litteratur og tankegang som det kan være vanskelig å få grep om for mange. Dette gjelder blant annet for vitenskapelig bevisførsel. Her bør etter min mening vi vitenskapsfolk ta på oss oppgaven som folkeopplysere.

Viktige debatter har tidligere vært ført på villspor av feilslutninger om vitenskapelig bevisførsel. Debatten rundt MMR-vaksinen og autisme på 1990- og 2000-tallet er ett eksempel, og dagens debatt om immunitet mot covid-19 er et annet. Jeg vil komme tilbake til disse eksemplene nedenfor.

Jeg bruker her begrepet «vitenskapelig bevisførsel» i ganske vid forstand, i betydningen «vitenskapelig prosess» og/eller «hypotesetesting». Begrepet gir juridiske assosiasjoner, noe som etter min mening kan fungere godt didaktisk.

Vitenskap – både konservativ og nyskapende

Vitenskap kan kalles grunnleggende åpen og selvkritisk samtidig som den er konservativ. Dette kan virke som et paradoks for mange. Man skal alltid være åpen for nye tanker. I tillegg skal man være åpen for å gi slipp på vitenskapelige hypoteser når argumentene imot begynner å bli sterke, og her kommer konservatismen inn: Sterke hypoteser bør ikke droppes like lett som svake.

Mange liker å snakke om vitenskapelige revolusjoner og paradigmeskifter, men dette er overvurdert, spesielt innen medisinsk og biologisk forskning. Her har forskningen stort sett dreid seg om å bygge sten på sten de siste par århundrene. Dette har etter hvert gitt oss et solid fundament.

Konservatisme i vitenskapen er altså helt nødvendig. Svært radikale hypoteser, det vil si hypoteser som i liten grad passer med etablert kunnskap, er forfriskende, men også risikable. Satser man på å utforske en slik revolusjonerende hypotese er faren stor for at man tar feil, og bruken av begrensede offentlige midler vil kunne være bortkastet. Skal et forskningsfelt ha fremdrift må de vitenskapelige hypotesene ha en viss dristighet, vil jeg si, men dristigheten kan altså gå for langt.

Innen pasientbehandling og i helsepolitikk kan man i enda mindre grad tillate seg dristighet. Da står det om liv og helse for enkeltmennesker eller befolkningen. Derfor er det et etablert prinsipp at bare kunnskap med høy grad av sikkerhet skal inngå i medisinske retningslinjer eller anbefalinger. Dette er en enda mer konservativ tilnærming. Det er ikke alle som har dette skillet mellom eksperimentell vitenskapelig medisin og utøvende medisin klart for seg, noe som kan føre til utålmodighet når for eksempel nye og lovende behandlingsformer ikke blir tatt i bruk umiddelbart (1).

Enda større uoverensstemmelser kan oppstå når et helsefenomen skaper utbredt angst, slik vi har opplevd ved enkelte vaksinekampanjer og under epidemier. Da tenker mange på en helt annen måte. Man veier ikke grader av risiko opp mot hverandre lenger, men vil helst unngå risiko helt. Påstander blir ofte kastet fram, og gammel kunnskap havner i skyggen.

For å illustrere hvor problematisk dette kan være synes jeg det er nyttig å bruke det juridiske begrepet «bevisbyrde». Bevisbyrden bør ligge hos dem som fremsetter eller støtter en ny hypotese. Med det mener jeg at de må bære ansvaret for å teste den, og at resten av samfunnet må være avventende før man trekker konklusjoner. Alle bør ha et åpent sinn når det gjelder nye tanker og hypoteser, men man må fortsette som før inntil man får gode holdepunkter for å endre på noe. Enkeltpåstander kan ikke kullkaste etablerte teorier eller retningslinjer i tide og utide.

MMR-vaksinen og omvendt bevisbyrde

Påstanden om at MMR-vaksinen kan forårsake autisme er et tydelig eksempel. Den skapte stor debatt på 1990-tallet, og den varte til godt inn på 2000-tallet (2). En forfalsket artikkel i det anerkjente tidsskriftet The Lancet førte til at debatten skjøt fart (3). Da angsten for at vaksinen kunne skade barn først var vekket var den vanskelig å dempe.

Ingenting i vaksineringens historie generelt, eller MMR-vaksinens historie spesielt ga støtte til denne hypotesen i utgangspunktet (2). Da artikkelen ble avslørt som forfalsket burde det ha stoppet saken. Forkjempere for hypotesen fortsatte likevel å agitere og forskergrupper ble til slutt nødt til å utføre flere større studier som endte med å vise at det ikke er en sammenheng mellom MMR-vaksinen og autisme (4-6). Dette er omvendt bevisbyrde.

Vitenskapen går videre ved å utforske om nye interessante hypoteser finner støtte i virkeligheten, ikke ved å bevise at frittstående påstander ikke stemmer. Dette blir som om noen kaster frem en vilkårlig påstand om at et av ens familiemedlemmer er lovbryter, og så blir det familiens oppgave å bevise at han eller hun ikke er det. Hvordan griper man an noe sånt?

SARS-CoV-2 og immunitet

Et annet eksempel kom frem under koronavirusepidemien i år. En underlig angst for at vi ikke skulle utvikle immunitet mot viruset dukket opp. WHO bidro til engstelsen ved å gå ut og si at vi ikke vet om vi blir immune mot viruset (7).

Å si dette kan virke åpensinnet, men det var for lettvint og etter min mening dessuten villedende. All kunnskap vi har om virus etter 120 år med virologi som vitenskap sier oss at virusinfeksjoner utløser antistoffresponser som gir ulike grader av immunitet og flokkimmunitet mot det aktuelle viruset.

HIV er et unntak som ofte nevnes. HIV utløser faktisk sterke antistoffresponser, men det er et helt spesielt virus som infiserer våre immunceller, går slik under radaren til vårt immunsystem, og gir kroniske infeksjoner. Dette gjelder ikke for luftveisvirus som koronavirus.

For de fire forkjølelsesvirusene i koronavirusfamilien ser vi et klart mønster der de minste barna smittes mest. Vi ser små utbrudd annethvert år som tegn på at det må bygges opp en stor nok populasjon av mottagelige små barn før man får et nytt utbrudd (8). Voksne rammes i mindre grad, mens eldre som har et svekket immunsystem er mer utsatt (9). Alt dette passer med partiell flokkimmunitet, og er viktige grunner til at helsemyndigheter kan gå ut fra at immunitet og også flokkimmunitet vil opptre for det nye koronaviruset. Spørsmålet er heller hvor raskt og i hvilken grad. (Nye studier som dokumenterer sterke immunresponser har siden kommet til (10)).

Bevisbyrden bør også her ligge hos dem som kaster frem påstanden om at viruset ikke gir immunitet. Praksis og anbefalinger bør ikke endres før gode studier gir grunnlag for endring. Det vil si at man kan gå ut fra at smittede utvikler immunitet. Dette vil dessuten gi håp for at en vaksine vil kunne ha effekt.

Det kan være fristende, også for akademikere, å kaste seg på bølger av skepsis, mistro eller krisemaksimering når tidene er usikre slik som nå under koronaviruspandemien. Da er det spesielt viktig at fagpersoner står frem og formidler sin evidensbaserte faglige forankring; som motpol til alle krisemaksimerende og ensidige utspill som ellers har en tendens til å dominere i media.

Referanser

1. Farlig selvmedisinering med klorokinforbindelser. https://legemiddelverket.no/nyheter/farlig-selvmedisinering-med-klorokinforbindelser. Lest 6.9.2020.
2. Gerber JS, Offit PA. Vaccines and autism: a tale of shifting hypotheses. Clin Infect Dis 2009; 48: 456-61. doi:10.1086/596476.
3. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M et al. Ileal lymphoid nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children [retracted]. Lancet 1998; 351: 637-41.
4. Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, Schendel D, Wohlfahrt J, Thorsen P et al. MFR-vaccination og autisme–et populationsbaseret followupstudie. Ugeskr Laeger 2002; 164: 5741-4.
5. Taylor B, Miller E, Farrington CP, Petropoulos MC, Favot-Mayaud I, Li J et al. Autism and measles, mumps, and rubella vaccine: no epidemiological evidence for a causal association. Lancet 1999; 353: 2026-9. doi:10.1016/s0140-6736(99)01239-8.
6. Hviid A, Hansen JV, Frisch M, Melbye M. Measles, Mumps, Rubella Vaccination and Autism: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med 2019; 170 :513-20. doi:10.7326/M18-2101.
7. Immunity passports in the context of covid-19. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/immunity-passports-in-the-context-of-covid-19. Lest 11.7.2020.
8. Heimdal I, Moe N, Krokstad S, Christensen A, Skanke LH, Nordbø SA et al. Human coronavirus in hospitalized children with respiratory tract infections: A 9-Year population-based study from Norway. J Infect Dis 2019; 219: 1198-1206. doi:10.1093/infdis/jiy646.
9. Feng L, Li Z, Zhao S, Nair H, Lai S, Xu W et al. Viral etiologies of hospitalized acute lower respiratory infection patients in China, 2009-2013. PLoS One 2014; 9: e99419. doi: 10.1371/journal.pone.0099419.
10. Altmann DM, Boyton RJ. SARS-CoV-2 T cell immunity: Specificity, function, durability, and role in protection. Sci Immunol. 2020; 5: eabd6160. doi:10.1126/sciimmunol.abd6160.

Sepsis – best kjent som «blodforgiftning» – er den vanligste dødsårsaken i verden.

Ved hjelp av kunstig intelligens kan vi i Norge redde tusenvis av liv vært hvert år.

Kronikken er tidligere publisert i VG torsdag 1. august 2019.

• Erik Solligård, professor og overlege intensivmedisin, NTNU og St. Olavs hospital
• Jan K Damås, professor og overlege infeksjonsmedisin, NTNU og St. Olavs hospital
• Signe Åsberg, postdoktor, NTNU og St Olavs hospital
• Jon H Kaspersen, forskningssjef, SINTEF

Tenåringen hadde vært forkjølet et par dager. Fastlegen fikk mistanke om en alvorlig infeksjon og fikk lagt ham inn på sykehuset. Dagen etter døde han av sepsis. Sykehuset stilte diagnosen og begynte behandlingen for sent til at det var mulig å redde ham. Dette eksempelet fra virkeligheten på et norsk sykehus er dessverre altfor vanlig. Sepsis tar flere tusen liv i Norge hvert år. Hadde de fått behandling tidsnok, kunne mange vært reddet.

Fra et lite rift

De fleste kjenner det best som «blodforgiftning». Men det er ikke en forgiftning – sepsis er en alvorlig infeksjon. Den kan utvikle seg fra små kutt eller rift som blir betente, eller fra en uskyldig urinveisinfeksjon. Du kan også få det på grunn av lungebetennelse eller som komplikasjon etter fødsel, kirurgi eller store skader.

Sepsis oppstår når bakterier kommer over i blodet. Det får kroppens immunforsvar til å overreagere. Flere av organene i kroppen skades og svikter.

Sepsis er en av de vanligste dødsårsakene på norske sykehus og slik VG tidligere har omtalt, konsekvensene kan være fatale om man ikke får behandling raskt. På verdensbasis dør seks til ti millioner mennesker hvert år, én million er nyfødte. I Norge forårsaker sepsis fire prosent av alle sykehusoppholdene.

Halvparten får senskader

Det finnes ikke nøyaktige tall, men vi antar at over 10 000 får sepsis hvert år og at tre til fem tusen dør hvert år. Vi vet heller ikke hva som skjer med dem som overlever, etter at de er skrevet ut fra sykehuset. Det vi vet er at blant dem som overlever sepsis, må halvparten leve med senskader: Nedsatt kognitiv funksjon, forverring av kroniske sykdommer, nedsatt fysisk funksjon og smerter. Det går ut over livskvalitet og arbeidsevne. Globalt er byrden så stor at Verdens helseorganisasjon (WHO) vedtok en resolusjon mot sepsis i 2017. Her bes medlemslandene blant annet om å etablere strategier for å forebygge, diagnostisere og behandle sepsis, og for å gi tilgang til nødvendig helsehjelp for sepsisoverlevere. Stikk i strid med bønnen fra WHO er sepsis dessverre fullstendig fraværende fra den norske helsedebatten. Dette må vi gjøre noe med. I Trondheim har vi blant annet derfor etablert et Geminisenter for sepsisforskning for å møte utfordringene med kunnskap.

Kunstig intelligens

Hvorfor rammes flere og flere av sepsis? Det skjer fordi vi lever lenger, fordi flere overlever kreft og fordi flere har livsstilsykdommer. Samtidig er økningen i antibiotikaresistens en trussel. Den gjør at vi etter hvert har problemer med å kunne behandle infeksjoner effektivt. Dette er svært alvorlig.

Sepsis er vanskelig å oppdage tidlig, først og fremst fordi symptomene er diffuse.

Den ferske verdensnyheten om forskere ved MIT som har utviklet en sensorbrikke som kan diagnostisere sepsis på sykehuspasienter i løpet av minutter, underbygger vårt syn på at kunstig intelligens er et viktig verktøy for å tolke diffuse symptomer slik at vi kan stille riktig diagnose mye tidligere enn det som er vanlig i dag.

Som med all kunstig intelligens vil det være nødvendig å trene opp algoritmen. Til det trengs det gode data, noe Norge har, men de er dessverre vanskelig tilgjengelige. Vi har et tett samarbeid mellom klinikere og teknologer, men vi mangler en felles strategi med myndighetene.

Mangler oppfølging

Ifølge amerikanske studier vil omtrent halvparten av dem som overlever sepsis, bli helt friske etterpå. Men så mange som én av fem dør som følge av sepsis innen to år etter behandling. Resten har store plager, som for eksempel nedsatt funksjonsevne og mentale helseproblemer. Pasientene blir på mange måter overlatt til seg selv, uten noen form for veiledning om hvordan de skal takle den alvorlige tilstanden sin.

Vi mener det bør eksistere et eget oppfølgingsprogram eller rehabilitering for denne pasientgruppen. I tillegg bør det forskes mer på både pasientgruppen og på hvilken sykdomsbehandling og oppfølging som vil ha størst effekt. I hele Europa mangler det et målrettet program for forskning på sepsis, men det betyr ikke at Norge ikke kan ta grep.

“S” for sløv

Det enkleste tiltaket som virker mot sepsis, og som redder liv, er rett og slett oppmerksomhet. Men det er lett å forveksle sepsis med influensa fordi symptomene ligner. Hvis du husker på disse symptomene og tenker at det kan være sepsis, kan du redde liv:

• «S» for sløv/forvirret.
• «E» for elendig («så dårlig har jeg aldri følt meg før»).
• «P» for pust som er rask.
• «S» for smerter.
• «I» for iskald og fryser eller har feber.
• «S» for svett eller klam hud.

Hvis pasienter, pårørende og helsearbeidere tenker på at det kan være sepsis, så synker dødeligheten betraktelig. Det erfarte man i det prisbelønnede prosjektet «Stopp Sepsis Sykepleier». Her reduserte man dødeligheten blant sepsispasienter på Sykehuset Levanger med 43 prosent fordi sykepleierne hadde økt fokus og egne verktøy til å avdekke sepsis tidlig.

Tre konkrete tiltak

På sykehus er det få andre sykdommer som er så dyre å behandle, fordi pasienten blir liggende så lenge. Samfunnet vil kunne spare store kostnader ved å øke innsatsen gjennom hele sykdomsforløpet til pasienter med sepsis. Men det finnes konkrete tiltak som vil spare oss for store summer og mye lidelse. Basert på våre erfaringer vil vi foreslå en opplysningskampanje for å øke folks bevissthet rundt sepsis. Vi trenger også beslutningsstøttesystemer for raskere diagnose, dernest et oppfølgingsprogram med følgeforskning etter behandling.

Som vi allerede har vært inne på, Norge må lytte til det WHOs bønn. En nasjonal strategi mot sepsis må på plass så fort som mulig.

Kom hjem i morgest – utslitt – som normalt. Nattevakt. Nattevakt på intensiven. Jeg er fortsatt i live, men utmatta. Senga skriker etter meg, men når jeg legger hodet på puta kommer bildene fra natta.

Foto: Geir Otto Johansen/St. Olavs Hospital

SEPSIS. Når kroppen går amok i et forsøk på å bli kvitt en djevelsk bakterie som har kommet over i blodet. En livstruende tilstand sjøl i våre dager – med antibiotika og moderne intensivavdelinger – en tilstand som kan ta livet av ei ung kvinne som meg i løpet av timer. Etter timer med kamp for å berge livet ditt, hvor vi bruker alt det beste moderne medisin kan komme opp med; antibiotika, væske, vasopressor, rør, tuber og ledninger inn i hver eneste krok av kroppen. Pustemaskin – som vi kaller respirator, fordi lungene ikke klarer puste for deg. Dialyse – en måte å rense blodet på siden nyrene ga opp for noen timer siden. Skjermer med fargerike kurver og tall lyser opp i den mørke natta, men tallene som vises er ikke gode. Alarmer uler, vi skvetter til, justerer noe –  som får tallene litt finere – deg litt nærmere liv enn død?

DU. Ei vakker kvinne med en elskverdig mann og de to søteste unger, nå forvandlet til en oppsvulmet «Michelin-dukke» fordi væske siver ut av blodbanen og hopes opp i vevet under huden, i lungene, i magen og tarmene – ødem kaller vi det – 10 til 20 kg bare på noen timer.  Huden din er voksaktig. Et flommende hår er forsiktig gredd bakover på puta. Røde og lilla flekker brer seg rundt og viser oss at nå fungerer ikke blodplatene, du blør lett, men små blodpropper tetter blodårer og vanskeliggjør blodsirkulasjonen. Du er kald på fingrene fordi vi struper blodsirkulasjonen med kraftige medisiner i håp om at de viktige organene skal få nok oksygen. Når jeg ser på brystkassa di kan jeg se at den hever seg i takt med pustemaskina, og jeg ser at hjertet ditt hamrer. I denne fasen av sepsis kan hjertet pumpe ekstra kraftig, som om det er på en hard treningstur. Jeg håper at vi kan holde deg i livet!? Statistikken sier at mer enn 50 % dør av sepsis når flere organer svikter, vil du ende der i statistikken?

Det er her forskninga mi starter. Hvordan kan jeg holde deg i livet slik at du kan møte dine kjære igjen? Mannen din som holder deg så godt i hånda, stryker deg ømt over håret, gråter, men samler seg når han løfter barna dine opp for at de skal få kjenne deg?

Som et puslespill forsøker vi å finne ut hvorfor noen får sepsis. Vi har sett på ulike risikofaktorer registrert ved inklusjon til HUNT 2 og mine siste funn handler om JERN.

Husker du at du trenger jern? Husker du hvorfor?

Jern er viktig for røde blodceller, de som frakter oksygen til celler i kroppen og tar med CO₂ tilbake til lungene (dette kunne du)! Jern er også viktig for fosterutvikling, fysisk og mental helse, og immunfunksjon. På verdens basis er jernmangel den vanligste mangelsykdommen og rammer mer en ¼ av verdens befolkning – sjølsagt mest kvinner og barn i fattige land – men det er den vanligste mangelsykdommen i industrialiserte land.

Jern spiller en viktig rolle immunforsvaret og jernnivået i kroppen vår er strikt regulert for å møte vårt behov for jern samtidig som patogener ikke skal få tak i jern. Hos personer med jernmangel har man i tidligere studier vist reduksjon i antall og funksjon av T-celler, redusert bactericid aktivitet i makrofager, hemmet fagocytose av bakterier, og redusert inflammatorisk cytokinrespons. Samtidig har studier med jernsupplement skapt bekymring pga økt forekomst av infeksiøse komplikasjoner.

Kroppens viktigste jernkilde er en intrikat resirkulering av døde røde blodceller som brukes for å bygge nye røde blodceller. Så spiser vi mat som inneholder jern – og nå skal du få repetert hva bestemora di sa: «Spis grønt. spis leverpostei. og blodpudding. Husk litt appelsinjuice som vil hjelpe med opptaket av jern fra maten». Vet du hva det beste er? Bestemor hadde rett. Legg til kjøtt, fisk, linser og bønner – det skulle ikke være så vanskelig?

I min siste publikasjon fant vi en sammenheng mellom jernmangel og framtidig risiko for sepsis. I studien har vi tatt utgangspunkt i jernstatus hos 61.852 HUNT-deltakere, fulgt disse i 15 år og sett på risiko for å få sepsis. Jernstatus i HUNT 2 er målt serumjern, TIBC og transferrinmetning. For å identifisere personer med sepsis har vi koblet Blodbaneinfeksjonsregisteret i Helse Nord-Trøndelag med HUNT 2. Assosiasjonene er justert for alder, kjønn, BMI og komorbiditet (hjertesykdom, lungesykdom, diabetes, kreft og inflammatorisk sykdom).

Les mer: «Association of iron status and risk of bloodstream infections: Results from the prospective population-based HUNT study in Norway. Intensive Care Med (2018) 44:1276-1283»

Ved Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) har vi avdekket en ny mekanisme for hvordan immuncellene våre gjenkjenner streptokokk-bakterier. Disse bakteriene kan gi alvorlige infeksjoner hos både nyfødte og voksne.

Kompliserte infeksjoner og blodforgiftning er fortsatt blant de vanligste årsaker til at mennesker dør på sykehus. Dette til tross for at vi hatt tilgang på antibiotika i over 70 år.

Økt kunnskap om immunsystemet vårt er viktig for å utvikle bedre behandling og overlevelse ved alvorlige infeksjoner.

Immunforsvarets oppgave er å beskytte oss mot infeksjoner. Det første trinnet er å gjenkjenne og se forskjell på hva som er fremmed (fienden) og det som utgør kroppens egne strukturer. Vi vet vi det finnes noen reseptorer både på overflaten og inne i cellene som heter Toll-like reseptorer (TLR). Disse utgjør den første forsvarslinjen i kroppen. TLR er en av de viktigste delene av immunforsvaret som raskt reagerer på deler fra bakterier og virus. Når disse reseptorer aktiveres av fremmede organismer starter en kaskade av advarsels-signaler som aktiverer andre deler av immunforsvaret til å bekjempe det som invaderer. Tidligere har man trodd at det først og fremst er TLR på overflaten av de hvite blodlegeme som oppdager bakterier, mens TLR inne i cellen er spesialisert på å oppdage virus.

I vårt prosjekt har vi sett nærmere på hvordan immunforsvaret reagerer på gruppe B streptokokker (oftest forkortet GBS). Vi har undersøkt hva som skjer når de hvite blodlegeme som heter monocytter kommer i kontakt med GBS. Monocytter er svært viktige i immunforsvaret og både dirigerer andre deler av forsvaret og spiser opp bakterier som tatt seg inn i kroppen. Vi har funnet at TLR nummer 8 (TLR8) som befinner seg inne i monocyttene er viktige for å oppdage GBS. TLR8 gjenkjenner og aktiveres av fragment av arvestoff-kopier fra bakteriene som kalles RNA. Når RNA fra GBS kommer i kontakt med TLR8 aktiveres reseptoren og sender signaler som aktiverer monocytten og andre deler av immunsystemet til å bekjempe streptokokken. TLR8 later til å være spesielt viktig for gjenkjenning av streptokokker som GBS, men også gule stafylokokker. E. coli-bakterier ble derimot ikke gjenkjent av TLR8.

Disse funnene er nylig blitt publisert i tidsskriftet Frontiers of Immunology og er en bit av puslespillet i å lage et klarere bilde av hvordan kroppen oppdager invaderende bakterier.

Referanse: Birgitta Ehrnström, Kai Sandvold Beckwith, Mariia Yurchenko, Siv Helen Moen, June Frengen Kojen, Germana Lentini, Giuseppe Teti, Jan Kristian Damås, Terje Espevik, Jørgen Stenvik. Toll-Like Receptor 8 Is a Major Sensor of Group B Streptococcus But Not Escherichia coli in Human Primary Monocytes and Macrophages. Front Immunol. 2017; 8: 1243. Published online 2017 Oct 3.

Bloggere: Egil Lien, professor II ved Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) og Mathias Pontus Ørning, stipendiat

Mange bakterier som gir sjukdom brukar spesialiserte sekresjonssystem for å injesera bakterielle effektorproteiner inn i menneskeceller. Disse effektorproteinene kan ha forskjellige funksjonar, men hovedmåla er nok å gi eit godt vekstmiljø for bakteriene. Ved å blokkera immunresponsar i celler kan bakteriene stoppa angrep og bakteriehemmande aktivitetar, noko som ofte er oppgåva til det medfødte immunforsvaret. Sagt på ein enkel måte – bakteriene kan bruka effektorproteinene til å laga kaos inne i celler, slik at infeksjonen kan spreia seg vidare utan å bli effektivt stoppa.

Eit av dei best kjende systema er kalla type 3 sekresjonssystem, og finnast i ulike patogener slik som Salmonella, E. Coli, Shigella, Yersinia og andre. Disse sekresjonssystemene er sofistikerte nanomaskiner. Dei former ei «nål» fra bakterien og lager ei pore i menneskecella. Så blir effektorproteinene translokert (1). Det er sannsynleg at det evolusjonsmessig sett er eit «våpenkapplaup» mellom bakterier og mennesker, der bakteriene finn måtar å hemma immunresponsar, men at kroppen utvikler nye måtar for å omgå blokkaden og å kjenna igjen infeksjonen. Vi kan håpa at mennesket vinn til slutt!

Forskarar tilknytta NTNU-CEMIR har bruka Yersinia pestis – pestbakterien som forårsaka «Svartedauden» – som eit modellsystem, og oppdaga korleis nokre av desse bakterielle effektorproteinene kan blokkera nye signalvegar i det medfødte immunforsvaret. Forskninga har fokusert på korleis bakteriene manipulerer sekresjon av signalmolekyla IL-1b og IL-18, som kan gi anti-bakterielle responsar i pattedyr (2). Yersinia er svært effektiv i å kontrollera sekresjon av disse cytokinene, og eit effektormolekyl kalla YopM, kan hemma aktivering av eit cellekompleks kalla Pyrin inflammasomer, som regulerer frigjeving av IL-1b og IL-18. Ein bakteriestamme som mangler YopM og er svekka i normale mus er virulent i mus som mangler Pyrin, og slik blei det bevist at denne mekanismen er viktig for immunfunksjonar i pattedyr (3).

Det er interessant at nokre menneske, slik som dei som har den inflammatoriske sjukdomen Familiær Middelhavsfeber, har mutasjonar i Pyrin-molekyla sine. Desse pasientane kan ha auka nivå av IL-1b og IL-18. Ein hypotese er at desse individa kan ha hatt ulik motstand mot infeksjonar (slik som Svartedauden) opp gjennom tidene. Kan dei ha vore meir motstandsdyktige sidan dei har auka mengder med cytokiner, og kan dette ha vore ein positiv seleksjonsfaktor? Kanskje meir forskning kan finna samanhengar mellom Pyrin-mutasjonar, historiske epidemiar og pandemiar, og moderne infeksjonar. Uansett, CEMIR-prosjektene har så langt funne komplekse interaksjonar mellom bakterier og vertsorganismar, og vist nye sider av korleis kroppen kjemper mot infeksjonar.

Geminiartikkel om temaet: Slik angriper pest – og slik forsvarer vi oss

1. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Lien, E. (2016). Bacterial secretion systems and regulation of inflammasome activation. J Leukocyte Biol. Online Nov 3. pii: jlb.4MR0716-330R.
2. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Starheim, K.K., Marty-Roix, R., Proulx, M.K., Goguen, J.D., Lien, E. (2016). Manipulation of IL-1b and IL-18 production by Yersinia pestis effectors YopJ and YopM and redundant impact on virulence. J Biol Chem. 291, 9894-905.
3. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Proulx, M.K., Wang, D., Gavrilin, M., Wewers, M., Alnemri, E., Johnson, P., Lee, B., Mecsas, J., Kayagaki, N., Goguen, J.D., and Lien, E. (2016): The Yersinia pestis effector YopM inhibits Pyrin inflammasome activation. PLoS Pathogens 12:e1006035.

Blogger: Ann-Katrin Stensdotter, professor ved Institt for helsevitenskap. 

Seminarets tittel lover ikke godt: Står vi virkelig overfor en «Apokalypse nå?» Nei, men kanskje i morgen, om vi ikke tar problemene på alvor og handler raskt. Årets temaer, antimikrobiell resistens og migrasjon, er to kritiske og akutte områder som krever handling, men vi har ingen ferdige løsninger. Temaene var i tråd med Forskningsdagenes tema, nemlig «grenser». Mikrober og bakterier respekterer ingen grenser, og følger med bevegelser til mennesker, dyr og produkter. Migranter krysser grenser av ulike årsaker, noen frivillig for å søke et bedre liv, andre ufrivillig, tvunget på flukt for å overleve. Utfordringer som dette påkaller grenseoverskridende innsatser. Utfordringene må sees fra celle til samfunn, fra basalforsking og innovasjon til politisk agenda, og sist men ikke minst – implementering.

Denne tverrfaglige og tverrsektorielle utfordringen ble godt vist frem ved den sjuende Globale Helsedagen, arrangert av Det medisinske fakultet i samarbeid med Fakultet for helse og sosialvitenskap og St. Olavs hospital. Vi håper derfor at Global Helsedag i fremtiden skal engasjere enda flere, på tvers av profesjoner og sektorer.

Genetisk epidemiologi

Sesjonen om antimikrobiell resistens startet på cellenivå med Steven Djordjevic, professor i infeksjonssykdommer ved University of Technology, Sydney. Hans forskningsområde er genetisk epidemiologi, og han prøver å identifisere de genene som kodes for ulike typer av resistens. Han viste kompleksiteten med resistente mikrober knyttet til antibiotika når vi blir syke, i matproduksjon og avfallshåndtering. Mikrober bytter genetisk materiale med hverandre og utvikler derfor raskt resistens. For å forebygge multiresistens er det kritisk å raskt finne ut om og eventuelt hvilken type antibiotika som har effekt. Djordjevic pekte på at dersom resistenstrenden fortsetter er det estimert at 10 millioner mennesker vil dø av infeksjoner i 2050. Kan genetisk epidemiologi være en nøkkel til løsningen?

Holdningsendringer

Sabrina John Moyo, postdoktor ved Universitetet i Bergen viste hvordan bakterier for hver ny type av antibiotika har utviklet resistens. Sabrina ga eksempler fra hjemlandet Tanzania som tydelig viser at det må holdningsendringer til, både blant pasienter og legen. Om legen ikke forordner antibiotika, oppfattes det som han eller hun ikke gjør jobben sin, og risikerer å miste pasienter og inntekt. Medisiner er dyrt, og det er vanlig praksis i mange lavinntektsland å velge den rimeligste typen, bruke noen dager til effekten har inntrådt, og spare resten av dosen til neste gang man blir syk. Dårlig hygiene bidrar også til spredning, som forsterkes i områder med dårlig tilgang til rent vann. Også i Norge krever imidlertid mange pasienter at legen skal skrive ut antibiotika, og antibiotika kjøpes i Syden uten resept. Global helse gjelder også oss i Norge – hver og en må ta sitt ansvar for ikke å bidra til å spre antibiotikaresistens.

Antibiotikaresistens og mat

Yngvild Wasteson, professor i mattrygghet og infeksjonsbiologi ved Norges miljø- og biovitenskapelige universitet fortalte at ca. 80 % av verdens antibiotika brukes i dyreindustrien for økonomisk vinning, på dyr som ikke en gang er syke. Kjøttkonsumet er sterkt økende, og dermed også spredning av resistente mikrober som vi som forbrukere får i oss gjennom maten. Dyr kan være friske bærere av bakterier som mennesker blir syke av. Hvor mange ganger har vi ikke blitt varslet om å steke kyllingen skikkelig og vaske alt som vært i kontakt med det rå produktet? Et lyspunkt er at Norge bruker minst antibiotika i matproduksjon (ca. 5mg/kg). Til sammenligning bruker f.eks. Kypros og Spania 80 ganger mer enn dette. En mindre god nyhet fra Danmark er funn av resistente bakterier i kjøtt – det kan vise seg å være en dårlig affære for helsen å kjøpe billig dansk flesk.

Samhandling

Trygve Ottersen fra Folkehelseinstituttet og UiO mente av verden kanskje måtte ha en ny avtale for antimikrobiell resistens på lik linje med en klimaavtale. Verdens helseorganisasjon (WHO) har en aksjonsplan for antimikrobiell resistens og en internasjonal helseforskrift. På den ene siden brukes antibiotika i for stor grad, men på den andre siden har mange ikke tilgang på medisin når det trengs. Forskning, innovasjon og politisk handlingskraft må samhandle, slik at vi ikke i 2050 befinner oss der vi startet før vi hadde antibiotika.

Etter lunsj gikk programmet videre til et annet viktig tema, migrasjon og helse. Austen Davis fra NORAD innledet sesjonen og viste at antallet migranter i verden har tredoblet seg siden 1965 til i dag. Kun 6% av disse er flyktninger.

Helseomsorg i krig

Morten Rostrup, professor ved UiO og overlege ved Universitetssykehuset i Oslo var en av grunnleggerne av Leger uten grenser i Norge, og reiser stadig ut på oppdrag i krigsherjede områder. Han leverte en rystende fortelling om migrasjon knyttet til katastrofer med et rikt bildemateriale som er vanskelig å gjengi med ord; om behandling i telt i en krigssone, og om samarbeid med rebeller og menneskesmuglere for å komme seg frem til nødlidende. Mens vi har sittet hjemme foran TV-en har Morten og hans kolleger smuglet 600 alvorlig skadde og syke med båt i full storm ut av krigssonen i Syria. Når bombene faller og respekten for internasjonale hjelpeorganisasjoner blir mindre og mindre må imidlertid selv Leger uten grenser trekke seg ut – men pasienter og lokale helsepersonell blir overlatt til seg selv midt i krigens kjerne.

Rett til behandling?

Albrecht Jahn, professor ved universitetet i Heidelberg leder en forskergruppe med fokus på migranters helse og prioritering av ressurser. FNs bærekraftsmål sier at universell helsedekning skal omfatte alle. Tyskland er det land som i senere tid tatt imot flest flyktninger og har derfor innført restriksjoner for adgang til helsedekning. Det har ikke redusert innvandringen, men det er derimot vist økte kostnader som følge av at små problem har blitt store grunnet for sen behandling.

Konsekvenser av urbanisering

Ingunn Marie S. Engebretsen, professor ved Senter for internasjonal helse ved UiB fortalte om utfordringer med kultur og livsstil som følge av migrasjon. På 50-tallet levde 30 % av verdens befolkning i by, mens tilsvarende andel for 2050 estimeres til 60 %. Urbanisering betyr økonomisk tilvekst, men er også en utfordring for bærekraftig utvikling. I Afrika lever for eksempel 860 millioner mennesker i slumområder. Som innflyttere til byer blir man heller ikke alltid inkludert, og segregasjon heller enn integrasjon kan oppstå, med konsekvenser for livskvalitet og helse.

Integrasjon

Bernadette Kumar, direktør for NAKMI (Norwegian Center for Minority Health Research) leverte en flammende tale i hurtigtempo om reisen fra å komme til et nytt land, til integrasjon. Migrant Integration Policy Index | MIPEX 2015 peker på 7 fokusområder for vellykket integrasjon. For Norge er både kvalitet og tilgjengelighet regnet som høy. Siden 1970 har innvandring til Norge økt fra 1 % til 15 %. Ca. 22 % er flyktninger, og omtrent halvparten av disse blir her. Nasjonal strategi om innvandreres helse sier at alle helsearbeidere skal ha basal kjennskap til ulike migrantgruppers helsetilstand og kulturelle utfordringer. Helsetjenesten skal videre sørge for god kommunikasjon. Dette stiller krav til utdanning av helsearbeidere, og global helse er dermed også høyst aktuelt her i Norge.

For integrasjon, en meningsfull hverdag og ivaretakelse av innvandreres kompetanse har NTNU startet Academic Guest Network. En av deltakerne er Tewolde Tekie, med bachelor i psykologi fra University of Asmara, Eritrea. Han fortalte om sin reise og håper at han kan bli en ressurs for å hjelpe enslige mindreårige flyktninger som kommer hit med mange vanskelige opplevelser i bagasjen.

Programkomiteen takker alle foredragsholdere og fremmøtte for en inspirerende dag! En spesielt takk til studentkorene «Bilyd» og «Foetus Ex Ore» for musikalske innslag.

Blogger: Elisabeth Øvreberg, UiT

Klamydia spres raskt og kan i verste fall føre til sterilitet. Det store spørsmålet i en ny studie er derfor: hva gjør de som har fått en klamydiadiagnose?

Klamydia er en seksuelt overførbar infeksjon som kan smitte skjede, penis (urinrør) og endetarmsåpning. Uten behandling kan klamydia føre til sterilitet, da bakteriene angriper livmor og eggledere. Behandling er derfor svært viktig. To tidligere norske studier har vist at spesielt unge menn i 20-30 årene ikke henter ut resept etter påvist infeksjon.
– Dette er bekymringsfullt, og det er uetisk overfor seksualpartnerne. Det er også sånn at klamydia smitter lettere fra mann til kvinne, enn motsatt, sier professor ved UiT, Finn Egil Skjeldestad, som leder en omfattende studie som er et samarbeidsprosjekt mellom UiT Norges arktiske universitet, Universitetssykehuset Nord-Norge, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet og St. Olavs Hospital.

Henter folk ut resepten?

Sammen skal forskerne studere hva folk med påvist klamydia gjør. Henter de ut resept? Behandler de seg? Kommer de tilbake til oppfølging etter seks uker, slik som anbefalt? Hva viser etterkontrollen deres?
– Det er 10 år siden det ble gjort en lignende studie i Norge, sier Skjeldestad.
Det er nemlig slik at alle klamydiatester registreres i laboratorienes IT-system. Dette systemet kan kobles opp mot Reseptregisteret, og forskerne kan dermed se om de som har fått påvist klamydia henter ut resept og om de kommer til ny klamydiatest.
– Informasjonen går fra laboratoriene ved UNN og St. Olavs Hospital, og kobles mot data for uttak av resepter i Reseptregisteret. Forskerne får tilbake avidentifiserte filer fra Reseptregisteret, påpeker Skjeldestad, og forteller at dersom det er noen som har fått påvist klamydia i tidsrommet 1.1.2004 til og med 30.03.2016, og som ikke vil at deres anonymiserte opplysninger skal være med i studien, så kan de ta kontakt på e-post (se nederst i saken).

Sjekker studentbyene Tromsø og Trondheim

De fleste som smittes med klamydia får ingen symptomer. Dette fører dessverre til at mange er smittet uten å vite om det, og at de dermed kan smitte andre. Dersom man får plager, merker man disse tidligst 1–2 uker etter smittetidspunktet, men plagene kan også komme senere. Det er derfor ikke alltid lett å vite hvem som kan være smittekilden basert på når plagene startet.
Ifølge Folkehelseinstituttet er klamydia mest utbredt hos unge under 25 år. Til enhver tid har om lag 1 av 20 seksuelt aktive unge klamydia.
Hilde Kløvstad, Folkehelseinstituttets ekspert på klamydia, fortalte i 2013 at siden registreringen av klamydia startet opp, har trenden vært at Finnmark og Troms har vært på klamydiatoppen. Nå har forskjellene jevnet seg litt ut, men de nordligste fylkene er fortsatt øverst på statistikken.
– Nordmenn generelt er dårlige på kondombruk. I undersøkelser oppgir kun 20 prosent at de brukte kondom ved siste samleie med en tilfeldig partner. En felle mange går i, er at når man ligger med samme person over tid, så tenker man «da er vi sammen» og kutter kondomet. Få sjekker hva fortiden har bragt med seg. Det er veldig viktig – og enkelt – å teste seg for klamydia ved partnerbytte, sa Hilde Kløvstad til uit.no i 2013.
Når en ny klamydiastudie nå sparkes i gang, kan det være hensiktsmessig å legge den til to store studentbyer som Tromsø og Trondheim. Resultatene er ferdige neste sommer/høst.

Vil du reservere deg mot at data om påvist klamydia brukes til forskning?

Kontakt:
Gunnar Simonsen, avdelingsoverlege UNN, Avdeling for mikrobiologi og smittevern og professor UiT: Gunnar.Skov.Simonsen@unn.no
Svein Arne Nordbø, overlege St. Olavs Hospital, Avdeling for medisinsk mikrobiologi og førsteamanuensis NTNU: Svein.Nordbo@stolav.no
Svarfrist innen 21.10.2016.

Blogger: Signe Åsberg,
PhD-stipendiat hos Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR)

Hvorfor er vaksinasjon så viktig? Hva skjer inni kroppen når du tar en vaksine og hvorfor gjør det at vi ikke blir syke? Hvorfor må vi ta så mange vaksiner?

Disse og enda flere spørsmål forsøkte vi ved vaksinekontoret å svare på som en del av Bamsesykehuset på Forskningstorget. Vaksiner har reddet flere liv og forhindret mer alvorlig sykdom enn noen annen medisinsk oppfinnelse. WHO oppgir at mellom 2 og 3 millioner liv reddes hvert år på grunn av vaksinering. Paradoksalt nok har effektive vaksinasjonsprogram gjort infeksjonssykdommer så sjeldne at mange ikke lenger ser viktigheten av vaksinering. Dette fører til at “gamle” sykdommer som de fleste av oss bare kjenner fra historiebøkene, som polio, meslinger og difteri, har fått et comeback.

Bak fra venstre: vannkopper (chickenpox på engelsk), gjærcelle (som ofte brukes til å lage vaksiner) og forkjølelse. Foran: diare (i brunt!) og influensavirus.

Å fortelle om og diskutere vaksinering med barn og unge er en fin måte å få fram viktigheten av immunisering. Men enda kulere er det selvfølgelig å la dem få sjansen til å sette en vaksine selv – i egne kosedyr eller i en “sykdom”. Med oss på Bamsesykehuset hadde vi kosedyrmodeller av influensa, forkjølelse, en vannkopp, en diarebakterie og gjær. Siden ikke alle besøkende hadde med egne bamser ble ”sykdommene” vaksinert mot det meste i løpet av fredag og lørdag. I tillegg ble en grønn hund gjentatte ganger vaksinert mot røde hunder:

“Han vil jo ikke bli rød, så da må han få en sprøyte – kan du hjelpe meg å sette spøyte på han?”

En kanin ble vaksinert mot vondt i magen og en fotballspillende hund ble vaksinert mot både rabies og polio. Flere dyreleger to-be var innom mer enn en gang for å øve seg på å sette sprøyte og mange av bamsene ble nøye fulgt opp på Bamsesykehuset etter vaksinering. De fleste besøkende, uavhengig av alder, visste godt hva vaksinering er og hvorfor vi gjør det. Men den beste forklaringen jeg hørte kom fra en gutt (9) som sa:

“Vaksinering er når man sprøyter inn en liten bit sykdom i armen, for å ikke bli syk”.

Så enkelt er det. Og så viktig!

Det er forsket mye på seinvirkningen av lungebetennelse hos spedbarn. Illustrasjonsfoto: Geir Mogen.

Jeg er født på 1960-tallet, og da jeg var 1 mnd gammel fikk jeg dobbeltsidig lungebetennelse. Jeg var ikke på sykehus, og såvidt jeg vet var lege innom hjemme, men ingen medisiner ble gitt. Jeg vet ikke hva som evt. kunne vært tilgjengelig på den tiden. På meg virker det som det var enten å dø, eller ha flaks og overleve. Jeg har få minner fra barndommen, men har slitt med ulike psykiske og fysiske plager (som jeg kan huske) fra 13-årsalderen. Nå venter jeg på prøvesvar med mistanke om MS.

Kan noe av mine plager skyldes lungebetennelsen? Jeg leste på en amerikansk nettside at infeksjoner kan forhindre nok oksygenopptak i blodet og på den måten forårsake hjerneskade i ulike grader. Stemmer dette? Finnes det noe forskning på spedbarns-lungebetennelse og eventuelle ettervirkninger?

Svar fra Henrik Døllner

Døllner er førsteamanuensis ved Insitutt for laboratoriemedisin og kvinne- barnsykdommer ved NTNU

Spørsmålet om evt seinvirkninger etter infeksjoner i spedbarnsalderen har blitt belyst av mange forskere de senere år. I fokus har vært bakterielle infeksjoner under svangerskapet og i nyfødtperioden.

Bakterieinfeksjon under svangerskapet som gir betennelse i morkake og fosterhinner, og som kan føre til medfødt lungebetennelse og andre infeksjoner hos fosteret og det nyfødte barn, er vist å øke risikoen for prematur fødsel. Både forhold ved disse infeksjoner i seg selv, og forhold relatert til prematuriteten kan påvirke barnets sentralnervesystem. Størst risiko har de premature, som for eksempel har økt risiko for å utvikle cerebral parese.

Lungebetennelse hos barn etter nyfødtperioden har imidlertid ingen relasjon til svangerskap og fødsel. Slike lungebetennelser utløses i noen tilfeller av bakterier men i de fleste tilfeller av forskjellige luftveisvirus. Bakteriell lungebetennelse hos spedbarn og småbarn er alvorlig og krever innleggelse til antibiotikabehandling, noe som har vært praksis i vår del av verden i mange år. De mye hyppigere virusutløste lungebetennelser fører i en del tilfeller til innleggelse på sykehus, men de fleste kan behandles hjemme.

Nevrologiske komplikasjoner etter alvorlige lungebetennelser kan oppstå hos spedbarn og småbarn, men det er hos de mest syke, de med alvorlig bakteriell lungebetennelse og sepsis. Komplikasjoner kan oppstå pga langvarig surstoffmangel, og i uttalte tilfeller kan hjernen sannsynligvis også påvirkes negativt av kroppens egen betennelsesreaksjon.

Infeksjon med RS-virus, som er en hyppig årsak til viral lungebetennelse hos småbarn, kan i de alvorligste tilfeller føre til surstoffmangel og muligens i sjeldne tilfeller hjernebetennelse, men dette er ikke sikkert verifisert. Influensa og meslinger kan i alvorlige tilfeller føre til lungebetennelse og hjernebetennelse hos småbarn. Og hjernebetennelse utløst av meslingevirus vet vi kan føre til nevrologiske komplikasjoner. Dette er bakgrunnen for at man vaksinerer mot meslinger i hele verden.

Oppsummerende kan man si at nevrologiske komplikasjoner kan oppstå i sjeldne tilfeller etter de alvorligste lungebetennelser som fører til innleggelse på sykehus. Men det er meg bekjent ikke holdepunkt for at MS, MS-liknende sykdommer og forskjellige psykiatriske tilstander kan oppstå pga vanlig lungebetennelse i spedbarnsalderen.

Diagnostic Imaging of Infections and Inflammatory Diseases: A Multidisciplinary Approach/ Alberto Signore, Ana María Quintero (ed.)
The book presents the state-or-the-art in the diagnostic uses of radiologic imaging and nuclear medicine in the diagnosis and management of infectious and inflammatory diseases. Compiling wide-ranging topics, including inflammatory bowel diseases, orthopaedic infections, tuberculosis, HIV, vascular prosthesis infection, FUO, endocarditis, rheumatoid arthritis, and neurological infections, each chapter concludes with a carefully developed algorithmic flowchart for the management of patients with inflammation and infection.

Inflammatory Response in Cardiovascular Surgery / edited by Edmo Atique Gabriel, Sthefano Atique Gabriel
Inflammatory Response in Cardiovascular Surgery includes the most recent and exciting topics regarding the relationship between inflammation and cardiovascular surgery. It provides comprehensive instruction to assist understanding of the inflammatory mechanisms involved and clarifies the basic immunologic and physiologic concepts.

Gene Therapy for Autoimmune and Inflammatory Diseases / edited by Yuti Chernajovsky, Paul D. Robbins
This book addresses the latest advances in viral and non-viral vectors, novel targets and methods for the treatment of autoimmune and inflammatory disease with a main focus in pre-clinical testing with up to date clinical trials.

Human airway inflammation : sampling techniques and analytical protocols / edited by Duncan F. Rogers and Louise E. Donnelly
This book offers a wide range of readily reproducible methods for sampling, isolating, and culturing all of the major inflammatory cells involved in the pathophysiology of asthma and COPD. The collection of techniques detailed here involve biopsy and sampling of airway liquids such as sputum and exhaled gases such as nitric oxide.