Tverrfagleg tilnærming avdukar ny rolle for tuberkelbakteriens evne til å skade membranar i vertsceller

Slik ser arbeid inne på biosikkerheitsnivå 3-labben ut. Foto: Ragnhild Sætra/NTNU

Sjukdommen tuberkulose har i liten grad vore grunn for uro i Noreg heilt sida foreldra våre var barn; ein må med andre ord tilbake til 1950-talet. I tida etter andre verdskrig gjorde antibiotika sitt inntog i kampen mot tuberkelbakterien. Dødelegheita frå tuberkulose i Noreg sank til nær null på 1950-talet, og den har heldt seg stabilt låg sida. Allereie i denne tida såg ein framvekst av antibiotikaresistente stammar av Mycobacterium tuberculosis, men nye antibiotika vart oppdaga med slik hyppigheit at ein har vore i stand til å handtere resistente tuberkelbakteriar etter kvart som dei har presentert seg.

Dette biletet har endra seg dramatisk den siste tida. Eit viktig bidrag til denne endringa er at talet på nye godkjente antibiotikamedisinar var på sitt høgaste på 80-talet. Sida årtusenskiftet har talet på nye antibiotika falle til eit lågare nivå enn kva ein såg på 1930-talet, det fyrste tiåret med antibiotika. Dei siste ti åra har det kome rapportar frå fleire stader i verda om tuberkelbakteriar som er resistente mot alle kjente antibiotika.

Eit styrka immunforsvar mot tuberkelbakterien

Ny kunnskap vil vere avgjerande dersom me skal sigre i kampen mot vondsinna bakteriar når antibiotikaresistens aukar. Ei større forståing av interaksjonane mellom vertscella og tuberkelbakterien kan mogleggjere utvikling av nye metodar innan behandling, diagnose og vaksiner. Kan me utvikle medisinar som styrker immunforsvaret vårt, i motsetning til å berre svekkje bakterien slik antibiotika gjer?

Immuncellene våre fagosyterer – «spiser» – uvelkomne bakteriar for å drepe dei, men tuberkelbakterien kan øydelegge membranen den vert pakka inn i. Vertscellene prøver å motvirke dette ved å reparere skadde membranar. I tillegg forsøker cella å reisolere bakteriar som bryt seg ut ved hjelp av autofagi – «sjølvspising» – slik at bakterien kan destruerast i eit avgrensa og kontrollert miljø. Når immunceller vert infisert av tuberkelbakteriar og døyr kan bakteriane spreie seg og skape større skade på vev.

Ein artikkel om forskinga vår på samspelet mellom vertsceller og tuberkelbakterien vart nett publisert i tidsskriftet Nature Communications, Plasma membrane damage causes NLRP3 activation and pyroptosis during Mycobacterium tuberculosis infection.

I artikkelen presenterer me at tuberkelbakterien kan skade den ytre plasmamembranen til vertscella. Brot på cellas ytre barriere gjev ionefluksar, som fører til at eit inflammasom vert aktivert i cella. Då vil cella døy medan den slepp ut signalmolekyl som skapar inflammasjon. Samstundes vil bakteriane sleppe fri i eit kaotisk miljø der dei har god tilgang på næring og er klare til å infisere nye celler som kjem for å reparere skadane. Mekanismen me har funne liknar det me ser ved sterile skader på cellene, til dømes frå silikakrystaller. Det tyder på at den kan vere relevant for andre sjukdommar enn tuberkulose, til dømes silikose.

Denne tredimensjonale figuren viser ei immuncelle (i grått) som fagosyterer tuberkelbakteriar (i lilla). Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Samarbeid gjer betre forskning

Avansert immunologisk forsking er avhengig av gode samarbeid. Samarbeidet vårt med Harald Stenmark ved Senter for kreftcelle-reprogrammering i Oslo, eit senter for fremragande forsking, har vore særs verdifullt for dette prosjektet. Stenmark er leiande innanfor forsking på ESCRT-maskineriet, eit system som mellom anna er involvert i reparasjon av plasmamembranen i celler. Dette samarbeidet har gjort oss betre i stand til å studere kva for rolle ESCRT-maskineriet kan ha i å reparere skadar tuberkelbakterien påfører plasmamembranen.

I arbeidet vårt med å studere desse mekanismane har me gjort nytte av eit breitt spekter av mikroskopimetodar som er tilgjengelege ved NTNU. Ved å bruke lysmikroskopi kan me sjå levande celler medan dei vert infisert av tuberkelbakteriar. Slik kan me følgje dei dynamiske prosessane og avdekke hendingsgangen når bakterien infiserer ei immuncelle. Dette gjer det mogleg for oss å sjå både kva som er konsekvensane av gitte hendingar, som til dømes aktivering av inflammasomet, men også kva som hende med cella før inflammasomet vart aktivert. Denne typen avbilding er nyttig når ein studerer heterogene cellekulturar, der augneblinksbilete og gjennomsnitt ikkje kan svare på alle spørsmål. Cellular & Molecular Imaging-kjernefasiliteten (CMIC) ved NTNU drifter mange instrumenter og i arbeidet vårt har me nytta heile fire ulike lysmikroskop drifta av CMIC.

Videre i artikkelen gjer me nytte av ein avansert teknikk kalla korrelativ lys-elektronmikroskopi for å studere den tredimensjonale ultrastrukturen til celler infisert med tuberkelbakteriar. Kjernen i denne teknikken er å avbilde den same cella med både lys- og elektronmikroskopi for slik å danne eit multidimensjonalt sett med data. Ved å anvende denne teknikken vart me dei fyrste til å vise korleis strukturen og omgivnadane til eit inflammasom ser ut inni ei celle. For å oppnå dette har me samarbeida med og brukt utstyr ved både NTNU Nanolab og CMIC.

Dette er ei 3D-rekonstruksjon som viser strukturen til eit inflammasom – for fyrste gong i ei primærcelle. Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Våre studiar på tuberkelbakterien held fram i trygge omgivnader

Tuberkelbakterien er klassifisert som ein biosikkerheitsnivå 3-organisme, og arbeid med den er difor nøydd til å gå føre seg på eit avgrensa laboratorium der strenge og omfattande prosedyrar må følgjast. Me er heldige som har eit eige lysmikroskop der inne, slik at me i trygge omgivnader kan studera tuberkelbakterien når den infiserer levande immunceller.

Trude Helen Flo er professor i cellebiologi, og leiar forskingsgruppa me er ein del av ved CEMIR. Trude sin bakgrunn er derimot frå sivilingeniørstudiet i bioteknologi ved NTNU. Hennar tverrfaglegheit kan ein sjå tydelege spor av i personane ho har rekruttert til prosjektet dei siste åra, ein strategi som har vore direkte bidragsytande til artikkelen me nå har publisert. Marianne og Kai Sandvold Beckwith, fyrsteforfattarane av studien, er også sivilingeniørar. Dei har nå fortsette karrierane sine i post doc-stillingar ved European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg, eit av flaggskipa for livsvitskap i Europa. Stipendiatane Sindre Ullmann og Ragnhild Sætra tek over stafettpinnen frå dei og har i likskap med Marianne og Kai bakgrunn frå det interdisiplinære sivilingeniørstudiet i nanoteknologi. Framover vil dei forske meir på interaksjonane mellom tuberkelbakterien og immunceller.

Ragnhld Sætra og Sindre Ullmann

Sepsis – best kjent som «blodforgiftning» – er den vanligste dødsårsaken i verden.

Ved hjelp av kunstig intelligens kan vi i Norge redde tusenvis av liv vært hvert år.

Kronikken er tidligere publisert i VG torsdag 1. august 2019.

• Erik Solligård, professor og overlege intensivmedisin, NTNU og St. Olavs hospital
• Jan K Damås, professor og overlege infeksjonsmedisin, NTNU og St. Olavs hospital
• Signe Åsberg, postdoktor, NTNU og St Olavs hospital
• Jon H Kaspersen, forskningssjef, SINTEF

Tenåringen hadde vært forkjølet et par dager. Fastlegen fikk mistanke om en alvorlig infeksjon og fikk lagt ham inn på sykehuset. Dagen etter døde han av sepsis. Sykehuset stilte diagnosen og begynte behandlingen for sent til at det var mulig å redde ham. Dette eksempelet fra virkeligheten på et norsk sykehus er dessverre altfor vanlig. Sepsis tar flere tusen liv i Norge hvert år. Hadde de fått behandling tidsnok, kunne mange vært reddet.

Fra et lite rift

De fleste kjenner det best som «blodforgiftning». Men det er ikke en forgiftning – sepsis er en alvorlig infeksjon. Den kan utvikle seg fra små kutt eller rift som blir betente, eller fra en uskyldig urinveisinfeksjon. Du kan også få det på grunn av lungebetennelse eller som komplikasjon etter fødsel, kirurgi eller store skader.

Sepsis oppstår når bakterier kommer over i blodet. Det får kroppens immunforsvar til å overreagere. Flere av organene i kroppen skades og svikter.

Sepsis er en av de vanligste dødsårsakene på norske sykehus og slik VG tidligere har omtalt, konsekvensene kan være fatale om man ikke får behandling raskt. På verdensbasis dør seks til ti millioner mennesker hvert år, én million er nyfødte. I Norge forårsaker sepsis fire prosent av alle sykehusoppholdene.

Halvparten får senskader

Det finnes ikke nøyaktige tall, men vi antar at over 10 000 får sepsis hvert år og at tre til fem tusen dør hvert år. Vi vet heller ikke hva som skjer med dem som overlever, etter at de er skrevet ut fra sykehuset. Det vi vet er at blant dem som overlever sepsis, må halvparten leve med senskader: Nedsatt kognitiv funksjon, forverring av kroniske sykdommer, nedsatt fysisk funksjon og smerter. Det går ut over livskvalitet og arbeidsevne. Globalt er byrden så stor at Verdens helseorganisasjon (WHO) vedtok en resolusjon mot sepsis i 2017. Her bes medlemslandene blant annet om å etablere strategier for å forebygge, diagnostisere og behandle sepsis, og for å gi tilgang til nødvendig helsehjelp for sepsisoverlevere. Stikk i strid med bønnen fra WHO er sepsis dessverre fullstendig fraværende fra den norske helsedebatten. Dette må vi gjøre noe med. I Trondheim har vi blant annet derfor etablert et Geminisenter for sepsisforskning for å møte utfordringene med kunnskap.

Kunstig intelligens

Hvorfor rammes flere og flere av sepsis? Det skjer fordi vi lever lenger, fordi flere overlever kreft og fordi flere har livsstilsykdommer. Samtidig er økningen i antibiotikaresistens en trussel. Den gjør at vi etter hvert har problemer med å kunne behandle infeksjoner effektivt. Dette er svært alvorlig.

Sepsis er vanskelig å oppdage tidlig, først og fremst fordi symptomene er diffuse.

Den ferske verdensnyheten om forskere ved MIT som har utviklet en sensorbrikke som kan diagnostisere sepsis på sykehuspasienter i løpet av minutter, underbygger vårt syn på at kunstig intelligens er et viktig verktøy for å tolke diffuse symptomer slik at vi kan stille riktig diagnose mye tidligere enn det som er vanlig i dag.

Som med all kunstig intelligens vil det være nødvendig å trene opp algoritmen. Til det trengs det gode data, noe Norge har, men de er dessverre vanskelig tilgjengelige. Vi har et tett samarbeid mellom klinikere og teknologer, men vi mangler en felles strategi med myndighetene.

Mangler oppfølging

Ifølge amerikanske studier vil omtrent halvparten av dem som overlever sepsis, bli helt friske etterpå. Men så mange som én av fem dør som følge av sepsis innen to år etter behandling. Resten har store plager, som for eksempel nedsatt funksjonsevne og mentale helseproblemer. Pasientene blir på mange måter overlatt til seg selv, uten noen form for veiledning om hvordan de skal takle den alvorlige tilstanden sin.

Vi mener det bør eksistere et eget oppfølgingsprogram eller rehabilitering for denne pasientgruppen. I tillegg bør det forskes mer på både pasientgruppen og på hvilken sykdomsbehandling og oppfølging som vil ha størst effekt. I hele Europa mangler det et målrettet program for forskning på sepsis, men det betyr ikke at Norge ikke kan ta grep.

“S” for sløv

Det enkleste tiltaket som virker mot sepsis, og som redder liv, er rett og slett oppmerksomhet. Men det er lett å forveksle sepsis med influensa fordi symptomene ligner. Hvis du husker på disse symptomene og tenker at det kan være sepsis, kan du redde liv:

• «S» for sløv/forvirret.
• «E» for elendig («så dårlig har jeg aldri følt meg før»).
• «P» for pust som er rask.
• «S» for smerter.
• «I» for iskald og fryser eller har feber.
• «S» for svett eller klam hud.

Hvis pasienter, pårørende og helsearbeidere tenker på at det kan være sepsis, så synker dødeligheten betraktelig. Det erfarte man i det prisbelønnede prosjektet «Stopp Sepsis Sykepleier». Her reduserte man dødeligheten blant sepsispasienter på Sykehuset Levanger med 43 prosent fordi sykepleierne hadde økt fokus og egne verktøy til å avdekke sepsis tidlig.

Tre konkrete tiltak

På sykehus er det få andre sykdommer som er så dyre å behandle, fordi pasienten blir liggende så lenge. Samfunnet vil kunne spare store kostnader ved å øke innsatsen gjennom hele sykdomsforløpet til pasienter med sepsis. Men det finnes konkrete tiltak som vil spare oss for store summer og mye lidelse. Basert på våre erfaringer vil vi foreslå en opplysningskampanje for å øke folks bevissthet rundt sepsis. Vi trenger også beslutningsstøttesystemer for raskere diagnose, dernest et oppfølgingsprogram med følgeforskning etter behandling.

Som vi allerede har vært inne på, Norge må lytte til det WHOs bønn. En nasjonal strategi mot sepsis må på plass så fort som mulig.

Den 24. mars markerer vi verdas tuberkulosedag. Det var på denne dagen i 1882 at Dr. Robert Koch offentleggjorde at han hadde oppdaga bakterien som forårsaka sjukdomen tuberkulose, nemleg Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulose er truleg årsaka til 1 milliard dødsfall dei to siste århundra og i dag døyr det årleg 1,5 millionar menneske av sjukdomen på verdsbasis.

Verdas helseorganisasjon (WHO) estimerer at ein tredjedel av verdas befolkning er bærare av bakterien, og av desse vil omlag 10% utvikle aktiv sjukdom i løpet av livet. Her i Noreg er likevel dei fleste av oss signa med veldig lite direkte kjennskap til sjukdomen. I 2017 vart det registrert 261 nye tilfelle av tuberkulose i Noreg, det lågaste talet sida 2002.

Krevjande behandling av sjukdomstilfella

Sjølv om sjukdomstilfella er få i Noreg, så er behandlinga den same dersom du får påvist smitte her som i resten av verda:
Det er antibiotika som framleis leiar i kampen mot tuberkulose, slik den også har vore sentral i prosessen med å nær utrydde sjukdomen her i Noreg etter 2. verdskrig. Men, tuberkelbakteriane er svært vanskelege å behandla med antibiotika. Dei har mellom anna ein tjukk cellevegg som er vanskeleg for medisinar å trenge igjennom, og dei gøymer seg inne i immuncellene våre, kor dei er nær utilgjengelege for antibiotika.

Behandlinga er derfor tung og langvarig. Dersom du får påvist tuberkulose til dømes etter eit utanlandsopphald, vil eit generelt behandlingsregime innehalde fire ulike antibiotika-medisinar. Typisk så startar denne kuren med full styrke dei første tre månadene, før ein går over på ein mindre intensiv vedlikehaldsbehandling dei neste tre månadane. Behandlingsregimet er særs omfattande, med piller fleire gonger for dagen i lang tid, og det heile vert ei monaleg belastning for pasienten både fysisk og psykisk.

Bilde frå eit sveipeelektronmikroskop, som visar ei immuncelle som strekker seg ut for å ta opp tuberkelbakteriar (lyseblå), i håp om å eliminere dei frå kroppen. Foto: Marianne Sandvold Beckwith.

Antibiotikaresistens – et aukande problem

Når ein bakterie ikkje døyr av å verte behandla med ein type antibiotika kallar vi den antibiotikaresistent.
Tuberkelbakteriar er i mange tilfelle multiresistente (MDR – multi drug resistant), og førekomstane av bakteriestammar som kan motstå dei fleste eller alle typar antibiotika aukar (XDR – extensively drug resistant og TDR – totally drug resistant). Antibiotikaresistens er altså ein eigenskap som bakterien tileignar seg, ikkje vi menneske.

Dette faktumet er offer for ei relativt velutbreidd misforståing blant pasientar og pårørande på verdsbasis, med alvorlege følgjer. Pasientar vel gjerne å avslutte behandlinga når dei ikkje lenger følar symptoma fordi dei vil hindre at deira eigen kropp vert antibiotikaresistent. Ved halvvegs behandling kan då dei bakteriane som har makta å overleva initial- behandlinga være resistente mot ein eller fleire av antibiotikamedisinane i kuren. Desse bakteriane får no moglegheit til å blomstre opp og smitte nye menneske.

Med tuberkulose spreies resistens også på grunn av den tunge behandlinga. Den er kostbar og vanskeleg å følgje opp i utsette område, og pasientar kan ynskje å avslutta på grunn av sideverknadane som etter kvart vert sterkare en sjukdomen sjølv. Difor er det i dag anbefalt at helsepersonell observerer alt inntak av medisinar direkte, så kalla direkte observert terapi, eller DOT. Behandlinga av antibiotikaresistent tuberkulose varar i 24 månader, og likevel er det berre om lag halvparten av pasientane som vert friske.

Sindre (nummer seks, fra venstre, andre rekke) og Marianne (nummer to fra venstre, første rekke) er del av denne forskningsgruppa ved senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR), der dei til dagleg jobbar mot å forstå sjukdomen tuberkulose betre. Foto: Håvard Takle Lindholm

Vår forsking – eit bidrag mot betre behandling

Ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) i Trondheim forskar vi på tuberkulose. Det er fordi vi er avhengige av å gjere nye oppdagingar for å betre den tilgjengelege behandlinga og for å stogge den varsla krisa med antibiotikaresistens.

Vi er særs interesserte i å forstå korleis kroppens immunforsvar reagerar på infeksjon. Sidan berre eit fåtal av dei som er smitta utviklar aktiv tuberkulose i løpet av livet, tydar det på at kroppens immunforsvar klarar å handtera tuberkuloseinfeksjon i mange tilfelle. Viss vi klarar å forstå nøyaktig kva respons som gjer kroppen i stand til å kontrollera bakteriane, kan vi kanskje forsterka denne responsen hos dei som vert alvorleg sjuke, samstundes som vi behandlar med antibiotika.

For å forstå kva som skjer i kroppen når den møter tuberkelbakteriar, infiserer vi immunceller med tuberkelbakteriar i laben, og observerer infeksjonen med avanserte mikroskopteknikkar. Med fluoresensmikroskopi kan vi sjå på kva protein som er i arbeid, og med elektronmikroskopi observerar vi bakteriar og organellar i immuncellene med nanometer presisjon.

Vi vonar at våre studiar skal lære oss noko nytt om korleis tuberkelbakteriane samhandlar med immunforsvaret i kroppen vår, og dermed bidra til målet om å få ein slutt på sjukdomen som framleis tek så mange liv.

Kom hjem i morgest – utslitt – som normalt. Nattevakt. Nattevakt på intensiven. Jeg er fortsatt i live, men utmatta. Senga skriker etter meg, men når jeg legger hodet på puta kommer bildene fra natta.

Foto: Geir Otto Johansen/St. Olavs Hospital

SEPSIS. Når kroppen går amok i et forsøk på å bli kvitt en djevelsk bakterie som har kommet over i blodet. En livstruende tilstand sjøl i våre dager – med antibiotika og moderne intensivavdelinger – en tilstand som kan ta livet av ei ung kvinne som meg i løpet av timer. Etter timer med kamp for å berge livet ditt, hvor vi bruker alt det beste moderne medisin kan komme opp med; antibiotika, væske, vasopressor, rør, tuber og ledninger inn i hver eneste krok av kroppen. Pustemaskin – som vi kaller respirator, fordi lungene ikke klarer puste for deg. Dialyse – en måte å rense blodet på siden nyrene ga opp for noen timer siden. Skjermer med fargerike kurver og tall lyser opp i den mørke natta, men tallene som vises er ikke gode. Alarmer uler, vi skvetter til, justerer noe –  som får tallene litt finere – deg litt nærmere liv enn død?

DU. Ei vakker kvinne med en elskverdig mann og de to søteste unger, nå forvandlet til en oppsvulmet «Michelin-dukke» fordi væske siver ut av blodbanen og hopes opp i vevet under huden, i lungene, i magen og tarmene – ødem kaller vi det – 10 til 20 kg bare på noen timer.  Huden din er voksaktig. Et flommende hår er forsiktig gredd bakover på puta. Røde og lilla flekker brer seg rundt og viser oss at nå fungerer ikke blodplatene, du blør lett, men små blodpropper tetter blodårer og vanskeliggjør blodsirkulasjonen. Du er kald på fingrene fordi vi struper blodsirkulasjonen med kraftige medisiner i håp om at de viktige organene skal få nok oksygen. Når jeg ser på brystkassa di kan jeg se at den hever seg i takt med pustemaskina, og jeg ser at hjertet ditt hamrer. I denne fasen av sepsis kan hjertet pumpe ekstra kraftig, som om det er på en hard treningstur. Jeg håper at vi kan holde deg i livet!? Statistikken sier at mer enn 50 % dør av sepsis når flere organer svikter, vil du ende der i statistikken?

Det er her forskninga mi starter. Hvordan kan jeg holde deg i livet slik at du kan møte dine kjære igjen? Mannen din som holder deg så godt i hånda, stryker deg ømt over håret, gråter, men samler seg når han løfter barna dine opp for at de skal få kjenne deg?

Som et puslespill forsøker vi å finne ut hvorfor noen får sepsis. Vi har sett på ulike risikofaktorer registrert ved inklusjon til HUNT 2 og mine siste funn handler om JERN.

Husker du at du trenger jern? Husker du hvorfor?

Jern er viktig for røde blodceller, de som frakter oksygen til celler i kroppen og tar med CO₂ tilbake til lungene (dette kunne du)! Jern er også viktig for fosterutvikling, fysisk og mental helse, og immunfunksjon. På verdens basis er jernmangel den vanligste mangelsykdommen og rammer mer en ¼ av verdens befolkning – sjølsagt mest kvinner og barn i fattige land – men det er den vanligste mangelsykdommen i industrialiserte land.

Jern spiller en viktig rolle immunforsvaret og jernnivået i kroppen vår er strikt regulert for å møte vårt behov for jern samtidig som patogener ikke skal få tak i jern. Hos personer med jernmangel har man i tidligere studier vist reduksjon i antall og funksjon av T-celler, redusert bactericid aktivitet i makrofager, hemmet fagocytose av bakterier, og redusert inflammatorisk cytokinrespons. Samtidig har studier med jernsupplement skapt bekymring pga økt forekomst av infeksiøse komplikasjoner.

Kroppens viktigste jernkilde er en intrikat resirkulering av døde røde blodceller som brukes for å bygge nye røde blodceller. Så spiser vi mat som inneholder jern – og nå skal du få repetert hva bestemora di sa: «Spis grønt. spis leverpostei. og blodpudding. Husk litt appelsinjuice som vil hjelpe med opptaket av jern fra maten». Vet du hva det beste er? Bestemor hadde rett. Legg til kjøtt, fisk, linser og bønner – det skulle ikke være så vanskelig?

I min siste publikasjon fant vi en sammenheng mellom jernmangel og framtidig risiko for sepsis. I studien har vi tatt utgangspunkt i jernstatus hos 61.852 HUNT-deltakere, fulgt disse i 15 år og sett på risiko for å få sepsis. Jernstatus i HUNT 2 er målt serumjern, TIBC og transferrinmetning. For å identifisere personer med sepsis har vi koblet Blodbaneinfeksjonsregisteret i Helse Nord-Trøndelag med HUNT 2. Assosiasjonene er justert for alder, kjønn, BMI og komorbiditet (hjertesykdom, lungesykdom, diabetes, kreft og inflammatorisk sykdom).

Les mer: «Association of iron status and risk of bloodstream infections: Results from the prospective population-based HUNT study in Norway. Intensive Care Med (2018) 44:1276-1283»

Kardiovaskulær sykdom som skyldes aterosklerose (åreforkalking) er en av de vanligste dødsårsakene over hele verden. Vår nye studie avslører molekylære mekanismer bak hvordan et syklisk sukker reduserer betennelse på overflaten av kolesterolkrystaller.

Betennelse (inflammasjon) og aktivering av komplement-systemet spiller en avgjørende rolle i utviklingen av aterosklerose. Kolesterolkrystaller utløser begge disse prosessene etter hvert som sykdommen utvikler seg. Komplement-systemet er et forsvarssystem som forandrer overflaten av fremmedlegemer, slik at immunceller kaldt fagocytter kan gjenkjenne legemene, ta dem opp og destruere dem.

Kolesterol krystaller (CC) initierer inflammatoriske responser i makrofager, disse responsene er inhibert av sukkermolekylet syklodekstrin (BCD). CC kan gjenkjennes av komplementsystemet (representert her som kuler og immunkomplekser som stjerner) og dermed kan CC bli tatt opp av en makrofag. Dette fører til transkripsjon av proinflammatoriske gener og frigivelse av cytokiner, hvilket igjen forårsaker lokal betennelse. BCD kan pakke CC inn og det forhindrer opptak i makrofagen. Syklodekstrin løser også opp CC. Syklodekstrin vil også komme inn i makrofagen og aktivere transkripsjonsfaktoren LXR, og dette kan igjen også føre til en reduksjon i transkripsjon og frigjøring av de proinflammatoriske faktorene. BCD: 2-hydroksypropyl-p-syklodekstrin, CC: kolesterolkrystaller, LXR; Lever X-reseptorer.

Forskere fra Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) ved NTNU i Trondheim sammen med nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere fra Universitetet i Bonn, København og Oslo har med sin forskning vist at et syklisk sukker, et oligosakkarid kalt 2-hydroksypropyl-β-syklodekstrin (syklodekstrin eller BCD), reduserer komplement aktivering og betennelse forårsaket av kolesterolkrystaller.

Denne studien er en oppfølgingsstudie fra i fjor, da vi fant at syklodekstrin reduserer og forhindrer dannelse av aterosklerotiske plakk i mus og oppløsning av kolesterolkrystaller. Syklodekstrin hadde også antiinflammatoriske effekter på celler i aterosklerotiske plakk fra mennesker. Disse resultatene ble slått stort opp i media, noe som gjorde pasientene oppmerksomme på potensialet til syklodekstrin som behandling for aterosklerose (se lenke for artikkel i Gemini og Science Daily nedenfor).

Pasienter fra hele verden kontaktet oss for å være en del av studien vår. Resultatene viser et stort potensial for et klinisk forskningsprosjekt hvor man kan undersøke om syklodekstrin kan være gunstig for pasientene. Et slikt prosjekt vil være meget interessant og kan gjennomføres dersom man finner finansiering til det.

Oppfølgingsstudien viste at når syklodekstrin binder til overflaten av kolesterolkrystaller reduseres komplementaktivering og inntak av kolesterolkrystaller i immuncellene. Derved forhindrer syklodekstrin at det settes i gang betennelsesresponser. Det vil være interessant å finne ut enda mer om de molekylære mekanismene for hvordan syklodekstrin reduserer betennelsen.

Begge våre studier antyder at syklodekstrin er en lovende potensiell behandling mot aterosklerose fordi det demper betennelsen. Det er lov å håpe at en slik behandling vil, i fremtiden, bidra til at færre dør av aterosklerose.

Referanser:

• Cyclodextrin Reduces Cholesterol Crystal-Induced Inflammation by Modulating Complement Activation. Bakke SS/Aune MH, Niyonzima N/Pilely K, Ryan L, Skjelland M, Garred P, Aukrust P, Halvorsen B, Latz E, Damås JK, Mollnes TE, Espevik T. J Immunol. 2017 Aug 30. pii: ji1700302. doi: 10.4049/jimmunol.1700302.
• Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Zimmer S/Grebe A, Bakke SS, Bode N, Halvorsen B, Ulas T, Skjelland M, De Nardo D, Labzin LI, Kerksiek A, Hempel C, Heneka MT, Hawxhurst V, Fitzgerald ML, Trebicka J, Björkhem I, Gustafsson JÅ, Westerterp M, Tall AR, Wright SD, Espevik T, Schultze JL, Nickenig G, Lütjohann D, Latz E. Sci Transl Med. 2016 Apr 6;8(333):333ra50. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6100.
• Ny behandling av åreforkalkning med sukkerstoff. Gemini
• New hope for treating atheriosclerosis. Science Daily.

Blogger: Kristian K. Starheim, forskar ved Senter for molekylær inflammasjonsforskning (SFF-CEMIR)

Visste du at AIDS-pasientar får kreft? AIDS står for Aquired Immunodeficiency Syndrome – eit syndrom der immunforsvaret har kollapsa. Til forskarane si forundring førte dette til kreftutvikling. Kroppen vår brukar altså immunforsvaret aktivt til å nedkjempe kreft. Mesteparten av kreftcellene som oppstår i løpet av eit langt liv merkar vi aldri – vårt eige immunforsvar et dei opp like raskt som dei oppstår.

Kvifor er dette interessant for kreftpasientar? Jau, kreftceller som utviklar seg til svulstar har nemlig gått under radaren til immunforsvaret. Skal dei vekse, dele seg og bli farlige må dei ”forkle” seg så dei ikkje vert kjent att, og dei må omprogrammere immunforsvaret til å la dei være i fred.

Ein har difor lenge prøvd å påverke immunforsvaret så kreftcellene likevel skal bli kjent att – ein har freista å ”rive forkledinga av kreftcellene”. Men immunforsvaret er involvert i så mangt, og ofte har ein enda opp med så mange biverknader at vinninga har gått opp i spinninga.

Dei siste åra har ein derimot gjort fundamentale oppdagingar i immunologien som har gitt oss nøkkelen til korleis kreftceller kan oppdagast. Desse funna har gitt oss mange nye kreftmedisinar som drep kreftceller gjennom påverknad av immunsystemet. Ein gjer immunsystemet i stand til å oppdage kreftcellene som har gøymt seg vekk – såkalla immunterapi. Immunterapi er faktisk hjelp til sjølvhjelp.

Immunterapiane som no er under utvikling har sine klare fordelar, men også sine avgrensingar. Eit av problema er at ulike krefttypar og ulike immuncelletypar oppfører seg ulikt. Pasientar er også ulike. Behandlinga må tilpassast pasienten, og kva behandling som passar til ulike pasientar kan vere vanskelig å avgjere på førehand.

Dette er tema for mi forsking. Eg studerer korleis blodkreftceller reagerer på ulike medikament, korleis dei utviklar resistens, og korleis dei kommuniserer med immuncellene. Målet er å utvikle meir potente medisinar, og finne ut kva pasientar som kan ha nytte av ulike behandlingar. Dette vil gi færre biverknader, mindre feilbehandling, og forhåpentlegvis auka overleving for pasientane.

Blogger: Ingrid Eftedal, Forsker og prosjektleder
Barofysiologi-gruppa, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Hvite blodceller er viktige komponenter av immunforsvaret vårt. De beskytter kroppen fra angrep av mikroorganismer; uten de hvite blodcellene er det nesten umulig å holde seg frisk i en verden full av smitte. Men hva driver disse cellene med når vi ikke er syke? De er der da også. Og de er aktive, hele tida.

Len deg tilbake, pust inn. Og hold pusten. Enklere blir det ikke; nå skjer det vel ikke stort som er verdt å forske på? Jo, det gjør det faktisk.

Evolusjonen har formet oss for miljøet vi lever i. Dette miljøet er aldri helt stabilt, og immunforsvaret bidrar til at kroppen reagerer raskt nok på miljøendringer til å holde helsa i balanse. Noen av de vanligste miljøendringene vi opplever går i faste sykluser, nært knyttet til jordas rotasjon rundt sola og seg selv. Årstidene, for eksempel. I en elegant studie publisert i Nature i 2015 påviste engelske og tyske forskere variasjoner i immunforsvaret som følger årstidene perfekt. Faktisk ligger kroppen litt i forkant: naturen har over tid utstyrt oss med et biologisk minne som stiller immunforsvaret riktig inn litt før neste årstid kommer. Noe lignende kan vi se i løpet av døgnet; aktiviteten til enkelte hvite blodceller svinger i en finstilt 24-timers rytme.

Immunforsvaret fungerer altså syklisk.

Hva skjer hvis vi går til en ennå raskere syklus; pusterytmen?

Som regel puster vi uten å tenke over det. Cellene våre behøver oksygen for å produsere energi, og når lungene er fylt med luft er det sirkulasjonssystemet – hjertet, blodårene og blodet – som sørger for at oksygenet når fram til alle deler av kroppen. Alle kan holde pusten en stund, men noen er mye flinkere enn andre. Fridykkere dykker mens de holder pusten; de aller beste av dem kan holde pusten i over ti minutter.

Fridykker Goran Colak under konkurransegrenen statisk apnea, der deltakerne holder pusten under oppsyn av tidtaker og støttepersonell. Blodprøver fra dykkere ble brukt til å undersøke hvordan immunforsvarets hvite blodceller reagerer når oksygeninnhold i blodet går ned. Bildet er gjengitt med tillatelse fra Goran Colak, 11 ganger verdensmester i fridykking.

For å undersøke hvordan immunforsvaret reagerer på pusterytmen har vi studert noen av verdens beste atleter i fridykkedisiplinen apnea. Studien var enkelt utformet: vi tok blodprøver før atletene stakk hodet under vann, og nye prøver hhv én og tre timer etter at de holdt pusten så lenge de klarte mens de lå stille i vannet eller svømte nær overflaten. Blodprøvene ble fraktet til kjernefasiliteten for genomikk ved NTNU, der vi vi målte det totale uttrykket av gener i atletenes hvite blodceller. Resultatene var slående. Vi fant fem tusen ulike gener som reagerte på noe så enkelt som å holde pusten lenge. Det er neste en fjerdedel av alle gener vi mennesker har i cellene våre! Disse målingene brukte vi til å beregne hvilke typer hvite blodceller som reagerte på dykkene, og hvilke biologiske prosesser inne i cellene som var involvert.

Figuren viser et utvalg hvite blodceller fra fridykkere i konkurransegrenen apnea. De blå boksene er mengder før dykk, mens de røde og grønne boksene viser de samme cellene hhv én og tre timer etterpå. Hovedfunnene var en kraftig økning i nøytrofile granulocytter én time etter fridykking, mens to lymfocytter; CD8-positive celler og NK-celler, gikk ned. Beregningene av cellemengder ble gjort ved hjelp av matematisk dekonvolvering av genuttrykksdata.

Det viktigste funnet vi gjorde var en markert øking av celletypen nøytrofile granulocytter. Nøytrofile granulocytter reagerer raskt når kroppen oppfatter et angrep; de dreper gjerne inntrengende celler ved rett og slett å spise dem opp. Men de har også en annen egenskap som viser seg når oksygennivået synker. Nøytrofile granulocytter er nemlig evolusjonsmessig gamle celler; de oppsto i en tidsepoke da oksygennivået i atmosfæren var lavere enn det er i dag. Deres moderne etterkommere trives fremdeles best i miljøer med lite oksygen. Celletyper som bruker mer oksygen – som lymfocytter – hadde lav aktivitet etter at dykkerne holdt pusten. Det vi fant er trolig spor av evolusjonen som er preget inn i immunforsvaret, og som kommer til syne når kroppens oksygentilgang varierer. Denne studien ble publisert tidsskriftet Physiological Genomics i november 2016, og er beskrevet av American Physiological Society som en viktig vitenskapelig oppdagelse.

Denne studien ble gjort på friske atleter.

Kan det være nyttig kunnskap også for syke?

Friske trenger normalt ikke å bekymre seg for å få nok oksygen, men for enkelte ganske vanlige sykdommer som kols eller søvnapné er tilgangen på oksygen redusert – kronisk eller i perioder. Disse sykdommene kan gi vedvarende betennelsestilstander og økt risiko for infeksjoner; begge deler tegn på et endret immunforsvar. Hvis vi kan bruke resultater fra friske til å skille effektene av redusert oksygen ut fra det øvrige sykdomsbilde, kan det kanskje i tur bidra i forebygging og behandling?

– Og pust ut.

Blogger: Kristin Sandal Berg
PhD stipendiat, Institutt for Laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer.

En hjerteoperasjon er en stor operasjon, og i de fleste tilfeller er man nødt til å sage over hele brystbenet, og stanse hjertet og pusten mens man opererer på hjertet. Dette medfører en liten risiko for et av de store organene i kroppen, som hjertet eller nyrene, får problemer med å fungere som de skal etter operasjonen, eller i verste fall at man kan dø.

Det er umulig å vite helt sikkert før operasjon hvem som vil tåle en hjerteoperasjon og hvem som ikke vil tåle det. Vi har utviklet et verktøy som kan forutsi risikoen for tidlig død og for nyresvikt og hjertesvikt etter en hjerteoperasjon. Dersom man får vite den nøyaktige risikoen før operasjonen kan det være lettere å ta en beslutning om eventuelt å la seg operere.

Vi fant også ut noe om hva som øker risikoen for å dø eller få nyresvikt etter en hjerteoperasjon. Jo eldre man er, om hjertet, lungene eller nyrene fungerer dårlig før operasjonen, om man trenger en komplisert operasjon som tar lang tid eller om man har behov for operasjon som haster veldig, så er risikoen større for at kroppen ikke greier påkjenningen.

Det som kan virke som et paradoks er at hvis sannsynligheten for å dø av en hjerteoperasjon er veldig høy, er det ofte desto viktigere gjennomføre den operasjonen. Det henger sammen med at noen tilstander dør man fort av dersom man ikke blir operert, mens man har en sjanse til å overleve hvis man blir operert. Selv om risikoen for å dø ved denne typen operasjon høy, er risikoen for å dø uten operasjonen enda større.

Hjerteoperasjon. Foto: Hilde Pleym

Den vanligste typen hjerteoperasjon er det man ofte kaller en bypass-operasjon. Den brukes for å forbedre blodforsyningen til hjertet hvis blodårene til hjertet er blitt for trange på grunn av åreforkalkning eller avleiringer i blodåreveggen. Da henter man blodårer fra innsiden av brystveggen eller leggen, og lager en ny forbindelse mellom hovedpulsåren og hjertet, derav ordet «bypass». Risikoen for å dø i forbindelse med en slik rutineoperasjon er liten. For de fleste er risikoen 1 %, eller mindre. Hvis man er gammel, og hjertet, lungene eller nyrene fungerer dårlig fra før av, er risikoen større. Hvis man for eksempel er en 65 år gammel kvinne som har hjertesvikt og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er risikoen for å dø etter et slikt inngrep under 2 %, mens om den samme kvinnen er 80 år er risikoen omtrent 5 %.

Selv om vi kan beregne risikoen for komplikasjoner etter hjertekirurgi nokså nøyaktig, ønsket vi å kunne gjøre det enda bedre. Når hjertet og pusten stanses under en hjerteoperasjon har kroppen fremdeles behov for at blod med oksygen og næringsstoffer blir pumpet rundt i kroppen. Derfor bruker man en såkalt hjerte-lunge-maskin, som består av en pumpe og en kunstig lunge som sørger for at blodet får tilført oksygen og kvittet seg med karbondioksid. Hjerte-lunge-maskinen er en forutsetning for mye av dagens hjertekirurgi.

Når blodet går gjennom hjerte-lunge-maskinen, kommer det i kontakt med de kunstige overflatene i maskinen. Forsvarsceller i kroppens immunforsvar oppdager at de er i kontakt med noe fremmed, og reagerer. I tillegg påfører selve operasjonen kroppen vevsskade som må leges etter operasjonen. Kroppens svar på skade og fremmede ting er betennelse, som er nødvendig for å sette i gang reparasjonsprosessen. Hjerte-lunge-maskinen og selve operasjonen utløser en betennelsesreaksjon i kroppen, som i noen tilfeller kan bli for sterk og skade hjertet, nyrene eller andre organer. Dersom man finner ut mer om hva som gir tendens til en for kraftig betennelsesreaksjon etter en hjerteoperasjon, kan det bli lettere å forutsi hvem som vil få komplikasjoner. På sikt kan det også være mulig å finne nye behandlinger for å begrense de uheldige effektene uten å stanse de positive effektene av betennelsen.

Vi ønsket å finne ut om betennelse i kroppen før en hjerteoperasjon øker risikoen for at hjertet får problemer med å pumpe blodet ut i kroppen etter hjerteoperasjonen. Vi fant ut at om betennelsen gir økt utskillelse av stoffet neopterin, som skilles ut av en type forsvarsceller i det medfødte immunforsvaret som kalles monocytter, er risikoen for at hjertet får problemer med å pumpe blod til kroppen større. Informasjon om konsentrasjonen av neopterin i blodet før operasjon gjorde at beregningen av risiko for hjertesvikt etter operasjon ble mer nøyaktige.

Matematiske modeller som beregner risiko ved hjerteoperasjon kan også brukes i arbeid med kvalitetsforbedring. Da regner man først ut hvor mange man forventer at skal få en komplikasjon. Deretter sammenlikner man det med hvor mange som faktisk fikk komplikasjonen. Dersom man har datamateriale fra flere sykehus, kan man også bruke modellen til å sammenligne kvaliteten på behandlingen ved de ulike sykehusene. Det er nemlig ikke sikkert at det sykehuset som har flest dødsfall etter operasjon er det dårligste stedet å bli operert. Hvis dette sykehuset opererer de sykeste og vanskeligste pasientene så er det ikke rart om det er flest som dør etter å ha blitt operert der.

Vi har brukt data fra 5000 pasienter som ble hjerteoperert ved St. Olavs Hospital i årene 2000 til 2007, og har utviklet matematiske modeller som kan beregne risikoen for tidlig død og nyresvikt etter operasjon nøyaktig. For å undersøke sammenhengen mellom betennelse i kroppen og hjertesvikt etter hjerteoperasjon brukte vi data fra 1000 pasienter som ble hjerteoperert ved St. Olavs Hospital i årene 2008 til 2010.

Disputas:

Kristin Sandal Berg har fått antatt avhandlingen Inflammation and Risk Prediction of Major Complications Following Cardiac Surgery, og disputerer torsdag 27. august kl. 12.15. Prøveforelesningen Frailty as a Risk Factor for Surgery er kl. 10.15 samme dag i KA11, Kunnskapssenteret.

Referanser:

• Mortality risk prediction in cardiac surgery: comparing a novel model with the EuroSCORE. Acta Anaesthesiol Scand. 2011 Mar;55(3):313-21. doi: 10.1111/j.1399-6576.2010.02393.x.
• How can we best predict acute kidney injury following cardiac surgery?: a prospective observational study Eur J Anaesthesiol. 2013 Nov;30(11):704-12. doi: 10.1097/EJA.0b013e328365ae64.
• Neopterin predicts cardiac dysfunction following cardiac surgery. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2015 Aug 11. pii: ivv219.

Det er kjent at de kroniske tarmsykdommene ulcerøs colitt og Crohns sykdom kan gi økt risiko for tarmkreft. Spørsmålet er hvorfor det noen ganger bare blir på betennelsesstadiet, mens det andre ganger utvikler seg til kreft? Når eventuelt muterer det?

Svar fra Arne Sandvik,
professor ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU

De to sykdommene ulcerøs colitt og Crohns sykdom har fellesbetegnelsen kronisk inflammatorisk tarmsykdom. De er forskjellige i den forstand at ulcerøs colitt rammer tykk- og endetarm, mens Crohns sykdom i tillegg kan ramme andre deler av mage- tarmsystemet.

Pasientenes vanlige plager er symptomer på tarmbetennelsen som kommer og går. Man har lenge vært opptatt av økt fare for tarmkreft hos pasienter med disse sykdommene. Tidligere tall anga en kreftrisiko på opptil 1 % per år for utbredt ulcerøs colitt, mens nye data tyder på at risikoen er noe lavere.

Illustrasjonsfoto: iStockPhoto

De første årene med sykdom er det ikke vesentlig økt kreftfare, denne kommer etter hvert og unge mennesker med utbredt betennelse i tykktarmen har en livstidsrisiko for tykk- og endetarmskreft på ca. 15 %. Faren for tykk- og endetarmskreft vurderes som nokså lik for samme utbredelse av betennelsen, enten denne er ulcerøs colitt eller Crohns sykdom. Kreft i tynntarmen er klart økt ved Crohns sykdom, men dette er i utgangspunktet en sjelden tilstand og den absolutte risikoen for Crohn-pasientene er ikke stor. Årsaken til kreftsykdommene er antakelig den kroniske betennelsen som skader arvestoff og gir mutasjoner.

Årsaken til kreftsykdommene er antakelig den kroniske betennelsen som skader arvestoff og gir mutasjoner.

Mange sentra i verden følger opp pasienter med utbredt tykktarmsykdom med rutinemessige tykktarmsundersøkelser (colonoscopi), hvor målet er å oppdage forstadier til kreft før det er noen fare på ferde. Overvåking med hensyn til tynntarmskreft hos pasienter med Crohns sykdom praktiseres omtrent ikke.

Det diskuteres kontinuerlig hvordan oppfølgingen med colonoscopi bør være, og hva slags utbytte dette gir. I Norge er det vanlig å tilby pasienter med utbredt sykdom undersøkelse etter 8-10 års sykdom og med visse intervaller videre, tiden mellom undersøkelsene individualiseres ofte.

Blogger: Martinus Løvik
Professor emeritus, Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU

Miljøet får ofte skulda for at vi blir allergiske, utan at noen ennå har kunne peike på sikre årsaker. I god medisinsk forbodstradisjon har derfor mange prøvd å unngå allergi ved å ‘passe seg for alt’. Forskninga dei siste åra har snudd opp ned på dette – nå meiner mange at det beste ein kan gjere for å sleppe å bli allergisk er å leve i eit så variert og mangfaldig miljø som råd. Vi skal ikkje lenger passe oss for pollen og dyr og mat, men ha kontakt med mest mogleg av alt dette – ‘mangfald’ i miljøet er nå det sunnaste.

Miljøet – det vil seie alt som omgir oss enten det er naturleg eller menneskeskapt – har i sjukdomssamanheng eit dårleg rykte. Vi høyrer stadig om skadelege miljøfaktorar som sjukdomsårsak, miljøgifter er eit stort problem, og vi får i det heile tatt inntrykk av at miljøet er noe vi må beskytte oss mot for ikkje å bli sjuke (paradoksalt nok er derimot ‘naturen’ god). Allergi har årsaka si i eit uheldig samspel mellom arvelege anlegg og miljøfaktorar, blir vi fortalt.

Mangfaldig og rik miljøpåvirkning det beste vernet vis man skal unngå allergi, skriv Martinus Løvik. Foto: Martinus Løvik.

Problemet er berre at ingen forskarar til no på overbevisande måte har kunna fortelje oss kva dei skadelege miljøfaktorane er når det gjeld å utvikle allergi. Derfor står vi også på bar bakke når det gjeld å forebygge allergi – det er vanskeleg å forebygge når ein ikkje kjenner årsakene. Heldigvis har forskninga dei seinaste åra gitt oss nytt håp, ved å snu opp ned på det heile – heller enn å leite etter skadelege miljøfaktorar, tar vi til å sjå på mangfaldig, rik miljøpåvirkning som det beste vernet mot allergi.

Ein grunnregel står fast: er vi først blitt allergiske, må vi unngå det vi er allergiske mot. Men når det gjeld å unngå å få allergi, er saka heilt annleis. Tidlegare trudde vi det gjaldt å unngå allergen, altså dei stoffa vi blir allergiske mot både i maten og i miljøet rundt oss. Den nye forståinga begynte med at fleire befolknings-undersøkingar ga som resultat at hund og katt såg ut til å beskytte mot allergi, sjøl om dyra spreier store mengder allergen. Og stor var overraskinga då forskarane i ein britisk studie der ein fjerna så godt som all kontakt med husstøvmidd under svangerskapet og i dei første leveåra til barna gjorde opp resultata sine. Dei fann at barna som hadde unngått husstøvmidd hadde meir middallergi, ikkje mindre, enn dei barna som hadde hatt ‘normal’ kontakt med husstøvmidd under svangerskapet og etter fødselen.

Liknande funn er nyleg gjort med peanøtter og matallergi – barna til mødre som åt peanøtter under svangerskapet fekk sjeldnare peanøttallergi enn barna til mødre som hadde unngått peanøtter. Så det er ikkje lengre så sikkert at det å unngå allergen er så bra for å unngå allergi, korkje når det gjeld barnet i mors liv eller etter fødselen. Men vi må legge til at vi ennå veit lite om kva doser og kva tidspunkt under svangerskapet og kva alder hos barna som er best for å førebygge at dei får allergi.

Det ser ut til at variasjon og mangfald i miljøet vi lever i er bra for å unngå allergi. Det gjeld både kva vi et, stoff frå naturen som kjem i kontakt med, og sanseinntrykka vi får. Billedleg sagt, alle tangentane på det immunologiske orgelet bør brukast for at musikken skal bli harmonisk, for at vi skal få ein normal immunrespons og ikkje allergi.

Fleire store undersøkingar har vist at mangfaldet i mor sitt kosthald under svangerskapet gir ein peikepinn om barnet sin risiko for allergi seinare, til dømes ved skolealder – jo større mangfald i den gravide sitt kosthald, jo mindre risiko for allergi hos barnet. Og å vekse opp på ein gard med husdyr halverer barnet sin risiko for å få allergi – særleg om mor går i fjøset medan ho er gravid, og barnet vert tatt med så tidleg som råd etter fødselen. Heller enn å unngå alle allergen og bakteriar medan immunforsvaret vert forma, får barnet møte eit mangfald av stoff og mikrobar som hjelper det til å få eit sunt immunforsvar. Og mye grøntareal omkring oss reduserer risikoen for astma og allergi om vi bur i ein storby. Miljøet er den store hjelparen, heller enn å vere den store faren når det gjeld allergi.

Det same gjeld mikrobar. Den gamle ‘hygienehypotesen’ var jo feil i den forstand at infeksjonar med virus og bakteriar kan vere årsak til astma og allergi heller enn å beskytte. Derimot, det å ha ein rik og variert flora av mikrobar (det fagfolk kallar mikrobiota) i tarmen og på dei andre slimhinnene i kroppen, og også på huda, synest å vere svært viktig for å unngå allergi.

Maten er viktig for bakteriefloraen vår, men det er vanskeleg å tru at probiotika der ein gir store mengder av ein eller to bakterietypar kan gjere særleg nytte. Med omsyn til mangfald i tarmbakteriefloraen må probiotika med ein bakterietype ha like stor verknad som å sleppe ein gullfisk i havet, iallfall når det gjeld varig verknad. Verknaden av syrna mjølkeprodukt er kanskje større? Derimot har fleire studiar funne at ei rik og variert bakteriemengde i husstøvet reduserer risikoen for astma.

Derfor meiner vi nå at vi ikkje skal isolere oss frå miljøet som om vi var romfararar på eigen planet. Mennesket har inntil nyleg levd i tett samspel med eit mangfaldig miljø. Vi må framleis spele på lag med miljøet og bruke det – og vi må få høyre meir om det sunne i miljøet. Samstundes må vi ikkje gå frå den eine ytterlegheita til den andre – vi veit ennå ikkje heilt kvar balansepunktet ligg når det gjeld å vere varsam og passe seg eller å ha kontakt med alt mogleg i miljøet, og med ulike arvelege anlegg har sikkert kvar av oss sitt personlege ‘balansepunkt’.

Summen og mangfaldet av miljøpåverknad ser ut til å vere det viktigaste heller enn dei enkelte miljøfaktorarane, noko ein kan diskutere om det gjer forebygginga lettare eller vanskelegare. Det synest iallfall klårt at vi må bruke miljøet i all sin variasjon heller enn preparat frå butikkhyllene om vi skal prøve å unngå allergi.