Den 24. mars markerer vi verdas tuberkulosedag. Det var på denne dagen i 1882 at Dr. Robert Koch offentleggjorde at han hadde oppdaga bakterien som forårsaka sjukdomen tuberkulose, nemleg Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulose er truleg årsaka til 1 milliard dødsfall dei to siste århundra og i dag døyr det årleg 1,5 millionar menneske av sjukdomen på verdsbasis.

Verdas helseorganisasjon (WHO) estimerer at ein tredjedel av verdas befolkning er bærare av bakterien, og av desse vil omlag 10% utvikle aktiv sjukdom i løpet av livet. Her i Noreg er likevel dei fleste av oss signa med veldig lite direkte kjennskap til sjukdomen. I 2017 vart det registrert 261 nye tilfelle av tuberkulose i Noreg, det lågaste talet sida 2002.

Krevjande behandling av sjukdomstilfella

Sjølv om sjukdomstilfella er få i Noreg, så er behandlinga den same dersom du får påvist smitte her som i resten av verda:
Det er antibiotika som framleis leiar i kampen mot tuberkulose, slik den også har vore sentral i prosessen med å nær utrydde sjukdomen her i Noreg etter 2. verdskrig. Men, tuberkelbakteriane er svært vanskelege å behandla med antibiotika. Dei har mellom anna ein tjukk cellevegg som er vanskeleg for medisinar å trenge igjennom, og dei gøymer seg inne i immuncellene våre, kor dei er nær utilgjengelege for antibiotika.

Behandlinga er derfor tung og langvarig. Dersom du får påvist tuberkulose til dømes etter eit utanlandsopphald, vil eit generelt behandlingsregime innehalde fire ulike antibiotika-medisinar. Typisk så startar denne kuren med full styrke dei første tre månadene, før ein går over på ein mindre intensiv vedlikehaldsbehandling dei neste tre månadane. Behandlingsregimet er særs omfattande, med piller fleire gonger for dagen i lang tid, og det heile vert ei monaleg belastning for pasienten både fysisk og psykisk.

Bilde frå eit sveipeelektronmikroskop, som visar ei immuncelle som strekker seg ut for å ta opp tuberkelbakteriar (lyseblå), i håp om å eliminere dei frå kroppen. Foto: Marianne Sandvold Beckwith.

Antibiotikaresistens – et aukande problem

Når ein bakterie ikkje døyr av å verte behandla med ein type antibiotika kallar vi den antibiotikaresistent.
Tuberkelbakteriar er i mange tilfelle multiresistente (MDR – multi drug resistant), og førekomstane av bakteriestammar som kan motstå dei fleste eller alle typar antibiotika aukar (XDR – extensively drug resistant og TDR – totally drug resistant). Antibiotikaresistens er altså ein eigenskap som bakterien tileignar seg, ikkje vi menneske.

Dette faktumet er offer for ei relativt velutbreidd misforståing blant pasientar og pårørande på verdsbasis, med alvorlege følgjer. Pasientar vel gjerne å avslutte behandlinga når dei ikkje lenger følar symptoma fordi dei vil hindre at deira eigen kropp vert antibiotikaresistent. Ved halvvegs behandling kan då dei bakteriane som har makta å overleva initial- behandlinga være resistente mot ein eller fleire av antibiotikamedisinane i kuren. Desse bakteriane får no moglegheit til å blomstre opp og smitte nye menneske.

Med tuberkulose spreies resistens også på grunn av den tunge behandlinga. Den er kostbar og vanskeleg å følgje opp i utsette område, og pasientar kan ynskje å avslutta på grunn av sideverknadane som etter kvart vert sterkare en sjukdomen sjølv. Difor er det i dag anbefalt at helsepersonell observerer alt inntak av medisinar direkte, så kalla direkte observert terapi, eller DOT. Behandlinga av antibiotikaresistent tuberkulose varar i 24 månader, og likevel er det berre om lag halvparten av pasientane som vert friske.

Sindre (nummer seks, fra venstre, andre rekke) og Marianne (nummer to fra venstre, første rekke) er del av denne forskningsgruppa ved senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR), der dei til dagleg jobbar mot å forstå sjukdomen tuberkulose betre. Foto: Håvard Takle Lindholm

Vår forsking – eit bidrag mot betre behandling

Ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) i Trondheim forskar vi på tuberkulose. Det er fordi vi er avhengige av å gjere nye oppdagingar for å betre den tilgjengelege behandlinga og for å stogge den varsla krisa med antibiotikaresistens.

Vi er særs interesserte i å forstå korleis kroppens immunforsvar reagerar på infeksjon. Sidan berre eit fåtal av dei som er smitta utviklar aktiv tuberkulose i løpet av livet, tydar det på at kroppens immunforsvar klarar å handtera tuberkuloseinfeksjon i mange tilfelle. Viss vi klarar å forstå nøyaktig kva respons som gjer kroppen i stand til å kontrollera bakteriane, kan vi kanskje forsterka denne responsen hos dei som vert alvorleg sjuke, samstundes som vi behandlar med antibiotika.

For å forstå kva som skjer i kroppen når den møter tuberkelbakteriar, infiserer vi immunceller med tuberkelbakteriar i laben, og observerer infeksjonen med avanserte mikroskopteknikkar. Med fluoresensmikroskopi kan vi sjå på kva protein som er i arbeid, og med elektronmikroskopi observerar vi bakteriar og organellar i immuncellene med nanometer presisjon.

Vi vonar at våre studiar skal lære oss noko nytt om korleis tuberkelbakteriane samhandlar med immunforsvaret i kroppen vår, og dermed bidra til målet om å få ein slutt på sjukdomen som framleis tek så mange liv.

Spørsmål:

Hva er forskjellen mellom mykoplasma og (atypiske/mindre vanlige) mykobakterier. Ettersom jeg har forstått så er det ikke det samme?

Svar:

Hei
Mykoplasma og mykobakterier er to ulike bakterieslekter som begge kan gi sykdom hos mennesker, for eksempel lungebetennelse, men av forskjellig alvorlighetsgrad og som krever forskjellig behandling.

Mykoplasma er en bakterieslekt som kjennetegnes ved at de ikke har cellevegg. Siden flere kjente antibiotikum virker på celleveggsyntese så vil ikke de virke mot mykoplasma.

I vinter har Mykoplasma pneumoniae vært årsaken til mange tilfeller av lungebetennelse, såkalt atypisk lungebetennelse fordi lungebetennelse oftest skyldes andre bakterier eller virus.

Mykobakterier er en annen bakterieslekt som har en veldig tykk og fettholdig cellevegg. I likhet med mykoplasma kan mykobakteriene leve inni våre celler og slik forårsake sykdom.

Den mest kjente mykobakterien som forårsaker sykdom hos mennesket er Mycobacterium tuberculosis som gir tuberkulose, en sykdom som ofte resulterer i alvorlig lungebetennelse.

Atypiske mykobakterier betegner mykobakterier som er forskjellige fra Mycobacterium tuberculosis, som er utbredt i naturen, og som kan gi sykdom i mennesker og dyr (men ikke tuberkulose). Eksempler på atypiske mykobakterier er Mycobacterium avium som stort sett bare gir sykdom hos mennesker med nedsatt immunforsvar, for eksempel HIV-pasienter som ikke får anti-retroviral medisin.

Vennlig hilsen Trude Helene Flo, forsker ved Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR), Institutt for kreftforskning og molekylær medisin

Denne saken har tidligere vært publisert på våre nettsider www.ntnu.no/dmf 

I CEMIR skal vi jobbe med betennelse, eller inflammasjon. Hvorfor? Fordi inflammasjon er viktig for helse, også global helse, og vi tror at en bedre forståelse av hvordan inflammasjonsprosessene initieres og reguleres vil bidra til utvikling av nye medikamenter og vaksiner.

Inflammasjon er kroppens reaksjon på fare. Celler fra immunforsvaret vårt har reseptorer som kjenner igjen strukturer fra mikrober, vevsskade eller skadelige endringer av kroppens egne molekyler. Binding til reseptorene aktiverer immuncellene og en akutt inflammasjon oppstår. Cellene skiller ut signalmolekyler for rekruttering av nye immunceller og antimikrobielle program aktiveres, alt med det formål å fjerne angriperen, reparere skaden og lege sår. Prinsippene er de samme, men reseptorene som aktiveres er spesifikke for ulike molekyler og dermed kan immunforsvaret tilpasse responsen til hvilken type angrep kroppen er utsatt for.

Klarer ikke kroppen å rydde opp kan inflammasjonen bli kronisk, som sett ved leddgikt, inflammatorisk tarmsykdom, noen typer kreft og i hjerte-kar sykdom. Og her ligger nøkkelen: Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Hva så med inflammasjon i et globalt helseperspektiv? Nyere tall viser at selv om infeksjonssykdommer fremdeles er en betydelig dødsårsak i lavinntektsland så er det et skifte mot at befolkningen blir eldre og dør av kardiovaskulær sykdom, lungesykdom, diabetes, demens og kreft – kroniske sykdommer med et betydelig inflammasjonsbidrag (Lozano et al, The Lancet, 2012 380:9859: 2095 – en studie der 488 forskere fra 50 land bidro i å kartlegge ”global burden of disease” anno 2010). Noen av de mest dødelige infeksjonssykdommene er også kroniske, som HIV/AIDS, tuberkulose og malaria.

Min forskningsgruppe er spesielt interessert i tuberkulose som forårsakes av bakterien Mycobacterium tuberculosis. Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen. Behandlingen er komplisert og langvarig, det er økende forekomst av resistens mot de medikamentene vi har i dag, og den eneste tilgjengelige vaksinen, BCG-vaksinen, er ikke effektiv mot voksen lungetuberkulose. Det er derfor et stort behov både for ny vaksine og mer effektive medikamenter mot tuberkulose.

Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen.

Vi tror vi kan bidra til dette ved å studere samspillet mellom mykobakterien og vertens immunforsvar, og vi fokuserer spesielt på hvordan mykobakterien klarer å overleve inne i sin verste fiende, makrofagen. En rekke prosesser settes i gang i makrofagen i det mykobakterien binder til reseptorer på overflaten (se figur 1): lektin reseptorer bidrar til at bakterien tas opp i cella ved at cellemembranen invagineres og danner en lukket vesikkel som omslutter bakterien. Denne prosessen kalles fagocytose og vesikkelen et fagosom. Samtidig aktiveres inflammasjonsveiene i makrofagen gjennom Toll-lignende reseptorer, signalmolekyler skilles ut og antibakterielle program initieres. Så skjer det som gjør mykobakterien spesiell: Normalt ville fagosomet bli gradvis forsuret, bakterien ødelagt og biter av den presentert for mer profesjonelle immunceller, T-cellene. Patogene mykobakterier klarer å hindre denne prosessen og leve et langt liv i verten uten å bli drept. Dette kalles immune evasion og kan forklare hvorfor så mange mennesker går rundt med latent tuberkulose.

Figur 1

Vi har som mål å forstå de molekylære mekanismene som gjør dette mulig, både hos mykobakterien og i makrofagen. Dersom vi kan styrke makrofagen eller svekke mykobakterien slik at T-cellene blir aktivert på en hensiktsmessig måte så kan vi forhåpentligvis få en bedre immunrespons som gir effektivt drap og immunitet. Det er bare gjennom en detaljert forståelse av hva som skjer mellom mykobakterien og verten at vi kan finne nye terapeutiske mål og utvikle nye vaksiner.

Mykobakterier trenger jern for å vokse. Vi har vist at kroppen har et antibakterielt protein, lipokalin 2, som nettopp sulter bakterier for jern (Flo et al, Nature 2004). Dessverre har vi også funnet at lipokalin 2 ikke er så effektivt i forsvar mot mykobakterier fordi de gjemmer seg inni makrofagene i fagosomer der lipokalin 2 ikke har adgang (Halaas et al, Journal of infectious diseases 2010, se figur 2).

Dersom vi finner andre måter å sulte mykobakteriene for jern på kan de svekkes tilstrekkelig til at makrofagene klarer å ta hånd om dem. Bedre kjennskap til mykobakterienes jernmetabolisme kan avdekke nye angrepspunkt.

Figur 2: Mykobakterier tar bolig i kroppens makrofager og gjemmer seg for forsvarsproteiner som lipokalin 2. Bildene viser en makrofag som er infisert med fluorescerende mykobakterier (grønt) og deretter merket med forsvarsproteinet lipocalin 2 (rødt) og lysosomer (blått). Vi ser at lipokalin 2 blir transportert i lysosomer hvor det blir nedbrutt (overlapp rødt og blått blir lilla), mens mykobakteriene trafikkerer til andre deler av makrofagen hvor den verken blir nedbrutt eller møter lipokalin 2. Dette kalles ”immune evasion”, og mykobakterier er eksperter på dette. Kilde: Halaas et al, Journal of Infectious Diseases 2010. Bilder: Øyvind Halaas

Nyere forskning har vist at makrofagene kan ta hånd om mykobakteriene ved å bruke et indre renovasjonssystem, autofagi. Autofagi ligner på fagocytose, men skjer inni cellene ved at ødelagte organeller, aggregerte proteiner, bakterier og virus omsluttes av en indre membran (Figur 1). Vesikkelen som dannes kalles et autofagosom, og innholdet brytes ned ved fusjon med lysosomer på samme måte som ved normal fagocytose.

Autofagi reguleres av inflammasjonsproteiner og inflammasjon er påvirket av autofagi. Vi tror at en bedre forståelse av sammenhengene kan gjøre det mulig å påvirke disse prosessene i en retning som gir økt drap av mykobakteriene, bedre aktivering av T-cellene, og forhåpentligvis løse infeksjonen. Autofagi er også viktig i hjertesvikt, kreft og nervesykdommer: defekter i autofagi kan gi økt aggregering av proteiner som sett ved Alzheimers.

CEMIR håper å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

Så er inflammasjon relevant for global helse? Definitivt. Inflammasjonsmekanismene er felles for infeksjoner og kroniske inflammatoriske sykdommer som er forårsaket av skadelige endringer i kroppens egne molekyler. Men de brukes forskjellig, og gjennom CEMIR håper vi å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF var mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.