Det er godt kjent at aldring fører med seg en rekke fysiologiske og funksjonelle forandringer. Blant disse finner vi tap av hjerneceller og forbindelsene dem imellom, som er knyttet opp mot utviklingen av kognitiv svikt og demens. Dette tapet av hjerneceller begynner allerede i middelalderen, og akselererer i alderdommen. Eldrebølgen er snart over oss, og det snakkes stadig om å finne strategier for å bremse eller redusere forekomsten av aldersrelaterte sykdommer for å kunne redusere belastningen på individet, pårørende, og ikke minst helsesektoren.

Å forbedre kondisjonen i voksen alder kan være positivt for hjernen (Illustrasjonsfoto: Colourbox)

Kondisjon har gjentatte ganger blitt foreslått som en faktor som kan bremse aldersrelatert tap av hjerneceller.

Kondisjon har gjentatte ganger blitt foreslått som en faktor som kan bremse aldersrelatert tap av hjerneceller. Studier har blant annet vist at individer med høyere kondisjon har større totalt hjernevolum, samt større volum i hjernebarken og hippocampus, som er områder som ofte blir rammet ved mild kognitiv svikt og demens. Ikke nok med det, men god kondisjon har også gjentatte ganger blitt assosiert med bedre kognitiv funksjon og mindre risiko for demens.

I motsetning til kondisjon viser studier at angst og depresjon er assosiert med mindre hjernevolum, samt økt risiko for demens. Heldigvis er det mye som tyder på at trening og høyere kondisjon kan bidra til å redusere symptomer på angst og depresjon. Kan det tenkes at kondisjon, som kan forbedres gjennom trening, er en billig strategi som kan bidra til å redusere hjernealdring, også hos de som sliter psykisk? Mye tyder på det, men forskningen på området er fortsatt manglende. Blant annet vet vi lite om hvorvidt det er hensiktsmessig å forbedre kondisjonen sin over tid, eller om det kun er de som alltid har hatt høy kondisjon som er beskyttet. Og kan man forbedre kondisjonen i voksen alder, eller må endringene skje i tidligere alder?

Resultater fra vår nylig publiserte studie, som bruker data fra HUNT-studiene (Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag) samt HUNT-MRI substudien, gir støtte for at å forbedre kondisjonen i voksen alder kan være positivt for hjernen.

751 deltakere fikk målt hjernen sin med MRI og estimert kondisjonen sin ved hjelp av CERGs kondiskalkulator. Vi fant at middelaldrende menn og kvinner som klarte å forbedre kondisjonen sin over en periode på 12 år hadde større totalt hjernevolum og større volum i hjernebarken enn de som hadde lav kondisjon. I tillegg hadde de som klarte å opprettholde god kondisjon over samme tidsperiode større totalt hjernevolum og større hippocampus. Dette tyder altså på at det kan være positivt for hjernehelsen å forbedre kondisjonen sin, også når man er over 40 år. Samtidig fant vi at de som opplevde en forverring i angstsymptomer hadde mindre totalt hjernevolum og hjernebark enn de som hadde lav forekomst av angstsymptomer. Men også hos denne gruppen så vi at en økning i kondisjon kunne ha en positiv sammenheng med hjernevolum.

Dessverre hadde vi ikke mulighet til å se på endringer i hjernevolum, noe som kunne gitt et bedre bilde av de faktiske effektene kondisjon og angst har på hjernen i voksen alder. Vi håper å kunne se på dette når datainnsamlingen i den andre runden av HUNT-MRI, som gjennomføres i forbindelse med HUNT4, er ferdig. Til tross for dette tyder resultatene våre sammen med tidligere forskning på at tiltak som kan bedre og opprettholde god kondisjon i voksen alder kan være viktige for å opprettholde god hjernehelse, også blant de som opplever forverring i angstsymptomer.

Du kan lese mer om forskningen til stipendiat Ekaterina Zotcheva i dette blogginnlegget og på CERG sine nettsider.

Professor Tone Frost Bathen. Foto: Karl Jørgen Marthinsen/ NTNU.

I forskningsgruppen jeg leder forsker vi på kreft. Vi forsker på medisinske avbildningsmetoder, slik at vi bedre kan oppdage, karakterisere og behandle kreftsykdom. I forskningen vår bruker vi også kreftprøver fra pasienter og kreftmodeller, slik at vi kan få bedre forståelse av kreftens biologi og mekanismene for hvordan kreft utvikles og responderer på behandling.

Det siste året har jeg vært så heldig å få være med på å utvikle et stort, nytt forskningsprosjekt sammen med samarbeidspartnere lokalt og nasjonalt, der vi skal ta  utgangspunkt i avansert medisinsk utstyr finansiert av Trond Mohn. Initiativet og støtte til forskningssamarbeidet kommer fra Tromsø forskningsstiftelse og Trond Mohn stiftelse.

Forskningen skulle være relevant for norske pasientgrupper og universiteter og universitetssykehus i Trondheim, Tromsø og Bergen måtte samarbeide i prosjektet. Det var også et krav at prosjektet skulle være av høy kvalitet ved vurdering av internasjonale eksperter på fagfeltet.

I forrige uke  fikk vi endelig vite at prosjektet vårt ble innvilget finansiering – så nå går vi en spennende, og krevende, tid i møte hvor våre planer skal omsettes i praksis.

• Les også om prosjektet i Dagens medisin og på NRK.no

Hvorfor er det så viktig å forske på kreft og demens?

Antall kreftpasienter i Norge og verden for øvrig er økende, hovedsakelig på grunn av en økende og aldrende befolkning. En aldrende befolkning innebærer også et økende antall mennesker med kognitiv funksjonsnedsettelse og demens.

Disse pasientgruppene representerer til sammen betydelige utfordringer for helsepersonell og samfunnet som helhet. Både kreft og demens er komplekse sykdommer med stor variasjon. Det er derfor nødvendig at behandling og oppfølging av disse pasientene er persontilpasset, det vil si «rett behandling, til rett tid, i rett pasient». Ved fakultetet vårt har vi sterke forskningsmiljø både innenfor kreft og demens. Det var derfor naturlig at vi rettet vår forskning mot disse pasientgruppene i utviklingen av det nye prosjektet.

Medisinsk avbildning, som dere kanskje har hørt om som CT, MR og PET, er svært viktige diagnostiske verktøy for å kunne gi persontilpasset behandling. Ved bruk av disse metodene for avbildning kan sykdommene karakteriseres direkte, og pasienten kan følges over tid, uten at det gjøres inngrep som krever at kroppen må åpnes.

PET/MR – skanneren er en av verdens mest avanserte maskiner for avbildning av menneskekroppen, og disse maskinene er nå installert i Trondheim, Tromsø og Bergen. Foto: Geir Mogen/NTNU

Utstyr for høyavansert medisinsk avbildning

I Trondheim, Tromsø og Bergen har vi nå tilgang på noen av de mest avanserte maskinene i verden for medisinsk avbildning, såkalte PET/MR- skannere. Disse skannerene gjør det mulig å avbilde pasienter med PET (positron emisjons tomografi) og MR (magnetisk resonans avbildning) samtidig, i samme skanner.

For å lage et PET bilde må pasienten få tilført et radioaktivt sporstoff (også kalt tracer), som lages i en liten partikkelakselerator (syklotron). Det mest brukte sporstoffet i kreft er glukose merket med radioaktivt fluor. Kreftsvulster har økt metabolisme og tar opp ekstra mye sukker, og svulstene vil derfor lyse opp i PET-bildet. Det finnes mange andre sporstoffer som brukes for ulike sykdommer, men prinsippet er det samme, sporstoffet er målrettet mot en spesifikk biologisk funksjon som er karakteristisk for sykdommen. PET kan imidlertid ikke si noe om kroppens anatomi, og det er da informasjonen fra MR bildet blir viktig. MR gir bilder med høy oppløsning, også av bløtvev og organer, noe som gjør det mulig å identifisere nøyaktig hvor i kroppen PET signalet lyser opp.

Her er eksempler på PET/MR-bilder fra pasienter med henholdsvis prostatakreft, demens og hjernekreft. MR bildene viser anatomien, mens PET signalet lyser opp der det er kreft. I demens derimot er det bortfall av PET-signalet som karakteriserer sykdommen.
Bilde: NTNU/St. Olavs hospital.

Hvordan skal vi bruke PET/ MR i forskningen?

Det nasjonale forskningsprosjektet som nå finansieres av Trond Mohn-stiftelse sammen med universiteter og sykehus i Trondheim, Tromsø og Bergen, har som mål å styrke forskning knyttet til klinisk bruk av PET/MR, altså forskning som skal bidra til å finne ut hvilke pasienter (med kreft eller demens) som har best nytte av å bli avbildet, og hvordan undersøkelsen bør gjøres for å få best bilder.

Vi skal også undersøke hvordan PET/MR – bildene kan brukes til planlegging av strålebehandling og hjernekirurgi, og hvordan avansert bildeanalyse basert på kunstig intelligens kan bidra til bedre beslutningsstøtte for legene.

Fordi Trondheim, Bergen og Tromsø har de samme PET/MR-skannerne, kan vi nå gjennomføre multisenter-studier. Det vil si at vi inkluderer pasientundersøkelser fra flere helseregioner i samme studie. Dette vil gi et godt datagrunnlag som sikrer robuste resultat.

Og ikke bare det….

Samtidig som Trondheim har fått ansvar og finansiering for å gjennomføre kliniske multisenterstudier, har Bergen og Tromsø fått det samme for å gjennomføre forskningsprosjekter som skal bidra til fremstilling av nye PET-sporstoffer, bedre metoder for å fremstille dem, samt bedre forståelse av hvordan sporstoffene virker og bør benyttes ved bruk av studier i dyremodeller.

Prosjektene våre er med dette en stort tverrfaglig samarbeid, hvor leger, fysikere, kjemikere, biologer og data-spesialister sammen skal bidra til høy kvalitet i diagnostikk og behandling av fremtidens pasienter.

Jeg gleder meg til å begynne på dette arbeidet sammen med dyktige og entusiastiske kolleger i Trondheim, Tromsø og Bergen.

Bloggere:  Ailin Falkmo Hansen (stipendiat) og May-Britt Tessem (forsker), MR Cancer-gruppen

Movember er igjen over oss, og i ekte trøndersk ånd fylles Facebook, Instagram og bybildet av barter i ulike fasonger og varianter. Målet er økt bevissthet rundt menns helse og prostatakreft, en kreftsykdom som blant annet vi i MR Cancer gruppen forsker på.

Vevsprøver lagres i flytende nitrogen før de analyseres ved hjelp av MR spektroskopi. (foto: Geir Mogen/NTNU)

Kan kreftens stoffskifte (metabolisme) gi viktig informasjon om prostatakreft?

Forskere rundt om i verden har vist at endringer i stoffskifte, også kalt metabolisme, er et viktig kjennetegn ved kreft. Ved MR Cancer gruppa studerer vi blant annet hvordan endringer i metabolismen endres når man har kreft og etter hvor aggressiv kreften er. Vi har tidligere funnet at de to molekylene citrat og spermin kan være mulige markører for prostatakreft og at de til og med kan si noe om hvor aggressiv prostatakreften er.

Prostatakreft er langt fra en ensartet kreftsykdom, og dette har betydning for behandling og prognose av pasientene. Dessverre finnes det i dag ingen gode metoder som en kan bruke for å gi en god vurdering av type prostatakreft. Forskere leter derfor i dag etter nye metoder som kan hjelpe til i diagnostiseringen. Tilstedeværelse av fusjonsgenet TMPRSS2-ERG tror man kan være nyttig for å vurdere type prostatakreft. I en nylig publisert studie har vi sett nærmere på dette fusjonsgenet.

Hva er et fusjonsgen og hvilken rolle spiller det i prostatakreft?

TMPRSS2-ERG er et fusjonsgen som oppstår ved at to gener kobles til hverandre, og noen ganger kan slike fusjonsgener føre til endrede egenskaper til kreften hos pasienten. For eksempel kan TMPRSS2-ERG føre til ukontrollert cellevekst og utvikling av kreft. Vi i MR Cancer-gruppa ønsket å undersøke hvordan metabolismen ble påvirket av TMPRSS2-ERG fusjonen.

Vi fant flere endringer i metabolismen, men spesielt interessant var endringer i citrat og spermin

Vi benyttet prostatavev fra kreftpasienter innsamlet gjennom den Regionale Forskningsbiobanken Midt Norge, Biobank1 i tillegg til prøver fra MR biobanken og sammenliknet vevsbiter fra kreft, med og uten fusjonsgenet. Vi fant flere endringer i metabolismen, men spesielt interessant var endringer i citrat og spermin. Dette var molekylene som vi tidligere hadde funnet å være viktige for å skille aggressiv fra mindre aggressiv kreft! Resultatene fra gendataene var i stor grad sammenfallende, og sammen antydet resultatene våre at pasienter med fusjongenet har en annen metabolismeprofil enn pasienter som ikke har dette genet. Endringer kunne sees både på metabolisme- og gennivå, se Figur 2. Fusjonsgenet hadde spesiell stor betydning for metabolismen hos «lav risiko» prostatakreftpasienter.

Gen- og metabolismedataene antyder at fusjonsgenet TMPRSS2-ERG har betydning for metabolismen hos prostatakreftpasienter. Blant annet fant vi lavere konsentrasjon av spermin, et molekyl tidligere vist å være knyttet til mer aggressiv prostatakreft. Spermin inngår i polyamin-metabolismen, og analyse av uttrykksnivå av gener i polyaminmetabolismen viste endringer av flere sentrale gener. ODC1: ornithine decarboxylase 1, SRM: spermidine synthase, SMS: spermine synthase, SAT1: spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1 (blå = nedregulert, rød=oppregulert).

Resultatene våre ble bekreftet i en annen valideringsgruppe av pasienter, og nivåene av de viktigste endrede metabolitter ble bekreftet i en liten gruppe av in vivo MR pasientundersøkelser før operasjon av prostata. Også her så vi de samme forskjellene som vi så i vevsbitene.

Forskere er i dag usikre på om pasienter med fusjonsgenet har en farligere og mer aggressiv kreft enn andre. Selv om dette er en diskusjon som fortsatt pågår, antyder vår studie at pasientene med fusjonsgenet TMPRSS2-ERG utgjør en viktig undergruppe av prostatakreftpasienter. Spesielt blant pasienter med en prostatakreft av «lav-risiko» synes det å være interessant å vite om pasienten har fusjonsgenet eller ikke.

Vi takker for støtten fra Kreftforeningen.

Referanse: A.F. Hansen, E. Sandsmark, M.B. Rye, A.J. Wright, H. Bertilsson, E. Richardsen, T. Viset, A.M. Bofin, A. Angelsen, K.M. Selnæs, T.F. Bathen, M.-B. Tessem, Presence of TMPRSS2-ERG is associated with alterations of the metabolic profile in human prostate cancer, 2016.

Bloggere: Hanna Maja Tunset, PhD stipendiat, og Eugene Kim, Postdoktor,
MR Cancer – gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Oktober er snart over. De gode nyhetene er at advent og jul er rett rundt hjørnet. De dårlige nyhetene? Dette er siste innlegg fra MR Cancer gruppen i bloggserien i forbindelse med Rosa sløyfe-aksjonen! Hvis du gikk glipp av de to første innleggene kan du finne dem her: Et nytt legemiddel mot brystkreft? og Kan brystkreftens stoffskifte avsløre nye behandlingsmål?.

Brystkreft er ikke én enkelt sykdom, og ulike typer brystkreft trenger ulik behandling. Bruk av målrettet behandling etter type av svulst har før til økt overlevelse for mange brystkreftpasienter. Men rundt 15 % av brystkreftpasienter har det som kalles trippel negativ brystkreft (TNBC av engelsk triple negative breast cancer), og denne kreften responderer ikke på det vi har i dag av målrettet behandling. Denne subtypen er ofte svært aggressiv, er vanligere hos yngre pasienter og har en dårligere prognose enn andre subtyper. Overlevelsesraten for TNBC-pasienter har ikke økt de siste tiår, stikk motsatt av tendensen for brystkreft sett over ett. At det er et stort behov for målrettet terapi er åpenbart.

En måte å finne et godt mål for behandling er å lete etter noe som er unikt for akkurat denne sykdommen. Vi har tidligere påvist at betennelsesenzymet cytosolisk fosfolipase A2, eller cPLA2, er overaktivt i TNBC sammenliknet med annen brystkreft. Av den grunn ville vi se om hemming av akkurat cPLA2 kunne være en god strategi for behandling. Vi startet dermed et samarbeid med Berit Johansen, professor ved Institutt for Biologi ved NTNU og forskningsdirektør i Avexxin AS. Avexxin er et Trondheimsbasert legemiddelfirma som utvikler hemmere av cPLA2 tiltenkt bruk mot betennelsessykdommer som psoriasis og leddgikt.

Vi testet en av hemmerne deres, AVX235, i en musemodell av TNBC, og resultatene er lovende. Kreftsvulster i mus som ble behandlet med hemmeren var bare en tredjedel så store etter 19 dager som samme type svulster hos mus som ikke fikk behandling.

Men hvordan kan et betennelsesdempende legemiddel hemme veksten av en kreftsvulst?

En kobling mellom betennelse, blodkar og kreft

Cytosolisk fosfolipase A2 er involvert i både akutt og kronisk betennelse i kroppen. I 1863 fremmet cellepatologiens far, Rudolf Virchow, et idé om at kreft er forårsaket av kronisk betennelse. Ettertidens forskning har bekreftet at disse prosessene har en sammenheng. Den amerikanske patologen Harold Dvorak gikk så langt som å beskrive kreftsvulster som « sår som ikke gror». En viktig komponent i betennelse og sårtilheling er angiogenese – tilvekst av nye blodkar. Angiogenese er et kjennetegn på kreft og er observert i de fleste kreftsvulster. Når en tumor vokser vil den lage nye blodkar som kan gi den oksygen og de nødvendige næringsstoffer for vekst.

Vår studie viser at cPLA2 kan spille en viktig rolle i angiogenese ved TNBC. Vi så at AVX235 reduserte antall og størrelse av blodkar i svulstene. Bilder fra høyoppløselig CT viste at store deler av AVX235-behandlede tumorer ikke hadde blodtilførsel.

CT-baserte bilder av representative svulster fra kontrollgruppe (Ctrl) og behandlet gruppe (Tx). Fargene angir blodkarenes diameter (vessel caliber, VC) – jo mer gult eller rødt, jo større kar. Legg merke til mangel på blodkar i store områder av den behandlede svulsten (se piler).

Vi undersøkte også tumorvev i mikroskopet etter å ha farget det for faktorer som kunne avsløre om karcellene delte seg for å vokse. Det viste seg at behandlede svulster hadde færre karceller som delte seg. Dette kan bety at ved å blokkere cPLA2 ble kreftsvulstens evne til å produsere nye blodkar hindret, slik at tumorene sultet og ikke kunne vokse slik de ellers ville gjort.

Videre arbeid for å forbedre behandling av TNBC

Selv om vårt arbeid er i en tidlig fase, bygger våre resultater opp om at cPLA2 kan være et mulig mål i behandling av TNBC. I fortsettelse av vårt samarbeid med Avexxin prøver vi nå å finne ut mer om hvordan dette henger sammen. Ved å bruke brystkreftceller som vi lar vokse i en flaske i laben som et modellsystem, kan vi undersøke responser på cellenivå, slik som metabolisme, celledeling og evne til å invadere nye steder i kroppen.

Det siste tiåret har fremvist en økende interesse for cPLA2 som en viktig medspiller i utviklingen av ulike typer kreft, inkludert brystkreft. Vi håper at vår forskning på dette området kan bidra mot å utvikle viktig målrettet behandling av pasienter med TNBC.

Resultatene fra dette studiet har blitt publisert i BMC Cancer

Vi takker for støtten fra Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge og NTNU, Kreftforeningen, Norges Forskningsråd og Avexxin AS.

Fra bakerst til venstre: Astrid Jullumstrø Feuerherm, Siver Moestue, Jana Kim, Eugene Kim, Berit Johansen og Hanna Maja Tunset.

Bloggere: Trygve Andreassen, Senior ingeniør, og Siver Moestue, Førsteamanuensis
MR Cancer-gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Forskere over hele verden driver intens jakt på nye måter å drepe kreftceller på. Man leter etter såkalte «drug targets» – altså proteiner som kreftcellene er avhengige av for å kunne dele seg raskt og ukontrollert. I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige, har vi oppdaget et slikt protein. Det heter CHPT1, og vi tror det kan være mulig å utvikle nye legemidler mot brystkreft basert på denne oppdagelsen.

Nåla i høystakken

Før noen begynner å utvikle et nytt legemiddel mot kreft, må de ha en ide om hva dette legemidlet skal gjøre. Man må identifisere et «drug target» – altså et protein som legemiddelet skal kjenne igjen, binde seg til og endre funksjonen til. Det er ikke så enkelt som det kan høres ut som – vi har omtrent 20.000 forskjellige proteinkodende gener i vårt DNA, og det har blitt anslått at disse kan lage opptil 100.000 forskjellige proteiner (Savage, Nature 2015). Disse proteinene kommuniserer med hverandre på mange forskjellige måter, noe som betyr at vi prøver å finne nåla i en temmelig diger høystakk.

Kreftmedisiner er ofte designet for å blokkere prosesser som er viktige for kreftcellenes deling, eller kopieringen av DNA som skjer i forkant av hver eneste celledeling. I vår forskningsgruppe er vi interessert i kreftcellenes metabolisme (for å vokse og dele seg raskt har kreftceller omprogrammert sitt eget stoffskifte), og vi har derfor lett etter mulige målproteiner i de biokjemiske reaksjonsveiene.

I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige tok vi utgangspunkt i noen kjente egenskaper hos brystkreftceller: De vokser ofte raskere når de påvirkes av østrogen; og de har unormalt høy omsetning av molekylet kolin. For å studere omsetningen av kolin bruker vi en teknikk som heter MR-spektroskopi.

Hovedmistenkt: CHPT1

Først identifiserte vi ca. 18.000 områder i DNA der østrogen bindes, og fant at disse områdene styrer uttrykket av om lag 2.500 gener. Deretter fant vi ut hvor mange av disse genene som kunne være involvert i omsetning av kolin – og reduserte derved antall kandidatgener til 19. Ved å tolke MR-spektre fra kreftceller dyrket med og uten østrogenstimulering fant vi deretter ut hvilke metabolske endringer østrogen utløser, og kunne dermed redusere antallet proteiner ytterligere – faktisk endte vi opp med å mistenke at proteinet CHPT1 var sterkt involvert i overføring av østrogenets stimulerende effekt til det metabolske maskineriet i kreftcellene.

For å forsikre oss om at dette ikke bare gjelder kreftceller i en laboratorieskål, men også i svulster fra kreftpasienter, undersøkte vi tumorvev fra 70 pasienter med brystkreft. Her fant vi høyere uttrykk av CHPT1 i tumorvev sammenlignet med normalt brystvev. Ekstra interessant var det at svulster klassifisert som østrogenfølsomme hadde betydelig høyere CHPT1-uttrykk enn resten av svulstene. Det tyder på at østrogen faktisk aktiverer CHPT1 også i brystkreftpasienter.

Neste trinn på veien mot å bevise at CHPT1 er et relevant drug target var å se hva som skjer hvis vi slår av dette genet. Det finnes molekylære verktøy som relativt enkelt lar oss stanse produksjonen av CHPT1-proteinet i kreftcellene på laboratoriet, og vi fant ut at kreftcellene vokste mye saktere dersom CHPT1 var slått av (Figur 1).

Figur 1: De to bildene til venstre viser to forskjellige typer brystkreftceller, slik de ser ut i mikroskopet når de får vokse fritt i en skål. I bildene til høyre (merket siCHPT1) ser vi de samme cellene, men her har vi «slått av» CHPT1. Det blir tydelig færre celler, noe som tyder på at cellene trenger CHPT1 for å kunne vokse og dele seg.

Som kjent er det ingen sak å drepe kreftceller i en skål i laboratoriet, så neste steg var å se om vi kunne påvirke veksten av en tumor i en levende organisme. Av alle ting falt valget på sebrafisk (de er ganske gjennomsiktige, så det er lett å følge med på kreftcellenes skjebne…). Her fant vi at ved å slå av CHPT1 hemmet vi ikke bare tumorveksten, men også kreftcellenes evne til å spre seg til andre vev og organer (Figur 2).

Alt i alt er dette en temmelig overbevisende rekke med indisier som tyder på at CHPT1 kan være et godt drug target for legemidler til bruk i østrogenfølsom brystkreft. Det er likevel mye vi ikke har funnet ut ennå: Går det an å designe molekyler som blokkerer CHPT1? Hvilke bivirkninger vil de ha? Er de mer effektive enn legemidlene som allerede finnes? Vi har publisert våre funn og håper at noen tar opp hansken og jobber videre med ideene våre, slik at man kanskje får utviklet et nytt legemiddel basert på vår grunnforskning i framtiden.

Prosjektet er gjennomført med støtte fra Kreftforeningen og Forskningsrådet.

Blogger: Tonje Husby Haukaas, Senioringeniør
MR Cancer-gruppen ved Institutt for Sirkulasjon og Bildediagnostikk

Hvilken dag passer vel ikke bedre til å skrive sitt første blogginnlegg? Også et skikkelig «rosa» ett! 1. oktober markerer starten på Rosa sløyfe-aksjonen – en brystkreftaksjon som har som hensikt å spre kunnskap, vise solidaritet for brystkreftrammede og samle inn midler til forskningsprosjekter. Aksjonen øker stadig i omfang både i Norge og internasjonalt.

I de kommende dagene og ukene vil gatene fylles av rosa accessoirers, sløyfer og ballonger og det arrangeres flere rosa-aktiviteter landet over. Med dette blogginnlegget håper jeg å kunne lære dere noe nytt om brystkreft. Samtidig vil jeg også vise hva forskningsmidler kan brukes til.

Brystkreft påvirker mange liv, ikke bare den som får diagnosen. Det er den kreftformen i Norge som rammer flest kvinner og bare i dag vil omtrent åtte kvinner diagnostiseres med brystkreft. Heldigvis gjør tidlig oppdagelse og forbedret behandling at hele 90 % av kvinnene er i live fem år etter å ha fått diagnosen. Men ingen kreftsvulster er helt like og dette gjør det vanskelig å forutsi hvem som havner i 10 % gruppen som responderer dårlig på dagens behandling og har kort overlevelse. Og selv med god respons på behandling kan pasienten oppleve senplager og dårligere livskvalitet som følge av dette.

Vi ønsker å forbedre dette.

For å kunne gi målrettet og optimal behandling tilpasset hver enkelt pasient er det viktig at så mye som mulig av kreftens egenskaper og aktuelle angrepsmål avdekkes. Noen viktige angrepsmål er allerede godt etablert i klinikken, slik som medisiner som angriper kreftceller som trenger hormonene østrogen eller progesteron for å vokse. Men ikke alle kreftsvulster har slike kjente angrepsmål. Forskerne er derfor stadig på utkikk etter å avdekke nye egenskaper som kan brukes i valget av behandling.

Viktige forskjeller kan ligge gjemt i kreftens stoffskifte

Kartlegging av hva som foregår i brystsvulster og å avdekke nye potensielle angrepsmål har vært et av målene til MR Cancer-gruppen.

Kreftceller deler seg raskt og ukontrollert, og har derfor et økt behov for energi og byggesteiner sammenlignet med normale celler. Dette kan observeres når man ved hjelp av MR-spektroskopi studerer hvilke små molekyler, kalt metabolitter, som er tilstede i vevsprøver. Resultatet fra en slik analyse er et spekter (se figur under), hvor toppene kommer fra ulike metabolitter. Noen av metabolittene har de fleste av oss hørt om før, slik som glukose og laktat. Andre er kanskje mindre kjente, slik som glyserofosfokolin og glutation, men likevel viktige å studere. Metabolittene kan si noe om hvilke prosesser som foregår inne i cellene i det øyeblikket prøven ble tatt.

Tidligere studier har vist at kreftvevets metabolske fingeravtrykk, altså metabolittene som er tilstede, har sammenheng med svulstens grad (hvor aggressiv kreften er), spredning og pasientenes 5-års overlevelse.

Ved å finne det metabolske fingeravtrykket kan man derfor øke kunnskapen om hvilke ulike typer brystkreft som eksisterer, hvor aggressiv kreften er og samtidig se etter flere biologiske markører som kan identifisere nye mål for behandling.

Figuren viser noen av de metabolittene vi kan se ved å utføre MR spektroskopi analyse av brystkreftvev.

Oslo2 – studien: En storskala brystkreftstudie fra flere biologiske nivå

I Oslo 2-studien, en storskala brystkreftstudie ved Oslo universitetssykehus, har prøvemateriale fra 228 pasienter blitt sendt til Trondheim og blitt analysert ved hjelp av MR-spektroskopi. Basert på prøvenes metabolske fingeravtrykk har vi identifisert tre nye undergrupper av brystkreft som uttrykker stor forskjell i metabolisme. Disse forskjellene kan gjenspeile ulike behov og tilstander kreften er i, og kan dermed brukes til å identifisere mer presise angrepsmål spesifikk for hver gruppe.

Tre nye undergrupper av brystkreft, kalt Mc1, Mc2 og Mc3, ble funnet ved å sammenligne deres metabolske fingeravtrykk.

Det unike med denne studien er at prøvemateriale fra samme gruppe pasienter har blitt analysert med en rekke andre metoder. Både hvilke gener som er uttrykt og nivået av brystkreftrelaterte proteiner er blitt analysert. Dette gir oss mulighet til å se etter nye sammenhenger mellom gener, proteiner og metabolitter i brystkreft.

Vevsprøver lagres i flytende nitrogen før MR spektroskopi. Prøvene holdes fryst mens de kuttes slik at de får plass i prøverøret. Foto: Geir Mogen/NTNU

Ved å kombinere disse nivåene, så vi at særlig en av gruppene uttrykte store forskjeller i gener og proteiner sammenlignet med de to andre.

Basert på dette mistenker vi at denne gruppen har en mer aggressiv kreftform, og derfor ville dratt nytte av en annen type behandling enn de to andre gruppene.

Pasientene i denne studien følges opp, og vi vil snart ha oppdaterte data på overlevelse og eventuelt nye kreftfunn. Basert på våre metabolske funn er hypotesen vår at pasientens overlevelse er forskjellig avhengig av hvilken metabolsk undergruppe den tilhører. Dersom hypotesen er gyldig betyr dette at den metabolske klassifiseringen kan indikere hvilke pasienter som trenger ekstra oppfølging, og eventuelt tøffere behandling, for å bli frisk.

Helt til slutt: Hvorfor ikke ha på noe rosa i dag for å vise engasjement og solidaritet for Rosa sløyfe-aksjon?

Forskningen støttes av K.G. Jebsen Center for Breast Cancer Research.

Referanse:

• Haukaas TH et al. Metabolic clusters of breast cancer in relation to gene- and protein expression subtypes. Cancer and Metabolism (2016)

Forskningsdagene er en nasjonal festival der alle typer forsknings- og kunnskapsbaserte institusjoner inviteres til å vise fram sin virksomhet for allmennheten. I Trondheim kan du få med deg mye spennende for hele familen mellom 21. september og 2. oktober, og selvfølgelig skal vi delta med både foredrag og stander.

Ungdommens forskernatt

Fredag 23. september

(FULLT, for ungdom)

Foredrag og stands fra DMF:

• Kan dingser hjelpe oss forstå psykiske lidelser?
• Hvor går grensa di? – Om ungdom og identitet
• Søvn, myter og fakta

Forskningskafé

(Fri adgang, for studenter/voksne over 20 år)

Tirsdag 27. september, Work-Work 19:00

Grenseløs genetisk forskning i Trøndelag?

Ny genforskning kan gi oss svar på hvilke gener som gjør oss syke, og hvilke som beskytter oss mot sykdom. Men hvor går grensene for hva vi vil ønske å vite noe om? Og hvor mye kan man egentlig finne ut om sykdom og helse ved å studere gener?

Med: Kristian Hveem, Berge Solberg og Sophia Efstathiou

Forsker Grand Prix

Torsdag 29. september, Byscenen 18:30

(Fri adgang med påmelding, for studenter/voksne)

Jimita Toraskar har kommet til regionfinalen med sin forskning om ekstracellulære interaksjoner i brystkreft, møt opp og stem henne frem til finalen i Bergen!

Forskerfredag: Ny teknologi – bedre liv?

Fredag 30. september, Byscenen 19:30

(Fri adgang, for studenter/voksne over 18 år)

Hva kan teknologien hjelpe oss med i fremtiden? Vil den teknologiske utviklingen gjøre behandling og medisiner mye bedre enn i dag?

I anledning Forskningsdagene 2016 kommer en samfunnsforsker, en mikroskopiekspert, en cellebiolog, en røntgenekspert og en hjerneforsker til Byscenen for å fortelle om sitt forhold til teknologi. Noen av forskerne utvikler teknologi – andre tar den i bruk.

Velkommen til en lærerik, inspirerende og underholdende fredagskveld på Byscenen!

Forskningstorget

Lørdag 1. oktober, 11:00 – 15:00

(Fri adgang, for barn/familie)

Forskningstorget på Torget i Trondheim er det største arrangementet under Forskningsdagene, og hvert år kommer omlag 7000 barn og unge for å delta. Alle typer forsknings- og kunnskapsbaserte bedrifter og institusjoner deltar med stands og aktiviteter, og i år kan du møte Kavliinstituttet, CERG og MR/Ultralyd fra oss! I tillegg er CEMIR tilstede på Bamsesykehuset med sitt bamsevaksinasjonsprogram, hvor de også informerer om antibiotikaresistens og vaksiner.

Blogger: Siver Moestue, førsteamanuensis ved Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer og Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk 

Det metabolske fingeravtrykket (et øyeblikksbilde av alle de kjemiske prosessene) i en kreftsvulst kan avsløre hvorvidt kreftcellene har spredd seg til andre steder i kroppen og dannet såkalte metastaser. I mange kreftsykdommer, som for eksempel brystkreft, prostatakreft og malignt melanom, er det ikke nødvendigvis primærsvulsten som utgjør den største risikoen for alvorlig sykdom og død. Derimot er det ofte svært farlig dersom kreftcellene klarer å rive seg løs og slå seg ned i andre organer, og danne såkalte metastaser. Dersom man kunne finne måter å forebygge spredning på ville trolig mange pasienter kunne leve mye lenger og kanskje bli kurert for sin kreftsykdom. Forskere er derfor svært interessert i å forstå hva som driver kreftcellene til å rive seg løs fra modersvulsten og hvordan de klarer å etablere en ny svulst i et annet organ.

Kan forutsi spredning med over 90% sikkerhet

Nå har vi ved MR-senteret på NTNU, i samarbeid med Professor Einar Rofstad ved Radiumhospitalet, funnet en ny brikke i puslespillet. Med utgangspunkt i en eksperimentell modell av ondartet hudkreft (malignt melanom), har forskergruppen vist hvordan det metabolske fingeravtrykket til en kreftsvulst kan forutsi hvorvidt den har spredd seg til andre organer eller ikke. Vi har studert genetisk identiske melanom i en modell der det er ca 50% sjanse for at det oppstår spredning til nærliggende lymfeknuter eller til lungene. Så har vi sammenlignet det metabolske fingeravtrykket i svulster som har spredd seg med det i svulster uten spredning. Ved å gjøre en avansert statistisk analyse kunne vi, basert på den metabolske informasjonen, forutsi spredning med godt over 90% sikkerhet.

De metabolske fingeravtrykkene gjenspeilet oksygennivået i svulstene, noe som tyder på at tilfeldige forskjeller i svulstenes mikromiljø kan være med på å drive spredning av kreftceller. Det betyr trolig at kreftceller under gitte betingelser gjør metabolske tilpasninger til et ugjestfritt miljø, samtidig som de blir i stand til å rive seg løs fra primærsvulsten.

Det er svært interessant dersom det viser seg at kreftcellene er avhengige av en metabolsk omprogrammering for å kunne spre seg til andre organ. Dette vil i så fall åpne opp for muligheten til å forebygge metastasering med legemidler som blokkerer denne omprogrammeringen.

Figur C viser hvordan vi kan skille svulster med spredning (røde sirkler) fra svulster uten spredning (blå kvadrat). Figur D viser at svulster som har spredd seg har høyt nivå av aminosyren glysin, samt forbindelsene fosfokolin og kreatin. Svulster som ikke har spredd seg har høyt nivå av laktat (melkesyre).

Ikke en diagnostisk test

Det er viktig å understreke at forskningsresultatene først og fremst er et skritt videre på veien i å forstå sykdomsmekanismer, og at metoden ikke er ment å brukes som en diagnostisk test for metastaser. Vi har studert genetisk identiske svulster for å kunne påvise hvilke cellulære mekanismer som må aktiveres før cellene river seg løs fra primærtumoren. På denne måten har vi vist at melkesyreproduksjon er en avgjørende egenskap i noen typer melanom, mens det i andre typer kreves en omprogrammering av blant annet lipidmetabolismen. I disse svulstene ser det ut til at mikromiljøet er en avgjørende faktor for metastaseringen. Den videre forskningen vil ta sikte på å klarlegge hvorfor noen svulster må gjennom en metabolsk reprogrammering for å kunne spre seg, mens andre har en iboende evne til å metastasere uten å gjennomgå reprogrammering.

Neste steg

Vi har pirket i overflaten på et interessant fenomen, og sett hvilke metabolske systemer som er involvert i spredning av kreftceller. Det neste steget blir å finne ut hvorfor noen svulster er avhengige av denne mekanismen, mens andre tydeligvis ikke er det. Trolig har dette med kreftcellenes mutasjonsprofil å gjøre. Deretter må vi forsøke å finne ut om vi kan bruke denne kunnskapen til å stoppe spredning av kreft, slik at funnene våre kan brukes i pasientbehandling i fremtiden.

Forskningen er gjennomført med støtte fra Kreftforeningen og Forskningsrådet.

Referanse:
Gorad SS et al. Identification of Metastasis-Associated Metabolic Profiles of Tumors by (1)H-HR-MAS-MRS. Neoplasia (2015) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26585232

Blogger: Siver A. Moestue,
Førsteamanuensis, MR Cancer-gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Hva er det som er 2,8 Ångstrøm langt og beveger seg med en hastighet av omtrent 2,3 kvadratnanometer per sekund? Nei, det er ikke et tyttebær med påhengsmotor, men et vannmolekyl. I et glass med rent vann.

Vannmolekylene i glasset beveger seg ustanselig rundt omkring (diffunderer) og forandrer retning når de støter borti et annet vannmolekyl. I kroppens vev og organer, derimot, støter vannmolekylene på naturlige hindringer i form av cellemembraner, proteiner og andre mer eller mindre solide strukturer som begrenser bevegelsesfriheten. Kroppen består av ca. 70 % vann, så en gjennomsnittlig menneskekropp inneholder over 2,3 millioner trilliarder vannmolekyler, som til enhver tid beveger seg hit og dit og skumper borti hverandre og alt det andre kroppen vår er bygget opp av. Dette fenomenet kan vi utnytte i diffusjonsvektet MR-avbildning, slik vi har blogget om tidligere.

Ved hjelp av et gammelt fysikktriks (først beskrevet av Stejskal og Tanner i 1965 (Figur 1) kan vi nemlig bruke MR-avbildning til å måle hvor raskt vannmolekylene i kroppen beveger seg. Når vi tar opp et MR-bilde har man en «lukkertid» på noen få millisekunder, og vannmolekylenes bevegelse i dette tidsrommet avgjør hvor lyst eller mørkt MR-bildet blir.

Figur 1 Faksimile av Stejskal og Tanner’s første beskrivelse av diffusjonsvektet MR fra Journal of Chemical Phyics, Januar 1965

Siden det er en sammenheng mellom vannmolekylenes diffusjonshastighet og hvor mange hindringer de til envher tid støter på, kan vi bruke slike diffusjonsvektede MR-bilder til å stille kreftdiagnoser. I svulster er nemlig vevets naturlige struktur erstattet med kreftceller som ligger pakket sammen tett i tett.

Professor II i MR Cancer-Gruppen, Arend Heerschap, har nylig vist at diffusjonshastigheten til vannmolekyler i prostata henger tett sammen med forekomsten av naturlig kjertelstruktur. Kjertelvevet i en frisk prostata inneholder væskefylte ganger der vannmolekylene beveger seg relativt fritt, og disse gangene bidrar til høye diffusjonsverdier. I den gradvise utviklingen fra friskt kjertelvev, via ulike forstadier, frem til høygradig prostatakreft, vil gangene gradvis fylles igjen med celler og tilslutt erstattes av kreftceller (Figur 2).

Figur 2 Øverst: Snitt gjennom prostata. De to sirklene til venstre indikerer normalt kjertelvev, mens den høyre sirkelen er plassert i et område med prostatakreft. Nederst: Diffusjonsvektet MR-bilde av den samme prostatakjertelen. I den høyre sirkelen (kreftsvulsten) ser vi at MR-bildet er mørkere enn i de to venstre sirklene. Dette skyldes at vannmolekylene i dette området har liten bevegelsesfrihet (Kobus et al Radiology 2015; epub Sept 29th).

I en ny artikkel har Deborah Hill (MR Cancer-gruppen) vist hvordan denne gradvise transformasjonen fra friskt vev til aggressiv prostatakreft reflekteres i en like gradvis reduksjon i vannmolekylenes diffusjonshastighet. Jo mer langtkommen kreft, desto kortere reiser et gjennomsnittlig vannmolekyl i løpet av et par millisekunder (Figur 3).

Figur 3 Gjennomsnittlig diffusjonshastighet av vannmolekyler i friskt prostatavev (grå søyle) sammenlignet med ulike grader av prostatakreft (grønn, blå og rød søyle). Bildene til høyre viser hvordan kjertelstrukturen i friskt vev gradvis erstattes av kreftceller (Hill et al: Journal of MRI 2015; Nov 11th).

Hvorfor er dette interessant i diagnostikk og behandling av prostatakreft? Jo, fordi man ofte er i tvil om kreftsvulstens alvorlighetsgrad, og hva slags behandling som er den beste for pasienten, vil man ofte vente litt og se an sykdomsutviklingen (såkalt active surveillance). Studien til Hill & Co antyder at gjentatt diffusjonsmåling med MR vil kunne være et godt hjelpemiddel for å vurdere hvor raskt sykdommen utvikler seg og hva som vil være riktig tidspunkt for behandling av den enkelte pasient.

Diffusjonsvektet MRI er nesten lettere gjort enn sagt, og er allerede en del av en standard MR-undersøkelse ved mistanke om prostatakreft. MR Cancer-gruppen arbeider med både forbedring av selve avbildningen, utvikling av forbedrede verktøy for bildeanalyse og – ikke minst – studier av sammenhengen mellom vannets diffusjonshastighet og hvordan tumorsvulsten ser ut i mikroskop. En bedre forståelse av hva vi faktisk tar bilde av når vi tar bilde av diffunderende vannmolekyler vil forhåpentligvis bidra til et bedre behandlingstilbud i framtiden.

Takk til både Kreftforeningen og Forskningsrådet for støtte til våre forskningsprosjekter.

Blogger: Guro F. Giskeødegård
Post-doc, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk (ISB)

I år delte Kreftforeningen ut 207 millioner kroner til kreftforskning. Jeg har mottatt et treårig stipend og dette muliggjør min forskning på nye prognostiske markører i brystkreft. En stor andel av Kreftforeningens midler er samlet inn gjennom innsamlingsaksjoner og donasjoner fra privatpersoner, så det er både en stor ære og et stort ansvar å gå i gang med dette arbeidet.

Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner i Norge, og en av 12 kvinner vil i løpet av sitt liv oppleve å få denne diagnosen. Brystkreft er ikke én sykdom, men en samling av ulike sykdommer, noe du kan lese mer om i dette blogginnlegget. Heldigvis er sannsynligheten for å bli helt frisk fra sykdommen stor. Takket være forbedret diagnostikk og behandling har overlevelsesratene økt fra 70 % til 90 % de siste 30 årene. Men det kan dessverre være vanskelig å forutsi hvilke pasienter som er blant de 10 % med dårligst prognose, og to kvinner med en tilsynelatende lik brystkreftdiagnose som mottar lik behandling, kan få helt ulikt utfall av sykdommen.

MR bilde av et bryst med tumor. Bildet til venstre viser brystets anatomi med fettvev i lysgrå og brystvev i mørkgrå. Bildet til høyre viser samme bryst, men her er det brukt et kontrastmiddel som gjør at tumor lyser opp i hvitt. Figur fra Jose Teruel, MR Cancer gruppen.

Tenk hvis en vevsbiopsi eller en enkel blodprøve kunne fortelle oss pasientens prognose?
Da ville pasienter med en god prognose kunne motta ingen eller en mildere behandling, og dermed slippe de uheldige bivirkningene som strenge behandlingsregimer kan føre til, mens pasienter med en dårlig prognose kan bli gitt en mer intensiv behandling som muligens kan redde liv eller virke livsforlengende. Dette er noe av det jeg vil arbeide med de neste tre årene, takket være tildelte forskningsmidler fra Kreftforeningen.

I samarbeid med kollegaer i MR Cancer- gruppen her på NTNU vil jeg undersøke mengden av små molekyler, kalt metabolitter, i vevsbiopsier og blodprøver fra brystkreftpasienter. Disse små molekylene sier oss  noe om cellenes energiomsetning (metabolisme) og det er velkjent at kreftsvulster har en energiomsetning som skiller seg fra friskt vev. Vi bruker magnetisk resonans spektroskopi (MRS) og massespektrometri (MS) til å måle hvilke metabolitter som er tilstede i cellene, og mengden av disse.

Kreftbiologi er svært komplekst, og for å få et best mulig bilde av hva som foregår i kreftsvulsten vil vi også undersøke svulstens uttrykk av gener og proteiner. Prøvematerialet vi jobber med er mer enn fem år gammelt, og dette gir oss en unik mulighet til å knytte funnene våre opp mot fem års overlevelse. Målet er å finne markører som kan fortelle oss om pasienten har en god eller dårlig prognose, og dette vil kunne gi oss verdifull informasjon utover de tradisjonelle prognostiske faktorene som legene har å forholde seg til i dag. En andel av pasientene vi undersøker har mottatt strålebehandling, og vi vil også undersøke om metabolske endringer i blod kan fortelle oss hvilke pasienter som får alvorlige bivirkninger i form av skade på hjertet.

En oversikt over alle tildelingene fra Kreftforeningen til forskere i Trondheim kan leses i blogginnlegget 20 millioner til forskning fra Kreftforeningen.