Det er igjen oktober, månaden der mange bærer rosa sløyfer for å vise omtanke for dei som rammast av brystkreft. Sjølv om dei fleste i dag blir friske frå brystkreft, kan behandlinga for nokon setje langvarige spor. Det er dette, seinskader etter brystkreftbehandling, som er tema for årets Rosa sløyfe-aksjon. Metabolske biverknadar, som vektauke og høgt kolesterol, kan gi kreftpasientar redusert livskvalitet og auke risikoen for blant anna hjarte- og karsjukdom.

iStockphoto

Dersom ein får brystkreft i dag, er sjansane gode for å kunne leve lenge med sjukdomen. På grunn av betre behandling og tidlegare diagnostikk er 90 % av pasientar som får brystkreft framleis i live etter fem år, og 80 % etter ti år. Men diverre har brystkreftbehandling mange biverknadar, og kan gi langvarige plager sjølv om pasienten blir kreftfri. Mange pasientar opplever auka trøyttleik (fatigue), reduserte aktivitetsnivå, og får uheldige kolesterolforandringar under og etter behandlinga. Mange går også opp i vekt under behandlinga, og dette kan gi ein dårlegare prognose for pasienten.

Vi forstår per i dag ikkje fullt ut kvifor eller korleis desse biverknadane oppstår. For å finne svar på dette, har vi undersøkt korleis samansetninga av metabolittar og kolesterolpartiklar i blodet endrar seg i løpet av kreftbehandlinga. Metabolittar er små molekyl, som aminosyrer og feittsyrer, som inngår som byggesteinar og energikjelder i kroppen. Ved å undersøke korleis samansetninga av desse endrar seg, kan vi betre forstå korleis kroppen blir påverka av kreftbehandling.

Metabolittprofilen målt i blodet reflekterer kjemiske prosessar i heile kroppen, og kan gi oss viktig informasjon om ein person sin helsetilstand og korleis kroppen som heilheit påverkast av kreftbehandling. Figuren er hentet frå Giskeødegård et al, «NMR‐based metabolomics of biofluids in cancer», NMR in Biomedicine, 2018.

Vi undersøkte ei gruppe pasientar som tek del i EBBA-II studien, som er ein randomisert klinisk studie der ein undersøker effekten av fysisk aktivitet hos pasientar med brystkreft. I vår studie fann vi ut at pasientar som fekk kjemoterapi fekk metabolske endringar som er assosiert med betennelse og oksidativt stress. Somme av endringane har tidlegare blitt kopla til endra immunfunksjon, dårlegare blodkarfunksjon, og kognitive symptom. Kjemoterapimottakarane fekk også ugunstige kolesterolforandringar, som likna på dei som ein ser hos pasientar med betennelsestilstandar. Vi såg også at pasientane som seinare gjekk opp i vekt utviste teikn på endra feittmetabolisme allereie før behandlingsstart.

Samla sett tyder funna våre på at somme av seinfølgene som brystkreftpasientar opplever kan knytast til behandlingsindusert betennelse og oksidativt stress. Det ser også ut til at somme av dei som går opp i vekt under behandlinga på førehand har ein metabolittprofil som kan predisponere for vektauke. Oksidativt stress er ikkje berre negativt; det er ein viktig årsak til at kjemoterapi tek livet av kreftceller. Men det kan også bidra til utvikling av biverknadar, som kan verke inn på helsa på sikt. Resultata frå denne studien vil bli publisert i tidsskriftet British Journal of Cancer.

Stadig fleire overlever kreft. Dette betyr at vi i framtida må rette meir merksemd mot korleis det å ha gjennomgått kreftbehandling verkar inn på helsa, også etter at pasienten er kurert. Våre funn tyder på at kreftbehandling er ei metabolsk påkjenning for kroppen, men mange spørsmål står att. Kva kan den metabolske responsen til behandlinga fortelje oss om risiko for sjukdom og tilbakefall? Korleis verkar andre metabolske organ, for eksempel tarmbakteriefloraen, inn på dette? Og kan trening under kreftbehandling motverke desse negative effektane? Dette er spørsmål som vi skal forsøke å svare på i forskingsgruppa vår dei neste åra.

Forskningen mottar støtte fra Kreftforeningen.

Ei gruppe kreftforskarar ved MR Cancer gruppa, NTNU, deltok i årets Rosa sløyfe-løp til inntekt for forsking på seinskader etter brystkreftbehandling.

Bloggere: Trygve Andreassen, Senior ingeniør, og Siver Moestue, Førsteamanuensis
MR Cancer-gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Forskere over hele verden driver intens jakt på nye måter å drepe kreftceller på. Man leter etter såkalte «drug targets» – altså proteiner som kreftcellene er avhengige av for å kunne dele seg raskt og ukontrollert. I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige, har vi oppdaget et slikt protein. Det heter CHPT1, og vi tror det kan være mulig å utvikle nye legemidler mot brystkreft basert på denne oppdagelsen.

Nåla i høystakken

Før noen begynner å utvikle et nytt legemiddel mot kreft, må de ha en ide om hva dette legemidlet skal gjøre. Man må identifisere et «drug target» – altså et protein som legemiddelet skal kjenne igjen, binde seg til og endre funksjonen til. Det er ikke så enkelt som det kan høres ut som – vi har omtrent 20.000 forskjellige proteinkodende gener i vårt DNA, og det har blitt anslått at disse kan lage opptil 100.000 forskjellige proteiner (Savage, Nature 2015). Disse proteinene kommuniserer med hverandre på mange forskjellige måter, noe som betyr at vi prøver å finne nåla i en temmelig diger høystakk.

Kreftmedisiner er ofte designet for å blokkere prosesser som er viktige for kreftcellenes deling, eller kopieringen av DNA som skjer i forkant av hver eneste celledeling. I vår forskningsgruppe er vi interessert i kreftcellenes metabolisme (for å vokse og dele seg raskt har kreftceller omprogrammert sitt eget stoffskifte), og vi har derfor lett etter mulige målproteiner i de biokjemiske reaksjonsveiene.

I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige tok vi utgangspunkt i noen kjente egenskaper hos brystkreftceller: De vokser ofte raskere når de påvirkes av østrogen; og de har unormalt høy omsetning av molekylet kolin. For å studere omsetningen av kolin bruker vi en teknikk som heter MR-spektroskopi.

Hovedmistenkt: CHPT1

Først identifiserte vi ca. 18.000 områder i DNA der østrogen bindes, og fant at disse områdene styrer uttrykket av om lag 2.500 gener. Deretter fant vi ut hvor mange av disse genene som kunne være involvert i omsetning av kolin – og reduserte derved antall kandidatgener til 19. Ved å tolke MR-spektre fra kreftceller dyrket med og uten østrogenstimulering fant vi deretter ut hvilke metabolske endringer østrogen utløser, og kunne dermed redusere antallet proteiner ytterligere – faktisk endte vi opp med å mistenke at proteinet CHPT1 var sterkt involvert i overføring av østrogenets stimulerende effekt til det metabolske maskineriet i kreftcellene.

For å forsikre oss om at dette ikke bare gjelder kreftceller i en laboratorieskål, men også i svulster fra kreftpasienter, undersøkte vi tumorvev fra 70 pasienter med brystkreft. Her fant vi høyere uttrykk av CHPT1 i tumorvev sammenlignet med normalt brystvev. Ekstra interessant var det at svulster klassifisert som østrogenfølsomme hadde betydelig høyere CHPT1-uttrykk enn resten av svulstene. Det tyder på at østrogen faktisk aktiverer CHPT1 også i brystkreftpasienter.

Neste trinn på veien mot å bevise at CHPT1 er et relevant drug target var å se hva som skjer hvis vi slår av dette genet. Det finnes molekylære verktøy som relativt enkelt lar oss stanse produksjonen av CHPT1-proteinet i kreftcellene på laboratoriet, og vi fant ut at kreftcellene vokste mye saktere dersom CHPT1 var slått av (Figur 1).

Figur 1: De to bildene til venstre viser to forskjellige typer brystkreftceller, slik de ser ut i mikroskopet når de får vokse fritt i en skål. I bildene til høyre (merket siCHPT1) ser vi de samme cellene, men her har vi «slått av» CHPT1. Det blir tydelig færre celler, noe som tyder på at cellene trenger CHPT1 for å kunne vokse og dele seg.

Som kjent er det ingen sak å drepe kreftceller i en skål i laboratoriet, så neste steg var å se om vi kunne påvirke veksten av en tumor i en levende organisme. Av alle ting falt valget på sebrafisk (de er ganske gjennomsiktige, så det er lett å følge med på kreftcellenes skjebne…). Her fant vi at ved å slå av CHPT1 hemmet vi ikke bare tumorveksten, men også kreftcellenes evne til å spre seg til andre vev og organer (Figur 2).

Alt i alt er dette en temmelig overbevisende rekke med indisier som tyder på at CHPT1 kan være et godt drug target for legemidler til bruk i østrogenfølsom brystkreft. Det er likevel mye vi ikke har funnet ut ennå: Går det an å designe molekyler som blokkerer CHPT1? Hvilke bivirkninger vil de ha? Er de mer effektive enn legemidlene som allerede finnes? Vi har publisert våre funn og håper at noen tar opp hansken og jobber videre med ideene våre, slik at man kanskje får utviklet et nytt legemiddel basert på vår grunnforskning i framtiden.

Prosjektet er gjennomført med støtte fra Kreftforeningen og Forskningsrådet.

Blogger: Riyas M. Vettukattil

Da jeg jobbet som lege ute i klinikken, undret jeg meg alltid over enkelte spørsmål som lå utenfor den daglige diagnosesettingen: jeg lurte på hvorfor mennesker med lik kroppsbygning, alder, etnisk bakgrunn med likt kosthold og samme livsstil, kunne ende opp med så forskjellige skjebner? Noen kom til å dø av et hjerteinfarkt eller kanskje en hjernesvulst i løpet av noen måneder, mens andre kom til å leve i mange år uten verken hjertesykdom eller kreft. Hvordan kan en lege vite hvem på venterommet som er i umiddelbar fare?

Uforutsigbare mordere?

Kreft og hjerte-karsykdom er ledende dødsårsaker i industriland og i mange utviklingsland. De fleste enes om at disse sykdommene forårsakes av en rekke faktorer hos de fleste av pasientene, noe som betyr at disse sykdommene ikke kan forklares ved genetikk alene, og at årsakene varierer uforutsigbart fra pasient til pasient.

Men hva hvis vi hadde en laboratorietest som kunne si noe om risiko og beste behandling?

Det fins flere laboratorietester, men så langt fins det ingen som med sikkerhet kan identifisere hvem som kommer til å bli syke, og ikke. De eksisterende kliniske og patologiske verktøyene for disse sykdommene er ikke tilstrekkelige for å gi presise prognoser for respons eller optimal individualisert behandling.

Men hva hvis vi hadde en laboratorietest som kunne si noe om risiko og beste behandling?

Hva sier metabolittene?

Metabolomics, eller studien av små molekylære metabolitter som er kjemiske substanser fra cellenes forbrenning, kan gi noen svar. Identifikasjon av nye metabolske biomarkører for risiko, diagnose og behandlingsrespons av hjerte-karsykdom og kreft har potensiale til å øke total overlevelse og pasientenes livskvalitet, i tillegg til å spare samfunnet for store utgifter.

Som del av mine nylig avsluttede doktorgradsstudier ved MR Cancer-gruppen i Trondheim, fant vi forskjellige nivåer av næringsstoffene fritt kolin og fosfatkolin avhengig av kondisjonsnivået hos en gruppe friske frivillige fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT). Maksimalt oksygenopptak (VO_2max) er kroppens maksimale evne til å transportere og bruke oksygen under økende trening, noe som gjenspeiler den fysiske formen og kondisjonen til en person. Hos friske personer er VO_2max den beste indikatoren som kan si noe om fremtidig dødelighet pga. hjerte-karsykdom. Derfor er det interessant å identifisere nye biomarkører for lav kondisjon som også muligens kan være tidlige biomarkører for hjerte-karsykdom.

Da vi så en sammenheng mellom kondisjon og serumnivåer av kolinholdige metabolitter (kolin er et essensielt næringsstoff som behøves i cellemembranene), kan disse metabolittene være potensielle tidlige markører for hjerte-karsykdom, men dette trenger videre studier. Å oppdage tidlige varseltegn på risiko for hjerte-karsykdom i en frisk befolkning kan videre hjelpe forebyggingsarbeid som livsstilsendringer, og dermed bidra til en bedre folkehelse.

MR metabolomics er studien av små molekylære metabolitter. (Foto: Geir Mogen)

I en annen studie viste vi muligheten for å skille mellom diffuse hjernesvulster (grad II og IV astrocytom) basert på metabolsk profil. Dette er en vanlig type hjernesvulst hos mennesker og hvor prognosene er dårlige ved høyere graderinger. Denne type hjernesvulst krever ulik behandling ut fra om de er høy- eller lavgradig. Det er derfor essensielt å identifisere molekylære og metabolske faktorer som kan klassifisere disse pasientene med tanke på optimal behandling og prognose. Å identifisere nye biologiske indikatorer ved hjelp av metabolomics gir en ny, objektiv diagnosetilnærming basert på biomarkører. Det kan forbedre nøyaktigheten på tumorgraderingen og pasientklassifiseringen.

Disse metabolske markørene er fortsatt langt fra å kunne brukes i klinikken, men allikevel har jeg en sterk tro på at vi har tatt noen viktige første steg.

I en tredje studie identifiserte vi metabolske markører for cellegiftrelaterte endringer i bukhinnevæsken fra pasienter med eggstokkreft. I fremskredne stadier av eggstokkreft, brystkreft og gastrointestinal kreft kan man se samling av væske i bukhulen og rundt lungene (på fagspråket kalt maligne effusjoner i seosale hulrom). Ved å studere metabolitter i disse væskene kan man få viktig informasjon om effekten av cellegift. Metabolsk karakterisering kan være en lovende teknikk for å forstå mer om mekanismene bak utviklingen av unormal væskesamling (effusjon) i maligne tumorer, og for å gi mer målrettet behandling.

Disse studiene viser at metabolomics er nyttig for å finne molekylære signaturer av kreft og kondisjon, og kan bidra ytterligere til den vitenskapelige forståelsen av underliggende biologi av svulster og kondisjon.

Disse metabolske markørene er fortsatt langt fra å kunne brukes i klinikken, men allikevel har jeg en sterk tro på at vi har tatt noen viktige første steg.