I sommer feiret jeg mitt 10-års jubileum som forsker ved Fakultet for medisin og helsevitenskap og et raskt tilbakeblikk avslørte at jeg har holdt på med mye forskjellig: Fra å måle bevegelse av vannmolekyler i kreftsvulster, via eksperimenter med nanopartikler laget av superlim, til studier av spredning av kreft i sebrafisk.

Felles for alle disse prosjektene er at de er drevet fram av min egen og andres nysgjerrighet. På et eller annet tidspunkt har vi lurt på hvordan noe henger sammen, og så har vi forsøkt å konstruere eksperimenter som kan gi oss et slags svar på spørsmålene våre. I denne bloggen vil jeg slå et slag for den langsiktig forskningen som er drevet frem av nysgjerrighet!

Professor Siver Andreas Moestue. Foto: Geir Mogen

Grunnforskning er drevet av nysgjerrighet

Slik nysgjerrighetsdrevet forskning kalles gjerne grunnforskning eller basalforskning. Jeg har en langsiktig målsetning om å forstå mer om kreftcellenes grunnleggende egenskaper. Selvsagt er det supert om den nye kunnskapen jeg skaper kan bidra til bedre kreftbehandling.

Men fordi vi studerer kreft på et så grunnleggende nivå, er det i beste fall mange år igjen til forskningen min kan få en direkte nytteverdi for pasientbehandling. På denne måten skiller min forskning seg fra det vi kaller anvendt forskning, som tar sikte på å løse et konkret problem her og nå og har umiddelbar nytteverdi.

Dette langsiktige perspektivet lever jeg godt med. En grunnleggende drivkraft hos meg, og sikkert mange andre forskere, er gleden ved å finne ut noe nytt, som ingen andre tidligere har visst om eller beskrevet på noen måte. Det er viktigere for meg at arbeidet mitt holder høy kvalitet og kan danne et solid fundament for mine egne og andres fremtidige studier, enn å sette to streker under svaret og avslutte prosjektene mine så fort som mulig. Antagelig kunne jeg ha trivdes med å studere finessene ved potetskrelling også, men av åpenbare årsaker er det ekstra motiverende å drive med kreftforskning.

Hvorfor i all verden driver vi med grunnforskning hvis den ikke kommer til nytte? Forskningen min finansieres over skatteseddelen (takk, alle sammen) i tillegg til midler fra Kreftforeningen, en ekstra takk til dem som av ren godhet har gitt gaver eller samlet inn penger. Vi ønsker oss vel valuta for pengene?

Svaret er at menneskeheten til enhver tid har gjort nettopp dette. Vi har beskrevet verden, og universet, for den del, i stadig større detalj. Vi har aldri noen sinne vært i besittelse av mer kunnskap om stort og smått enn det vi har i dag. Noe av denne kunnskapen finner en anvendelse – noe av kunnskapen er ikke tatt i bruk. Ennå.

Siver Andreas og forskerkollega Elise Midtbust i arbeid. Foto: Vegard Vestmo.

Det kan ta lang tid før vi får nytte av grunnforskningen

Ved universitetet i Karlsruhe i Tyskland klarte en forsker i 1890 å bekrefte elektromagnetiske teorier ved hjelp av kløktige, og sikkert farlige, eksperimenter. Han ble spurt om denne forskningen noen sinne ville komme til nytte for noen, men måtte innrømme at han ikke anså det som spesielt sannsynlig. Forskerens navn var Heinrich Hertz og han oppdaget radiobølgene.

I dag er trådløst internett nesten å anse som et primærbehov på linje med mat, vann og ren luft, og vi kan altså takke en grunnforsker for dette. Det finnes selvsagt en lang rekke av tilsvarende eksempler fra andre forskningsfelt.

Medisinsk forskning står til en viss grad i spagat mellom grunnforskning og anvendt forskning.
Dette er fordi det er så sterk kobling mellom kroppens normale funksjon, endringer som inntreffer i forbindelse med sykdom, og vårt ønske om å kunne behandle og kurere sykdom.

Jeg vil likevel slå et slag for medisinsk grunnforskning. Selv om vi gjerne vil utvikle nye legemidler så raskt som mulig, er det vanskelig å forutsi hva som vil vise seg å ligge til grunn for nye medisinske gjennombrudd.

Vi vet ikke hva som vil gi medisinske gjennombrudd

Fra 1990 til 2006 brukte vi enorme ressurser på å kartlegge det menneskelige genom (hele arvematerialet til en organisme) og det var knyttet store forventninger til dette prosjektet. 
Man antok at når genomet var beskrevet, ville det åpne opp enorme muligheter for utvikling av nye medisinske behandlinger. Optimismen var stor også hos kreftforskerne, fordi kreft i bunn og grunn er en sykdom som skyldes unormale genetiske egenskaper i cellene. I dag står vi foran et paradigmeskifte i kreftmedisinen – men det skyldes ikke at vi har kartlagt genomet til minste detalj.

Selv om kartleggingen av genomet er en av de største medisinske prestasjonene i vår tid, skyldes revolusjonen innen kreftmedisinen først og fremst grunnforskning innen immunologien. Ved å studere basale mekanismer involvert i immunreaksjoner forstod man at det kunne være mulig å «reprogrammere» immunforsvaret til å angripe kreftceller.

Pasientene som har blitt kvitt sin kreftsykdom etter bruk av slike legemidler har all grunn til å være fornøyde med grunnforskningen som ligger bak behandlingen de har fått. Genomprosjektet har derimot ikke resultert i nye behandlingstilbud for pasienter. Ennå.

Siver Andreas i dyp konsentrasjon. Foto: Vegard Vestmo.

Bedre betingelser til grunnforskningen, takk!

Jeg vil derfor slå et slag for de nysgjerrighetsdrevne forskerne – som av rent vitebegjær utforsker menneskekroppen.

Jeg vil samtidig oppfordre dem som finansierer og leder norsk forskning til å ikke drukne i begreper som innovasjon, «impact» og samfunnsnytte. Viktigere enn spørsmålet om anvendt eller grunnleggende forskning er spørsmålet om kvalitet.

Vi må sørge for å styre forskningen på en slik måte at det er den forskningsmessige kvaliteten som er avgjørende for hva vi prioriterer å forske på.

Vi må våge å prioritere de virkelig gode ideene, forskerne som tør å utfordre de etablerte sannheter og angripe gamle problemstillinger på helt nye måter. Jaget etter nyhetsoverskrifter, publikasjoner, heder og akademisk ære må ikke gå på bekostning av tiden det tar å gjøre robust, etterrettelig og etterprøvbar forskning.

Vi må stimulere forskning som tåler tidens tann og kan bli stående som et fundament for videre forskning og innovasjon i fremtiden.

Vi har investert store ressurser i å finne Higgs’ boson ved CERN i Sveits, uten å være spesielt bekymret for hva vi skal bruke det til når vi finner det. På samme måte bør vi tenke også i den medisinske forskningen.

Forhåpentligvis kan jeg få bruke også mine neste 10 år ved NTNU til å skape ny kunnskap som kanskje, eller kanskje ikke, vil bringe kreftmedisinen ett steg videre.

Forhåpentligvis vil jeg også få mulighet til å arbeide sammen med andre forskere med den samme motivasjonen: gleden over å se resultatet av sine eksperimenter, spenningen ved å utfordre andre forskeres funn og tilfredsstillelsen ved å å beskrive verden i enda større detalj.

Det er igjen oktober, månaden der mange bærer rosa sløyfer for å vise omtanke for dei som rammast av brystkreft. Sjølv om dei fleste i dag blir friske frå brystkreft, kan behandlinga for nokon setje langvarige spor. Det er dette, seinskader etter brystkreftbehandling, som er tema for årets Rosa sløyfe-aksjon. Metabolske biverknadar, som vektauke og høgt kolesterol, kan gi kreftpasientar redusert livskvalitet og auke risikoen for blant anna hjarte- og karsjukdom.

iStockphoto

Dersom ein får brystkreft i dag, er sjansane gode for å kunne leve lenge med sjukdomen. På grunn av betre behandling og tidlegare diagnostikk er 90 % av pasientar som får brystkreft framleis i live etter fem år, og 80 % etter ti år. Men diverre har brystkreftbehandling mange biverknadar, og kan gi langvarige plager sjølv om pasienten blir kreftfri. Mange pasientar opplever auka trøyttleik (fatigue), reduserte aktivitetsnivå, og får uheldige kolesterolforandringar under og etter behandlinga. Mange går også opp i vekt under behandlinga, og dette kan gi ein dårlegare prognose for pasienten.

Vi forstår per i dag ikkje fullt ut kvifor eller korleis desse biverknadane oppstår. For å finne svar på dette, har vi undersøkt korleis samansetninga av metabolittar og kolesterolpartiklar i blodet endrar seg i løpet av kreftbehandlinga. Metabolittar er små molekyl, som aminosyrer og feittsyrer, som inngår som byggesteinar og energikjelder i kroppen. Ved å undersøke korleis samansetninga av desse endrar seg, kan vi betre forstå korleis kroppen blir påverka av kreftbehandling.

Metabolittprofilen målt i blodet reflekterer kjemiske prosessar i heile kroppen, og kan gi oss viktig informasjon om ein person sin helsetilstand og korleis kroppen som heilheit påverkast av kreftbehandling. Figuren er hentet frå Giskeødegård et al, «NMR‐based metabolomics of biofluids in cancer», NMR in Biomedicine, 2018.

Vi undersøkte ei gruppe pasientar som tek del i EBBA-II studien, som er ein randomisert klinisk studie der ein undersøker effekten av fysisk aktivitet hos pasientar med brystkreft. I vår studie fann vi ut at pasientar som fekk kjemoterapi fekk metabolske endringar som er assosiert med betennelse og oksidativt stress. Somme av endringane har tidlegare blitt kopla til endra immunfunksjon, dårlegare blodkarfunksjon, og kognitive symptom. Kjemoterapimottakarane fekk også ugunstige kolesterolforandringar, som likna på dei som ein ser hos pasientar med betennelsestilstandar. Vi såg også at pasientane som seinare gjekk opp i vekt utviste teikn på endra feittmetabolisme allereie før behandlingsstart.

Samla sett tyder funna våre på at somme av seinfølgene som brystkreftpasientar opplever kan knytast til behandlingsindusert betennelse og oksidativt stress. Det ser også ut til at somme av dei som går opp i vekt under behandlinga på førehand har ein metabolittprofil som kan predisponere for vektauke. Oksidativt stress er ikkje berre negativt; det er ein viktig årsak til at kjemoterapi tek livet av kreftceller. Men det kan også bidra til utvikling av biverknadar, som kan verke inn på helsa på sikt. Resultata frå denne studien vil bli publisert i tidsskriftet British Journal of Cancer.

Stadig fleire overlever kreft. Dette betyr at vi i framtida må rette meir merksemd mot korleis det å ha gjennomgått kreftbehandling verkar inn på helsa, også etter at pasienten er kurert. Våre funn tyder på at kreftbehandling er ei metabolsk påkjenning for kroppen, men mange spørsmål står att. Kva kan den metabolske responsen til behandlinga fortelje oss om risiko for sjukdom og tilbakefall? Korleis verkar andre metabolske organ, for eksempel tarmbakteriefloraen, inn på dette? Og kan trening under kreftbehandling motverke desse negative effektane? Dette er spørsmål som vi skal forsøke å svare på i forskingsgruppa vår dei neste åra.

Forskningen mottar støtte fra Kreftforeningen.

Ei gruppe kreftforskarar ved MR Cancer gruppa, NTNU, deltok i årets Rosa sløyfe-løp til inntekt for forsking på seinskader etter brystkreftbehandling.

Overlevelsen for brystkreft er høy. Men mange av kreftoverleverne plages med senskader som går kraftig utover deres livskvalitet. Derfor studerer vi i Breast Cancer Subtypes en gruppe kvinner vi kaller Superoverlevere, fordi de overlevde brystkreft på en tid før dagens behandlingsmuligheter. Hvis man kan identifisere hva det er som kjennetegner en Superoverlever, kan det være at man har funnet en pasientgruppe som ikke trenger all behandlingen de får i dag.

Årets Rosa Sløyfe-aksjon setter fokus på nettopp senskader: «Kreftfri, men ikke frisk. Én av tre kvinner som overlever brystkreft får senskader av behandlingen.» Det er viktig at Rosa Sløyfe-aksjonen belyser senskader, som påvirker livskvaliteten til så mange mennesker. Én av 12 norske kvinner vil få brystkreft før de blir 75 år gamle. Det tilsvarer 1784 av setene på Lerkendal Stadion.

Heldigvis har brystkreftpasienter som gruppe høy overlevelse. Hele 89.7% lever 5 år etter at de fikk stilt diagnosen. Men mange av dem må gjennom omfattende behandling, ofte en kombinasjon av flere behandlingstyper. Brystkreft behandles med kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, hormon- og og antistoffbehandling. Hele 90 % blir anbefalt hormonbehandling og/eller kjemoterapi i tillegg til operasjon. Bivirkningene av brystkreftbehandling er blant annet benskjørhet, blodpropp, hetetokter, hårtap, hjerte-kar-sykdommer og nevropati (prikking og redusert følelse i hender og føtter).

 For brystkreft er ikke bare én sykdom. Brystkreft er mange, svært ulike sykdommer som har ulik biologi og ulik overlevelse.

Nå er det økende fokus på individualisert behandling. Det innebærer at man skreddersyr behandlingsopplegget til den enkelte pasient, slik at hun får den behandlingen og oppfølgingen som er best for sin brystkreftsykdom. For brystkreft er ikke bare én sykdom. Brystkreft er mange, svært ulike sykdommer som har ulik biologi og ulik overlevelse.

Pasienter som har sykdom med dårlig prognose skal få omfattende behandling. Men hva med de som har en lite aggressiv brystkreftform der prognosen er svært god? Hvor mye behandling trenger egentlig de? For menn med prostatakreft finnes det noen undergrupper med så god overlevelse og så lav sannsynlighet for spredning, at man velger å avstå fra behandling og heller følge pasienten nøye opp. Kan det være at noe liknende finnes i brystkreft, der det er nok å ta bort svulsten?

Superoverlevere – Hva er det som skiller dem fra resten?

I forskningsgruppen Breast Cancer Subtypes ved NTNU studerer vi vevsprøver fra nær 2000 trønderske kvinner som ble født mellom 1886 og 1977. Omtrent 900 av disse fikk brystkreftdiagnosen før man hadde alle behandlingsmåtene vi har i dag. Selv om de fleste kun ble behandlet med kirurgi, var det flere kvinner som levde lenge etter diagnosen, og som døde av andre årsaker enn brystkreft. Dette kan tyde på at de ikke hadde behov for mer enn den begrensede behandlingen de fikk. Disse kvinnene kan vi kalle for Superoverlevere. Ett av våre mål er å identifisere dem. Hva er det som skiller dem fra resten?

Vi leter etter svaret ved å studere selve kreftsvulsten. Gjennom å undersøke proteiner og gener i svulsten, kan man lære mer om kvinnens prognose og hvilken type behandling hun vil ha effekt av. Vår forskningsgruppe har delt kreftsvulstene inn i 6 undergrupper (subtyper) som har ulik biologi og ulik overlevelse. Nå vil vi finne ut hvilke proteiner eller gener i kreftsvulsten som kan brukes til å bestemme kvinnens prognose innad i hver subtype. Vi kaller det å lete etter prognostiske markører i subtypene.

Fra Engstrøm et al. A: Klassifiseringsalgoritme for inndeling av kreftsvulster i subtyper. Østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), cytokeratin (CK5), epidermal growth factor receptor (EGFR). B: Overlevelseskurver for brystkreftsspesifikk overlevelse, inndelt etter subtype. Best overlevelse i Luminal A og dårligst i HER2 type.

Uten blodtilførsel kan ikke kreftsvulster bli større enn 1-3mm³. Derfor stimulerer kreftceller nærliggende blodkar til å vokse inn i svulsten, slik at den kan bli større og spre seg i kroppen. Min oppgave er å studere mengden blodkar i svulsten. For å finne ut mer om de enkelte subtypenes biologi, og for å finne ut om antall blodkar kan ha prognostisk verdi, talte jeg blodkar i brystkreftsvulster.

Sammen med min forskningsgruppe, sammenliknet jeg blodkar i subtypen med best prognose, Luminal A, med en subtype med dårligere prognose kalt Basal Fenotype (BF). For å kunne se blodkarene, brukte vi immunhistokjemi, en metode som synliggjør spesifikke proteiner i kreftsvulsten. Deretter brukte jeg mikroskop for å telle antall blodkar totalt, og antall blodkar som var i vekst. I Luminal A hadde pasienter med få blodkar i svulsten bedre overlevelse enn de som hadde mange. I BF hadde ikke antall blodkar noe å si for prognosen.

Dette støtter hypotesen om at det er ulike prognostiske markører i hver subtype. For å få bekreftet at mengden blodkar er en prognostisk markør i Luminal A, må et større antall svulster undersøkes. Men hvis det bekreftes, kan det være at antall blodkar i Luminal A-svulster kan bidra med informasjon slik at vi kan identifisere Superoverleverne.

Foto: AM Bofin og MR Kraby. A: Vevsbit fra en kreftsvulst farget med hematoksylin, eosin og safran. B: Vevsbit farget med immunhistokjemi slik at cellene i blodkar farges brune og celler som deler seg farges blå.

Breast Cancer Subtypes-prosjektet er gjort mulig ved finansiell støtte fra Kreftforeningen, Norges forskningsråd, Helse Midt-Norge, Kreftfondet ved St. Olavs hospital og Rakel og Otto Kr. Bruuns legat.

Rosa sløyfemåneden er her igjen! Men hvorfor alt oppstyret? Vel, oktober er internasjonalt anerkjent som brystkreftmåneden. I disse dager pågår en global kampanje for å rette oppmerksomheten på sykdommen og å skaffe forskningsmidler. Tatt i betraktning av at brystkreft er den vanligste krefttypen hos kvinner i Norge og resten av verden, så er dette en ganske stor sak.

Brystkreft er et av satsningsområdene ved MR Cancer-gruppen. Det finnes flere stoffer i brystkreftceller som kan gi oss viktig informasjon. For eksempel; dersom reseptorer for hormonene østrogen og progesteron er til stede i en brysttumor, vil pasienten trolig reagere på hormonbehandling. Tilsvarende har noen typer brystkreft store mengder av et protein som heter HER2, som får kreftceller til å øke ukontrollert i antall. Disse pasientene har stor sjanse til å reagere på anti-HER2-terapi. Så er det de typer brystkreft som ikke viser noen av disse egenskapene. Disse er klassifisert som trippel-negativ brystkreft, og responderer ikke på hormonbehandling eller anti-HER2-behandling. Tumorer fra disse pasientene vil vanligvis bli fjernet kirurgisk, men oppfølgingsbehandlingen er begrenset til klassisk kjemoterapi, som er mer aggressiv, påvirker hele kroppen, og dermed gir flere bivirkninger. Selv med denne behandlingen har trippel-negative brystkreftpasienter høy risiko for at kreften kommer tilbake.

De fire nivåer av biologisk informasjon i cellene. (Gjengitt fra: Haukaas TH, Euceda LR, Giskeødegård GF, Bathen TF. Metabolic Portraits of Breast Cancer by HR MAS MR Spectroscopy of Intact Tissue Samples. Metabolites 7:18. Copyright 2017 (Open access).)

Ved å utgjøre det laveste nivået av biologisk informasjon, er metabolitter nærmere de faktiske observerbare egenskapene til cellen. Metabolittnivåene i cellene er også påvirket av eksterne faktorer som miljø, mosjon og kosthold. Så, metabolitter kan gi oss en annen informasjon enn de andre nivåene. For eksempel kan alt være i orden med instruksjonene fra genene, mens de “ansatte” (proteiner) kan være syke. Eventuelt kan de “ansatte” ha det bra, mens “materialene” (metabolittene) kan være gått ut på dato. Vi lurte derfor på om målinger av metabolitter kan gi oss informasjon som kan bidra til å forutsi responsen på everolimus.

Vi målte metabolitter i over 100 trippel-negative brysttumorer ved bruk av Magnetisk resonans (MR) spektroskopi [1]. Tumorprøver ble tatt fra trippel-negative brystkreftpasienter, og deretter transplantert til mus for å bevare de humane svulstegenskaper. Enkelte svulster ble behandlet med everolimus, mens andre forble ubehandlet. Dette tillot oss å undersøke effekten av everolimus under kontrollerte forhold, noe som ikke ville være mulig hos mennesker. Vi fant klare metabolittforskjeller mellom tumorene som ble behandlet med everolimus og de som ikke var behandlet, noe som betyr at everolimus hadde effekt på tumormetabolisme. Dessverre kunne vi ikke forutsi hvilke mus som responderte godt på everolimus basert bare på metabolittmålingene. Likevel fant vi at metabolittene endres ulikt på everolimusbehandling hos responderende og ikke-responderende mus. Forskjellene vi fant tyder på at pasienter som responderer godt på behandling med everolimus vil ha kraftigere metabolske responser enn dem som ikke har effekt av behandlingen.

Tidligere studier hos MR Cancer-gruppen har vist at trippel-negative brysttumorer hos mus har forskjellige metabolittegenskaper sammenlignet med andre brystkrefttyper med en bedre prognose [2], og at disse subtypene endres på ulikt vis ved behandling [3]. Vi undersøker nå om vi kan se det samme i trippel-negative brysttumorer fra menneskelige pasienter.

Det ultimate målet med arbeidet er å forbedre kreftbehandling og pasientomsorg, og vi kunne ikke gjøre det uten finansiering fra organisasjoner som Forskningsrådet, Kreftforeningen, og Regionalt samarbeidsorgan for utdanning, forskning og innovasjon mellom Helse Midt-Norge RHF og NTNU.

Hvis du føler deg engasjert i saken, ikke nøl med å bli involvert! Enten det bare er å bære rosa eller delta i hendelser i nærheten av deg som støtter kampen mot brystkreft. Bli med å spre det viktige budskapet!

Referanser

1. Euceda LR, Hill DK, Stokke E, Hatem R, El Botty R, Bieche I et al. Metabolic Response to Everolimus in Patient-Derived Triple-Negative Breast Cancer Xenografts. J Proteome Res. 2017;16(5):1868-79. doi:10.1021/acs.jproteome.6b00918.
2. Grinde M, Skrbo N, Moestue S, Rødland E, Borgan E, Kristian A, et al. Interplay of choline metabolites and genes in patient-derived breast cancer xenografts. Breast Cancer Res. 2014;16:1-16.
3. Moestue SA, Dam CG, Gorad SS, Kristian A, Bofin A, Mælandsmo GM et al. Metabolic biomarkers for response to PI3K inhibition in basal-like breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15:R16.

Skrevet av Hege Fantoft Andreassen, Kreftforeningen

Ny metode kan smertefritt avdekke hvilken effekt en behandling har for pasienter med benmargskreft. Kliniske studier har gitt flere gjennombrudd for denne kreftformen.

Anders Waage, overlege ved St. Olavs hospital og professor ved NTNU i Trondheim, leder en studie med mål å kunne si noe om tilbakefall og sykdomsutvikling hos pasienter med benmargskreft.

– Dette er en blodprøveundersøkelse som finner biter av DNA som er spesifikke for svulsten. Så gjentar vi blodprøvene hver fjerde til sjette uke og ser om det blir mer eller mindre av de DNA-bitene som kommer fra svulsten. Mengden av DNA blir mindre når pasienten svarer positivt på behandlingen og øker igjen ved tilbakefall. Dette er altså en måte å følge med på hvor godt behandlingen virker, forklarer Waage.

Metoden brukes i mange kreftformer, men har først nå blitt brukt på benmargskreft for å følge effekten av behandlingen over tid. I prosjektet, som støttes økonomisk av Kreftforeningen, har forskerne undersøkt 250 nedfrosne blodprøver fra 20 pasienter. Noen av prøvene har vært nedfrosset i opptil elleve år.

– En slik måte å følge pasienter på er spesielt gunstig for de som har en type benmargskreft som skiller ut lite eller ingenting av det typiske proteinet for benmargskreft. Dette gjelder cirka 20 prosent av pasientene, forklarer Waage.

Anders Waage leder flere kliniske studier for pasienter med benmargskreft ved St. Olavs hospital i Trondheim. Foto: Geir Mogen/NTNU.

Trenger ikke ta benmargsprøve fra hoftekammen

Noe av gevinsten med denne metoden er at sykdommen kan følges nøyaktig opp ved en blodprøve i stedet for at disse pasientene må ta en mer omfattende og, for mange, ubehagelig benmargsprøve som går ut på å bore en nål inn i benmargen på hoftekammen og trekke ut celler.

– Metoden gir oss dessuten raske svar på om behandlingen virker. Ser vi at DNA-mengden fra kreftceller begynner å øke i blodet, varsler det et tilbakefall av sykdommen. Blant de 20 pasientene vi har med i prosjektet, ser vi at noen er resistente mot behandlingen, mens andre har god effekt, sier forskeren.

Resultatene er nylig publisert i tidsskriftet Haematologica og Even Holth Rustad, lege og tidligere forskerlinjestudent i Waage sin forskningsgruppe, har vært hovedansvarlig for gjennomføring av forsøkene.

Benmargsprøver som dette kan nå byttes ut med enklere blodprøver for å følge opp effekten av behandling av benmargskreft. Foto: Geir Mogen/NTNU

Nye medisiner testes gjennom kliniske studier

Utvikling av nye medisiner skaper stor interesse hos kreftpasienter. Når det gjelder benmargskreft har det kommet fem nye medisiner i løpet av to år.

– Det er mye bedre å være pasient med denne sykdommen nå enn for 20 år siden. Pasienter med benmargskreft lever mye lenger i dag enn tidligere, sier Waage.

– Vi har deltatt i eller tatt initiativet til i alt fire kliniske studier de senere årene, blant annet med medikamentene ixazomib og lenalidomid. Sistnevnte er blitt et hovedmedikament mot benmargskreft. Begge medisinene gis som tabletter, noe som gjør dem betydelig lettere å ta. De kan dessuten tas hjemme, og det er jo ekstra gunstig for pasienter med lang reisevei til sykehus, sier han.

På et tidlig stadium i utviklingen av nye medisiner vet man ikke hvor gode de er. Kliniske studier gjøres derfor for å finne ut dette.

– Kliniske studier med testing av nye medikamenter skjer oftest ved å sammenligne to grupper av pasienter, der den ene får det nye medikamentet pluss en godkjent standardbehandling, og den andre gruppen bare får standardbehandlingen. Det er loddtrekning som avgjør hvilken behandling man får. Slik kan vi finne hvilken tilleggseffekt det nye medikamentet gir. Vi har imidlertid ingen garanti for at den nye medisinen er effektiv, men pasienten vil alltid få minst én virksom medisin, sier Waage. Han oppfordrer alle som har mulighet, til å delta i kliniske studier.

– Du blir fulgt opp grundigere enn du ellers ville blitt, og du får tilgang til nye medikamenter på et tidlig tidspunkt. Dette er en fordel fordi det kan ta lang tid før medisinen blir tatt i bruk på vanlig måte, forklarer han.

Referanse

• Monitoring multiple myeloma by quantification of recurrent mutations in serum. Rustad EH og Waage A m.fl. Haematologica. 2017 Jul;102(7):1266-1272.

Forskningen er finansiert av Kreftforeningen, og denne artikkelen ble først publisert på Kreftforeningen.no 15.08.2017.

Bloggere: Hanna Maja Tunset, PhD stipendiat, og Eugene Kim, Postdoktor,
MR Cancer – gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Oktober er snart over. De gode nyhetene er at advent og jul er rett rundt hjørnet. De dårlige nyhetene? Dette er siste innlegg fra MR Cancer gruppen i bloggserien i forbindelse med Rosa sløyfe-aksjonen! Hvis du gikk glipp av de to første innleggene kan du finne dem her: Et nytt legemiddel mot brystkreft? og Kan brystkreftens stoffskifte avsløre nye behandlingsmål?.

Brystkreft er ikke én enkelt sykdom, og ulike typer brystkreft trenger ulik behandling. Bruk av målrettet behandling etter type av svulst har før til økt overlevelse for mange brystkreftpasienter. Men rundt 15 % av brystkreftpasienter har det som kalles trippel negativ brystkreft (TNBC av engelsk triple negative breast cancer), og denne kreften responderer ikke på det vi har i dag av målrettet behandling. Denne subtypen er ofte svært aggressiv, er vanligere hos yngre pasienter og har en dårligere prognose enn andre subtyper. Overlevelsesraten for TNBC-pasienter har ikke økt de siste tiår, stikk motsatt av tendensen for brystkreft sett over ett. At det er et stort behov for målrettet terapi er åpenbart.

En måte å finne et godt mål for behandling er å lete etter noe som er unikt for akkurat denne sykdommen. Vi har tidligere påvist at betennelsesenzymet cytosolisk fosfolipase A2, eller cPLA2, er overaktivt i TNBC sammenliknet med annen brystkreft. Av den grunn ville vi se om hemming av akkurat cPLA2 kunne være en god strategi for behandling. Vi startet dermed et samarbeid med Berit Johansen, professor ved Institutt for Biologi ved NTNU og forskningsdirektør i Avexxin AS. Avexxin er et Trondheimsbasert legemiddelfirma som utvikler hemmere av cPLA2 tiltenkt bruk mot betennelsessykdommer som psoriasis og leddgikt.

Vi testet en av hemmerne deres, AVX235, i en musemodell av TNBC, og resultatene er lovende. Kreftsvulster i mus som ble behandlet med hemmeren var bare en tredjedel så store etter 19 dager som samme type svulster hos mus som ikke fikk behandling.

Men hvordan kan et betennelsesdempende legemiddel hemme veksten av en kreftsvulst?

En kobling mellom betennelse, blodkar og kreft

Cytosolisk fosfolipase A2 er involvert i både akutt og kronisk betennelse i kroppen. I 1863 fremmet cellepatologiens far, Rudolf Virchow, et idé om at kreft er forårsaket av kronisk betennelse. Ettertidens forskning har bekreftet at disse prosessene har en sammenheng. Den amerikanske patologen Harold Dvorak gikk så langt som å beskrive kreftsvulster som « sår som ikke gror». En viktig komponent i betennelse og sårtilheling er angiogenese – tilvekst av nye blodkar. Angiogenese er et kjennetegn på kreft og er observert i de fleste kreftsvulster. Når en tumor vokser vil den lage nye blodkar som kan gi den oksygen og de nødvendige næringsstoffer for vekst.

Vår studie viser at cPLA2 kan spille en viktig rolle i angiogenese ved TNBC. Vi så at AVX235 reduserte antall og størrelse av blodkar i svulstene. Bilder fra høyoppløselig CT viste at store deler av AVX235-behandlede tumorer ikke hadde blodtilførsel.

CT-baserte bilder av representative svulster fra kontrollgruppe (Ctrl) og behandlet gruppe (Tx). Fargene angir blodkarenes diameter (vessel caliber, VC) – jo mer gult eller rødt, jo større kar. Legg merke til mangel på blodkar i store områder av den behandlede svulsten (se piler).

Vi undersøkte også tumorvev i mikroskopet etter å ha farget det for faktorer som kunne avsløre om karcellene delte seg for å vokse. Det viste seg at behandlede svulster hadde færre karceller som delte seg. Dette kan bety at ved å blokkere cPLA2 ble kreftsvulstens evne til å produsere nye blodkar hindret, slik at tumorene sultet og ikke kunne vokse slik de ellers ville gjort.

Videre arbeid for å forbedre behandling av TNBC

Selv om vårt arbeid er i en tidlig fase, bygger våre resultater opp om at cPLA2 kan være et mulig mål i behandling av TNBC. I fortsettelse av vårt samarbeid med Avexxin prøver vi nå å finne ut mer om hvordan dette henger sammen. Ved å bruke brystkreftceller som vi lar vokse i en flaske i laben som et modellsystem, kan vi undersøke responser på cellenivå, slik som metabolisme, celledeling og evne til å invadere nye steder i kroppen.

Det siste tiåret har fremvist en økende interesse for cPLA2 som en viktig medspiller i utviklingen av ulike typer kreft, inkludert brystkreft. Vi håper at vår forskning på dette området kan bidra mot å utvikle viktig målrettet behandling av pasienter med TNBC.

Resultatene fra dette studiet har blitt publisert i BMC Cancer

Vi takker for støtten fra Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge og NTNU, Kreftforeningen, Norges Forskningsråd og Avexxin AS.

Fra bakerst til venstre: Astrid Jullumstrø Feuerherm, Siver Moestue, Jana Kim, Eugene Kim, Berit Johansen og Hanna Maja Tunset.

Vi gratulerer Menno Oudhoff, Signe Opdahl, Valentyn Oksenych og Xiao-Mei Mai med tildelingen av forskningsmidler!

Giver, bruker og forsker

Vi fikk høre fra tre stykker som alle har et forhold til Kreftforeningen i form av giver, bruker og forsker. Beatrice fra Frøya var russ i år, og har på kort tid opplevd at to venner fikk kreft. En overlevde og en gjorde det ikke. Da russen ble tildet årets gullbøsse for sitt bidrag døpte de den “Vildestyrke”, etter sin venninne som gikk bort. – Vi må aldri slutte å bry oss, var budskapet fra den engasjerte tenåringen.

Kjell, som etter 48 CT-scanninger hevdet han lyste i mørket,  takket Kreftforeningen og medisinsk forskning for at han i dag kunne stå på scenen. Han satt fokus på senvirkningene etter kreftsykdom. – Dess flere som behandles, desto flere overlevende vil vi bli.

Store pasientgrupper

I pressemeldingen trekker Anne Lise Ryel frem viktigheten av forskningsprosjekter på store pasientdiagnoser som tarmkreft og lungekreft. – Dette kan få stor effekt. Tarmkreft er blant kreftformene som rammer aller flest og lungekreft tar flest liv. Vi deler i år også mye mer ut til klinisk forskning, det vil si forskning som er pasientnær og dermed skaper grunnlag for direkte forbedringer i diagnostikk, behandling og pleie av pasienter.

Totalt deles det ut 179,2 millioner kroner til 34 prosjekter. – At vi kan dele ut så mye penger til kreftforskning er et stort privilegium og er takket være våre mange givere over hele landet, sier Ryel. – Disse forskningsprosjektene er av topp internasjonal klasse og vil bidra til å løfte både forebygging, behandling og at enda flere kan leve lengre og bedre med kreft.

Xiao-Mei Mai, professor ved Institutt for samfunnsmedisin

Lungekreft, 3,5 millioner

Prosjekt: Repeterte målinger av vitamin-D-påvirkelige DNA-metyleringer for å identifisere markører på, eller medvirkende faktorer til, ikke-småcellet lungekreft.

Valentyn Oksenych, forsker ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin

Hjernekreft, 3,8 millioner

Prosjekt: Rollen til DNA-reparasjon faktorer PAXX og DNA-PKcs i medulloblastoma undertrykkelse.

Signe Opdahl, postdoktor ved Institutt for samfunnsmedisin

Brystkreft, 1,5 millioner

Prosjekt: Risiko for hormonrelaterte kreftformer hos kvinner som får barn ved hjelp av assistert befruktning’

Menno Oudhoff, forsker på CEMIR ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin

Kreft i fordøyelsessystemet, 6,5 millioner

Prosjekt: The project awarded will study intestinal tumor initiation and development.

Bloggere: Trygve Andreassen, Senior ingeniør, og Siver Moestue, Førsteamanuensis
MR Cancer-gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Forskere over hele verden driver intens jakt på nye måter å drepe kreftceller på. Man leter etter såkalte «drug targets» – altså proteiner som kreftcellene er avhengige av for å kunne dele seg raskt og ukontrollert. I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige, har vi oppdaget et slikt protein. Det heter CHPT1, og vi tror det kan være mulig å utvikle nye legemidler mot brystkreft basert på denne oppdagelsen.

Nåla i høystakken

Før noen begynner å utvikle et nytt legemiddel mot kreft, må de ha en ide om hva dette legemidlet skal gjøre. Man må identifisere et «drug target» – altså et protein som legemiddelet skal kjenne igjen, binde seg til og endre funksjonen til. Det er ikke så enkelt som det kan høres ut som – vi har omtrent 20.000 forskjellige proteinkodende gener i vårt DNA, og det har blitt anslått at disse kan lage opptil 100.000 forskjellige proteiner (Savage, Nature 2015). Disse proteinene kommuniserer med hverandre på mange forskjellige måter, noe som betyr at vi prøver å finne nåla i en temmelig diger høystakk.

Kreftmedisiner er ofte designet for å blokkere prosesser som er viktige for kreftcellenes deling, eller kopieringen av DNA som skjer i forkant av hver eneste celledeling. I vår forskningsgruppe er vi interessert i kreftcellenes metabolisme (for å vokse og dele seg raskt har kreftceller omprogrammert sitt eget stoffskifte), og vi har derfor lett etter mulige målproteiner i de biokjemiske reaksjonsveiene.

I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige tok vi utgangspunkt i noen kjente egenskaper hos brystkreftceller: De vokser ofte raskere når de påvirkes av østrogen; og de har unormalt høy omsetning av molekylet kolin. For å studere omsetningen av kolin bruker vi en teknikk som heter MR-spektroskopi.

Hovedmistenkt: CHPT1

Først identifiserte vi ca. 18.000 områder i DNA der østrogen bindes, og fant at disse områdene styrer uttrykket av om lag 2.500 gener. Deretter fant vi ut hvor mange av disse genene som kunne være involvert i omsetning av kolin – og reduserte derved antall kandidatgener til 19. Ved å tolke MR-spektre fra kreftceller dyrket med og uten østrogenstimulering fant vi deretter ut hvilke metabolske endringer østrogen utløser, og kunne dermed redusere antallet proteiner ytterligere – faktisk endte vi opp med å mistenke at proteinet CHPT1 var sterkt involvert i overføring av østrogenets stimulerende effekt til det metabolske maskineriet i kreftcellene.

For å forsikre oss om at dette ikke bare gjelder kreftceller i en laboratorieskål, men også i svulster fra kreftpasienter, undersøkte vi tumorvev fra 70 pasienter med brystkreft. Her fant vi høyere uttrykk av CHPT1 i tumorvev sammenlignet med normalt brystvev. Ekstra interessant var det at svulster klassifisert som østrogenfølsomme hadde betydelig høyere CHPT1-uttrykk enn resten av svulstene. Det tyder på at østrogen faktisk aktiverer CHPT1 også i brystkreftpasienter.

Neste trinn på veien mot å bevise at CHPT1 er et relevant drug target var å se hva som skjer hvis vi slår av dette genet. Det finnes molekylære verktøy som relativt enkelt lar oss stanse produksjonen av CHPT1-proteinet i kreftcellene på laboratoriet, og vi fant ut at kreftcellene vokste mye saktere dersom CHPT1 var slått av (Figur 1).

Figur 1: De to bildene til venstre viser to forskjellige typer brystkreftceller, slik de ser ut i mikroskopet når de får vokse fritt i en skål. I bildene til høyre (merket siCHPT1) ser vi de samme cellene, men her har vi «slått av» CHPT1. Det blir tydelig færre celler, noe som tyder på at cellene trenger CHPT1 for å kunne vokse og dele seg.

Som kjent er det ingen sak å drepe kreftceller i en skål i laboratoriet, så neste steg var å se om vi kunne påvirke veksten av en tumor i en levende organisme. Av alle ting falt valget på sebrafisk (de er ganske gjennomsiktige, så det er lett å følge med på kreftcellenes skjebne…). Her fant vi at ved å slå av CHPT1 hemmet vi ikke bare tumorveksten, men også kreftcellenes evne til å spre seg til andre vev og organer (Figur 2).

Alt i alt er dette en temmelig overbevisende rekke med indisier som tyder på at CHPT1 kan være et godt drug target for legemidler til bruk i østrogenfølsom brystkreft. Det er likevel mye vi ikke har funnet ut ennå: Går det an å designe molekyler som blokkerer CHPT1? Hvilke bivirkninger vil de ha? Er de mer effektive enn legemidlene som allerede finnes? Vi har publisert våre funn og håper at noen tar opp hansken og jobber videre med ideene våre, slik at man kanskje får utviklet et nytt legemiddel basert på vår grunnforskning i framtiden.

Prosjektet er gjennomført med støtte fra Kreftforeningen og Forskningsrådet.

Bloggere:  Robin Mjelle, postdoktor ved Institutt for datateknikk og informasjonsvitenskap og Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, og Oluf Dimitri Røe,  overlege i onkologi og postdoktor ved Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin.

Lungekreft er den kreftformen som i dag tar flest liv globalt, og i et femårsperspektiv har sykdommen en 15% overlevelsesrate. Lungekreft karakteriseres av for sen diagnose og manglende effektiv systemisk behandling. Røyking er den desidert høyeste risikofaktoren for fremtidig lungekreft. Tobakksrøyk inneholder mer enn 60 ulike carcinogener (kreftfremkallende stoffer) som kan reagere med kroppens DNA og skade genene. Hvis disse skadene skjer i kreftassosierte gener og kroppen ikke reparerer dem, er sannsynligheten stor for at personen som røyker utvikler kreft.

Pasienter med Stadium I lungekreft, det vil si liten svulst uten spredning, kan ha opptil 80% sjanse til å overleve, mens prognosen er meget dårlig for dem som ikke opereres. Cellegift har gitt liten gevinst med tanke på overlevelse. Dessverre er en tidlig diagnose heller unntaket enn regelen, da dette er en snikende sykdom. En metode for å oppdage lungekreft tidlig vil kunne snu hele bildet.

Siden de som utvikler lungekreft er en distinkt risikogruppe (røykere og eksrøykere) har det høy verdi å screene for denne kreftformen, hvor tidlig diagnose vil øke overlevelsen betraktelig. Bildeanalyse (CT) har vist effekt på overlevelse i en subgruppe av storrøykere, men metoden koster og pasientbelastning er ofte stor grunnet falske positive funn. Biologisk ikke-invasiv screening basert på molekylsignaturer i blodet vil kunne bli en kost-effektiv metode. Man vil også unngå faren for sekundær cancer, som er en risiko ved CT-screening.

Figur ved Oluf D. Røe ©​

Målet med vår studie er å oppdage tidlig diagnostiske biomarkører for lungekreft ved å kombinere ulike teknologier. Disse dekker hovedgruppene av molekyler i blod, inkludert RNA, proteiner og metabolitter. For å finne slike biomarkører undersøker vi blod fra personer som har deltatt i Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT) og som på et senere tidspunkt fikk påvist lungekreft. Ved å undersøke blod fra personer 1-3 år før diagnose har vi mulighet til å finne markører som endrer seg tidlig nok til å starte behandling mens sykdommen fortsatt er i en operabel og kurabel fase.

Gjennom å måle nivået av ulike molekyler i serum er målet å finne en poly-markør, det vil si et panel av biomarkører, som sammen har høy sensitivitet og spesifisitet. Våre preliminære analyser viser at vi er stand til å måle over 1000 proteiner og metabolitter gjennom massespektrometri, og mer enn 500 mikroRNA gjennom høykapasitetssekvensering. Vi vet at både proteiner, metabolitter og mikroRNA er forskjellig uttrykt i serum fra kreftpasienter ved diagnose sammenliknet med friske personer, og vi tror at disse endringene oppstår før dagens kliniske diagnosemetoder er i stand til å oppdage kreften. Hvis denne hypotesen stemmer er sjansen god for å finne markører som predikerer lungekreft på et tidlig stadium.

En blodprøve som kan avdekke tidlig sykdom vil være et nytt gjennombrudd i behandlingen av lungekreft.

Bloggere fra European Palliative Care Research Centre (PRC):

Ola Magne Vagnildhaug og Are Kristensen, ph.d.-studenter

Kreft i bukspyttkjertelen er en av de mest alvorlige kreftformene som finnes. Den blir ofte oppdaget for sent og har derfor høy dødelighet. Selv om pasienten ikke har lang tid igjen viser forskning at behandling kan stabilisere livskvaliteten og redusere smerter.

Mangler informasjon om hvordan cellegift påvirker pasientene

Omtrent 700 personer får diagnosen bukspyttkjertelkreft hvert år i Norge. To av de vanligste symptomene ved bukspyttkjertelkreft er smerter og avmagring (kakeksi), og dette kan være store utfordringer for pasienter, pårørende og helsepersonell. Cellegift er eneste alternative behandlingsform for uhelbredelig bukspyttkjertelkreft. Dette blir ikke gitt for at pasientene skal helbredes, men det kan forlenge livet noe, samt lindre symptomer for denne pasientgruppen. Cellegift har derimot en del bivirkninger som kvalme, nedsatt immunforsvar og slapphet, og medfører dessuten at mye tid går med til sykehusbesøk, røntgenundersøkelser og blodprøvetaking. Med tanke på at de fleste av disse pasientene lever under ett år, selv med behandling, er dette kostbar tid som kunne vært brukt til samvær med familie og venner. Vi vet derfor for lite om hvorvidt cellegiftbehandlingen påvirker pasientenes livskvalitet.

Hva sier tidligere forskning?

Vi har med bakgrunn i dette gjort en systematisk gjennomgang av tidligere kliniske studier på området, for å se nærmere på hvordan forskjellige typer og kombinasjoner av cellegiftbehandling påvirker livskvalitet, smerte og avmagring.

I alt fant vi 30 kliniske studier om dette temaet. Studiene hadde til felles at de inkluderte pasienter med uhelbredelig kreft i bukspyttkjertelen, og at de sammenlignet ny cellegift eller nye kombinasjoner av cellegift med beste tilgjengelige behandling på tidspunktet for gjennomføring av studien. Hovedformålet med de enkelte studiene var som oftest å finne ut om pasientene levde lenger med den nye behandlingen, men alle studiene undersøkte i tillegg om behandlingen påvirket livskvalitet, smerter eller avmagring.

Vi fant fire studier der det var tydelig forskjell i livskvalitet mellom behandlingsalternativene. Videre fant vi sju studier med forskjell i smerte, men ingen studier som viste forskjell i avmagring. For å undersøke om forskjellene skyldtes faktisk forbedring eller om forbedringen kun var relativ til det andre behandlingsalternativet, så vi på hvordan livskvalitet og smerte utviklet seg over tid. Vi fant at cellegift så ut til å stabilisere livskvalitet på samme nivå som ved oppstart, og at en viss andel, typisk omkring en fjerdedel av pasientene, opplevde mindre smerter etter behandlingsstart. Det var dessuten en tydelig trend at studiene som påviste lenger levetid med ett av behandlingsalternativene også viste god effekt på enten livskvalitet eller smerte.

Bør få tilbud om cellegift

Resultatene fra denne studien viser at pasienter med bukspyttkjertelkreft og god nok allmenntilstand, bør få tilbud om cellegiftbehandling ettersom dette kan stabilisere livskvaliteten og redusere smerter. Denne kunnskapen kan være med på å hjelpe helsepersonell, pasienter og pårørende når vurderingen for og mot en cellegiftkur for pasienter med uhelbredelig bukspyttkjertelkreft skal tas.

Bukspyttkjertelen er mellom 15 og 20 cm lang og befinner seg øverst i bukhulen, bak magesekken. De viktigste oppgavene til bukspyttkjertelen er å lage fordøyelsessaft (bukspytt) og insulin. Kreft i bukspyttkjertelen har god plass, og kan derfor vokse og spre seg uten at pasienten legger merke til sykdommen.