Cellers respons på lave oksygennivå (hypoksi) er tema for årets Nobelpris i medisin. Jeg og min forskningsgruppe studerer den kroniske betennelsen ved Inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og hva hypoksi betyr for denne.

Helene Kolstad Skovdahl

Vi tror overflatecellene i tarmen spiller en viktig rolle fordi de sitter midt imellom mikrobene og immuncellene som lager skadelig betennelse. Derfor dyrker vi «minitarmer» på laben fra pasientens egen tarm!

Inflammatorisk tarmsykdom er en kronisk betennelse i slimhinnen i tarmen, som rammer cirka 22 000 mennesker i Norge, og forekomsten er økende. Sykdommen innebærer en skadelig betennelse som kan vare i lang tid, og blusse opp igjen etter en periode med frisk tarm. Betennelsen danner sår, og pasientene opplever blant annet sterke magesmerter, sykdomsfølelse og hyppig trang til å gå på do.

Det finnes ingen behandling i dag som kan kurere inflammatorisk tarmsykdom. Kunnskap om hvordan celler beskytter seg ved lavt oksygennivå kan kanskje være en ny inngangsport til å utvikle nye medisiner.

Overflatecellene i tarmen sitter midt imellom mikrobene og immuncellene. Redigert fra Dan Knigths, University of Minnesota

Betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom sitter i tarmslimhinnen og oksygennivået kan gå helt ned til 0%.  I hulrommet i tarmen er det 0% oksygen, mens det i slimhinnen er 20% oksygen og overflatecellene som sitter helt ut mot tarmhulrommet lever i omtrent 2% oksygen.

Overflatecellene danner barrieren som adskiller oss fra mikroorganismene i tarmhulrommet, og i tillegg lager de slim med bakteriedrepende stoffer. Under overflatecellene er det mange tusen immunceller som dreper bakterier hvis de kommer i kontakt med dem.

Uheldigvis kan denne responsen bli så sterk at vevet rundt også skades, og det er viktig at ikke immuncellene overreagerer på de gode bakteriene som finnes i tarmen. Overflatecellene oppfører seg som vaktpost og registrerer bakteriene i tarmhulrommet. Ved hjelp av signalstoffer prater de med immuncellene slik at bare de farlige bakteriene som kan skade oss skal drepes, mens de gode bakteriene holdes på en passelig avstand.

Ved inflammatorisk tarmsykdom er immuncellenes reaksjon sterk over lang tid, og dette skaper en kronisk betennelse med sårdannelse i slimhinna. Ved betennelse strømmer tusenvis av immunceller til slimhinnen, og bruker opp oksygenet slik at mengden i slimhinnen går helt ned mot 0%.

Vi tror overflatecellene er viktig ved inflammatorisk tarmsykdom på grunn av plasseringen midt imellom mikrobene og immuncellene, og rollen det har i å påvirke hvor kraftig immuncellene reagerer. Overflatecellene tåler sannsynligvis godt 2% oksygen – men hvordan påvirkes den fysiske barrieren og vaktpostfunksjonen? Og hva skjer når oksygennivået nærmer seg 0%? Dette vil vi finne ut i vårt prosjekt!

Nobelprisen i medisin ble i år tildelt forskerne William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe og Gregg L. Semenza for deres arbeid med å kartlegge cellers respons på hypoksi. Cellene i kroppen trenger oksygen for å produsere energi. Dersom tilgangen på oksygen reduseres henter de frem egenskaper slik at de kan håndtere lavere oksygennivå. Dette innebærer et skifte av metabolisme slik at energi kan produseres med mindre oksygen, påvirkning av omgivelsene til å øke mengden tilgjengelig oksygen, og endringer i overlevelse og vekst.

Ved hypoksi påvirkes også immunforsvaret, og akutt hypoksi setter i gang en skadelig betennelse med celledød. Lavt oksygennivå er livsfarlig for de fleste cellene i kroppen, men overflatecellene i tarmen er vant til å overleve i 2% oksygen.

Pasienter som inkluderes i studien vår, gjennomgår kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør (koloskopi) hvor vi henter vi vevsbiter fra tarmen. Vevsbiten tar vi med på laben, og skiller overflatecellene fra underliggende bindevev, immunceller og muskelvev. Så legger vi overflatecellene i en gele som bidrar med støttende bindevev. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

«Minitarmer»

For å komme så nært som mulig det som skjer i menneskets overflatecellelag under betennelse, bruker vi «minitarmer». Disse er dyrket frem fra stamceller og likner overflatecellene i tarmen hos mennesker. Vi henter ut overflatestamcellene i vevsprøver, og får disse til å leve og bli til mange millioner celler som samler seg i strukturer som likner tarmen.

Her henter jeg stamcellene som blir til overflateepitel ut fra vevsprøver fra tarmen til en pasient. Overflatecellene ligger i et tett lag og danner krypter ned i slimhinnen. For å få dette cellelaget av vevsbiten bruker vi en kombinasjon av kjemisk bryting av bindinger i vevet, og skraping med pinsetter. Under skrapingen bruker vi mikroskop for å få flest mulig overflateceller ut av vevsbiten pasienten har donert. Foto tatt av Ingunn Bakke.

Vevsprøvene har vi fått fra IBD pasienter og friske personer som undersøkes med koloskopi (kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør) ved St. Olavs hospital. På laben vår, 3 etasjer opp, bruker vi «minitarmene» til å etterlikne det som foregår i overflatecellene ved inflammatorisk tarmsykdom.

Når vi forstår hvordan overflatecellene oppfører seg i normal tilstand og ved betennelse, kan vi finne måter å snu et sykt overflatecellelag til et friskt cellelag. Og hvis vi får det til i «minitarmene» på laboratoriet, så kan vi kanskje få det til i tarmen til mennesker. På denne måten kan vi finne ny behandling for inflammatorisk tarmsykdom.

Fra stamceller vokser det frem en kule av overflateceller med hulrom i midten. Igjennom de neste dagene vokser kula seg til med utposninger og mer komplisert form, og en «Minitarm» er ferdig. Utposningene tilsvarer hvordan overflatecellelaget i tykktarmen bukter seg ned i slimhinna. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

Når vi nå skal undersøke overflatecellenes reaksjon på lavt oksygen nivå, gror vi de med 20% oksygen, 2% oksygen og 0,2% oksygen. Vi vurderer så cellenes tilpasning til lavt oksygen, og forandringer i vaktpostfunksjonen. Vi ser særlig på overflatecellenes produksjon av signalstoffer som dirigerer immunceller til slimhinnen. Vi tror at 2% oksygen kan virke beskyttende, mens 0,2% oksygen er skadelig. Dersom vi kan få overflatecellene til å oppføre seg slik det gjør ved 2% oksygen, kan vi kanskje gjøre overflatecellene friskere og derved behandle betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom.

Flere medisiner rettet mot å forsterke beskyttende egenskaper hos celler ved hypoksi er under utprøving mot IBD. Vi vet likevel ikke sikkert hvordan disse medisinene vil påvirke overflatecellene hos mennesker fordi forskningen så langt er gjort i immunceller, kreftcellelinjer og mus. «Minitarmene» er et viktig steg videre fra resultater i dyremodeller til å se om en medisin har effekt hos mennesker, fordi det bringer pasientens egen tarm inn på laben.

Vi har laget «minitarmer» fra mange forskjellige pasienter i dette prosjektet, og bruker minitarmer fra både IBD pasienter og friske personer. Ulike medisiner kan virke forskjellig fra person til person ved inflammatorisk tarmsykdom. I fremtiden håper vi å kunne bruke «minitarmene» til å prøve ut medisiner på pasientens egne celler, slik at vi lettere kan avgjøre hvilke medisiner som vil virke best hos den enkelte pasient.

Men først skal vi altså finne ut hvordan overflateepitelet trives under hypoksi!

Kardiovaskulær sykdom som skyldes aterosklerose (åreforkalking) er en av de vanligste dødsårsakene over hele verden. Vår nye studie avslører molekylære mekanismer bak hvordan et syklisk sukker reduserer betennelse på overflaten av kolesterolkrystaller.

Betennelse (inflammasjon) og aktivering av komplement-systemet spiller en avgjørende rolle i utviklingen av aterosklerose. Kolesterolkrystaller utløser begge disse prosessene etter hvert som sykdommen utvikler seg. Komplement-systemet er et forsvarssystem som forandrer overflaten av fremmedlegemer, slik at immunceller kaldt fagocytter kan gjenkjenne legemene, ta dem opp og destruere dem.

Kolesterol krystaller (CC) initierer inflammatoriske responser i makrofager, disse responsene er inhibert av sukkermolekylet syklodekstrin (BCD). CC kan gjenkjennes av komplementsystemet (representert her som kuler og immunkomplekser som stjerner) og dermed kan CC bli tatt opp av en makrofag. Dette fører til transkripsjon av proinflammatoriske gener og frigivelse av cytokiner, hvilket igjen forårsaker lokal betennelse. BCD kan pakke CC inn og det forhindrer opptak i makrofagen. Syklodekstrin løser også opp CC. Syklodekstrin vil også komme inn i makrofagen og aktivere transkripsjonsfaktoren LXR, og dette kan igjen også føre til en reduksjon i transkripsjon og frigjøring av de proinflammatoriske faktorene. BCD: 2-hydroksypropyl-p-syklodekstrin, CC: kolesterolkrystaller, LXR; Lever X-reseptorer.

Forskere fra Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) ved NTNU i Trondheim sammen med nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere fra Universitetet i Bonn, København og Oslo har med sin forskning vist at et syklisk sukker, et oligosakkarid kalt 2-hydroksypropyl-β-syklodekstrin (syklodekstrin eller BCD), reduserer komplement aktivering og betennelse forårsaket av kolesterolkrystaller.

Denne studien er en oppfølgingsstudie fra i fjor, da vi fant at syklodekstrin reduserer og forhindrer dannelse av aterosklerotiske plakk i mus og oppløsning av kolesterolkrystaller. Syklodekstrin hadde også antiinflammatoriske effekter på celler i aterosklerotiske plakk fra mennesker. Disse resultatene ble slått stort opp i media, noe som gjorde pasientene oppmerksomme på potensialet til syklodekstrin som behandling for aterosklerose (se lenke for artikkel i Gemini og Science Daily nedenfor).

Pasienter fra hele verden kontaktet oss for å være en del av studien vår. Resultatene viser et stort potensial for et klinisk forskningsprosjekt hvor man kan undersøke om syklodekstrin kan være gunstig for pasientene. Et slikt prosjekt vil være meget interessant og kan gjennomføres dersom man finner finansiering til det.

Oppfølgingsstudien viste at når syklodekstrin binder til overflaten av kolesterolkrystaller reduseres komplementaktivering og inntak av kolesterolkrystaller i immuncellene. Derved forhindrer syklodekstrin at det settes i gang betennelsesresponser. Det vil være interessant å finne ut enda mer om de molekylære mekanismene for hvordan syklodekstrin reduserer betennelsen.

Begge våre studier antyder at syklodekstrin er en lovende potensiell behandling mot aterosklerose fordi det demper betennelsen. Det er lov å håpe at en slik behandling vil, i fremtiden, bidra til at færre dør av aterosklerose.

Referanser:

• Cyclodextrin Reduces Cholesterol Crystal-Induced Inflammation by Modulating Complement Activation. Bakke SS/Aune MH, Niyonzima N/Pilely K, Ryan L, Skjelland M, Garred P, Aukrust P, Halvorsen B, Latz E, Damås JK, Mollnes TE, Espevik T. J Immunol. 2017 Aug 30. pii: ji1700302. doi: 10.4049/jimmunol.1700302.
• Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Zimmer S/Grebe A, Bakke SS, Bode N, Halvorsen B, Ulas T, Skjelland M, De Nardo D, Labzin LI, Kerksiek A, Hempel C, Heneka MT, Hawxhurst V, Fitzgerald ML, Trebicka J, Björkhem I, Gustafsson JÅ, Westerterp M, Tall AR, Wright SD, Espevik T, Schultze JL, Nickenig G, Lütjohann D, Latz E. Sci Transl Med. 2016 Apr 6;8(333):333ra50. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6100.
• Ny behandling av åreforkalkning med sukkerstoff. Gemini
• New hope for treating atheriosclerosis. Science Daily.

 Solveig Klæbo Reitan,
Overlege og spesialist i psykiatri ved St. Olavs Hospital og førsteamanuensis 2 ved Institutt for nevromedisin 

Vi har lenge visst at kroppen bruker flere ulike signalsystemer for å sende rundt statusrapporter, annen informasjon og ordrer: hormoner mellom noen organer, nevrotransmittorer i nerver og hjerne, cytokiner og chemokiner i immunsystemet osv. Men er egentlig naturen så lite hensiktsmessig at den utvikler og vedlikeholder mange ulike signalsystemer i stedet for å satse på flerbrukskomponenter? Nei – neppe.

Immunsystemets celler har, i tillegg til reseptorer for cytokiner og chemokiner, også reseptorer for nevrotransmittorer. Dermed kan immunsystemet få direkte beskjed fra «følelsene» våre. Det kan forklare hvorfor allergier og andre betennelsessykdommer (på fagspråket kalt inflammatoriske sykdommer) påvirkes av psykisk stress. Og det kan forklare hvorfor vi blir lettere forkjølet når vi er psykisk slitne.

Hvordan påvirker vår psykiske helse og en betennelse i kroppen, som en forkjølelse, hverandre? (Illustrasjonsbilde: iStockPhoto)

Nervecellene har reseptorer (mottagere / dockingstasjoner) for cytokinene – og kan dermed påvirkes direkte av inflammasjon. Cytokiner påvirker f eks hjernen til å oppregulere termostaten og gi feber. Dette forklarer trolig en del smertefenomener og det åpner for at betennelse kan påvirke hjernefunksjoner som konsentrasjon og psyke direkte.

Alvorlig deprimerte mennesker har forhøyede cytokinnivåer av Th1-typen. Oversatt betyr dette at de i tillegg til depresjonen også har en betennelse i kroppen. Schizofrene har også betennelser i kroppen, men av en annen type. forhøyede Th2-cytokiner samtidig som de også har forhøyet kynurenin – som induseres av Th1-cytokiner. Forskning har vist at om man gir cytokiner til psykisk friske mus og mennesker, er resultatet gjerne aggresjon, depresjon, tretthet og angst. Så når jeg er syk kan jeg like uforskyldt være sur og grinete som jeg har feber.

Vi har kanskje også endelig funnet forklaringen på hvorfor barn født 5–6 måneder etter store influensaepidemier har økt forekomst av schizofreni: det er ikke et spesielt virus eller en bakterie som er årsak – det er ingen indikasjon på at ett spesielt virus gir schizofreni. Men det er temmelig klart at det å utsettes for betennelser – cytokiner og chemokiner – i overgangen mellom første og andre trimester i fosterlivet øker risikoen for Schizofreni betydelig.

Psykofarmaka, medisiner som brukes ved psykiske lidelser, påvirker ofte også immunsystemet. Det må vi ta hensyn til i klinikken. De mest «hardcore» immunopsykiatere vil påstå at det er via immunmodulering disse medikamentene virker på psykiatri.

Feltet er nytt og trolig meget viktig – kanskje nærmest et paradigmeskifte

Feltet er nytt og trolig meget viktig – kanskje nærmest et paradigmeskifte. Da er det veldig gøy at NTNU-forskere er med på ledende prosjekter. I oppfølgingsstudien av barn født for små eller for tidlig ved Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer har man en unik mulighet til å sammenligne forhold under svangerskap og fødsel med immunstatus og forekomst av psykiske lidelser senere i livet.

Konsekvenser av betennelser i svangerskap er åpenbart et viktig felt vi må vite mer om – også hos mennesker, ikke bare mus. Ut fra Institutt for nevromedisin ved NTNU og St Olavs Hospitals avdeling for sammensatte lidelser drives et prosjekt hvor man ser på immunsystemet og samtidig psykiatri på pasienter med CFS / ME og fibromyalgi for å komme nærmere en forståelse av hva dette er slags tilstander og hvordan de skal håndteres. Ved Institutt for nevromedisin og St Olavs Hospitals avdeling Østmarka kartlegges immunforhold ved et bredt spekter av psykiatriske lidelser og symptomer for å avklare dette feltet nærmere. Her drives også studier for å kartlegge forekomsten av alvorlige autoimmune encephalitter (betennelse i hjernen) i psykiatrisk populasjon. Autoimmune encephalitter som arter seg som psykoser er en gruppe klinikere må være meget oppmerksom på da de skal ha en helt annen behandling enn andre psykoser.

Kanskje står vi foran et paradigmeskifte? Og NTNU er med i front.

– Når kroppen prøver å kvitte seg med disse krystallene, aktiveres immunforsvaret, men av og til skyter kroppen over mål. Responsen blir så kraftig at celler og vev skades, forklarer Samstad.

Da kan man få sykdommer som lungefibrose, urinsyregikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag.

Samstad og kolleger har gjennom sin forskning prøvd å forstå mekanismene for hva som skjer når immunforsvaret tar for hardt i slik at det i stedet for å hindre sykdom faktisk forårsaker sykdom.

• Les mer om prøveforelesning og disputasen 6. februar

Samstad startet forskningen sin allerede mens han var student på forskerlinjen ved NTNU, og fortsatte forskningen ved CEMIR. Parallelt med forskningen har han den siste tiden jobbet som lege ved medisinsk avdeling ved sykehuset i Ålesund.

CEMIR startet opp i 2013 og har status som Senter for fremragende forskning (SFF) fra Forskningsrådet.

Les blogginnlegg skrevet av Eivind Samstad tidligere:

• Det gode kolesterolet ble akkurat enda bedre
• Sukker + inflammasjon = sant?

Professor Bruce Beutler.
Foto: Holger Motzkau / Wikimedia Commons

NTNUs styre har besluttet å utnevne Professor Bruce Beutler til æresdoktor ved NTNU. Utnevnelsen anerkjenner hans betydningsfulle bidrag til forståelsen av hvordan det medfødte immunforsvaret vårt regulerer inflammasjonsresponser.

Bruce Beutler fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2011 for sitt grunnleggende arbeid innen medfødt immunitet. Han delte prisen med Jules A. Hoffmann og Ralph M. Steinman.

Beutler har gjort banebrytende oppdagelser om sensorer i vårt medfødte immunsystem som gjenkjenner bakterieprodukter. Oppdagelsene til Beutler og hans kollegaer har startet en eksplosjon i forskning innen medfødt immunitet. Hans forskning har vært til stor inspirasjon for forskere Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR), et av NTNUs sentre for fremragende forskning, som har hatt et tett forskningssamarbeid med ham.

–        Vi er veldig glade for å høre at Beutler vil få et æresdoktorat ved NTNU. Dette vil styrke samarbeidet vi har med professor Beutler på forskning på molekylære mekanismer som kontrollerer inflammatoriske responser i sykdommer, professor og senterleder ved CEMIR Terje Espevik.

Beutler er direktør ved Center for the Genetics of Host Defense, University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, Texas. Han har tidligere vært professor og leder for avdeling for Immunologi ved Scripps Research Institute, La Jolla, California.

Æresdoktoratet blir tildelt Bruce Beutler i Trondheim, 20 mars 2015.
Foto: Mentz Indergaard / NTNU

Dobbelt så mange av de som fikk leddgikt (revmatoid artritt) en gang mellom HUNT2 (les mer om Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag her) og HUNT3 hadde angina eller hadde hatt hjerteinfarkt eller hjerneslag før HUNT2 sammenlignet med de som ikke fikk leddgikt. Dette tror vi ikke er noen tilfeldighet. Åreforkalkning (aterosklerose), som er den viktigste årsaken til disse formene for hjerte- og karsykdom, skyldes en kronisk betennelsestilstand (inflammasjon) i karveggene.

(…) kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder

Leddgikt utvikler seg gradvis med feilregulering av immunsystemet som etter hvert fører til betennelse i leddene. Sannsynligvis bidrar betennelsen ved åreforkalkningen til å intensivere prosessen som fører til leddgikt. Vår studie ble nylig publisert i det anerkjente fagtidsskriftet Arthritis Research and Therapy.

Resultatene er spesielt interessante fordi det allerede er kjent at personer med etablert leddgikt har økt risiko for å få hjerte- og karsykdom.

Våre data tyder på at samspillet mellom leddgikt og hjerte- og karsykdom virker begge veier – har man den ene tilstanden, øker risikoen for den andre. Sagt med andre ord: kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder. Leddene og karveggene er ikke uavhengige områder, men påvirker hverandre.

Vi undersøkte 786 personer som rapporterte å ha leddgikt i HUNT3 i 2006-2008, men ikke i HUNT2 i 1995-1997. Disse ble sammenlignet med over 32000 andre HUNT-deltagere. Hele 6.6 % av de som fikk leddgikt hadde hatt hjerte- og karsykdom, sammenlignet med 3.1 % av de andre deltagerne.

(…) risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2

Diagnosene i HUNT er selvrapporterte, og noen av de som krysser av for at de har leddgikt har kanskje egentlig andre lidelser. Derfor gjentok vi analysene etter å ha undersøkt hvem som også hadde en leddgiktdiagnose fra et av sykehusene i Trøndelag. Da vi sammenlignet disse 201 personene med resten av HUNT-deltagerne var sammenhengen enda tydeligere: risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2.

Leddgikt rammer omkring 1 % av befolkningen. Uten behandling fører sykdommen til smerter og ødeleggelse av leddene, med resulterende nedsatt funksjonsevne. Med moderne behandling kan dette i stor grad unngås. Den viktigste risikofaktoren er arvelig disposisjon, og sykdommen er vanligere hos kvinner. Risikoen øker også med alderen. Dette er faktorer man ikke selv kan gjøre noe med.

Men studien bekrefter at livsstilsfaktorer spiller en viktig rolle for om personer med arvelig disposisjon faktisk utvikler leddgikt. Røyking, overvekt, høyt blodtrykk, lite mosjon og høyt kolesterol er viktige årsaker til hjerte- og karsykdom, som i sin tur er assosiert med økt risiko for leddgikt.

Flere av disse faktorene virker dessuten direkte inn på risikoen for leddgikt uten å gå «omveien» om hjerte- og karsykdom. Det har blant annet lenge vært kjent at røyking minst fordobler risikoen for leddgikt og at denne effekten henger i gjennom mange år etter at man slutter. I vår undersøkelse kom innflytelsen fra tidligere hjerte- og karsykdom i tillegg til denne direkte røykeeffekten.

Hva betyr dette?

For det første at personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom: unngå røyking, sørge for sunt kosthold og nok mosjon, og be legen sjekke blodtrykket og kolesterolet av og til. Det er veldig jo positivt at man selv kan gjøre noe for å motvirke sykdomsutvikling selv om man har hatt uflaks med arveanleggene.

 personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom

For det andre at personer med hjerte- og karsykdom som får leddplager kanskje holder på å utvikle leddgikt, slik at legen også har denne diagnosen i tankene når han/hun utreder årsakene. Leddplager kan ha mange andre årsaker. Men viser det seg å være leddgikt, er det viktig å komme raskt i gang med behandling.

Internasjonalt samarbeid

Undersøkelsen er resultatet av et samarbeid mellom forskere ved Det medisinske fakultet ved NTNU og forskere ved University of Queensland i Brisbane, Australia. Våre utenlandske samarbeidspartnere er raske til å fremheve fordelene ved HUNT-materialet til denne typen studier: Det er mange deltagere, de representerer hele befolkningen og ikke bare utvalgte undergrupper, og det er lang oppfølgingstid.

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT. Ellers kunne vi ikke gjort undersøkelsen, som var avhengig av sammenligning av svarene i HUNT2 og HUNT3. Forskergruppen arbeider nå med planer for videre studier av leddgikt i et fremtidig HUNT4, hvor vi håper folk igjen vil stille opp så vi kan finne ut enda mer om årsakene og mulige forebyggingstiltak.

Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) vokser og går inn i sitt andre år med planer om økt forskningsaktivitet og flere stillinger.

CEMIR ble opprettet som en del av Forskningsrådets tredje runde med Sentre for fremragende forskning (SFFer), med oppstart 1.1.2013. Visjonen til CEMIR er å finne ut hvordan sensorer i det medfødte immunforsvaret initierer og regulerer inflammasjonsresponser. Denne nye kunnskapen skal benyttes i sykdomsmodeller for å identifisere nye terapeutiske mål og diagnostiske verktøy for inflammatoriske sykdommer.

Trude Helen Flo sammen med kollega Jane Awuh. (foto: Geir Mogen)

I løpet av våren 2014 vil senteret tilsette i en rekke nye stillinger: 3 post doktorer, 2 stipendiater og 1 avdelingsingeniør. Post doktor-stillingene er nå lyst ut.

– Da CEMIR lyste ut tilsvarende stillinger i 2013 fikk vi hele 220 søknader, sier senterleder Terje Espevik. Dette gir oss en flott mulighet til å velge de beste forskerne og plukke ut lovende forskningstalenter.

CEMIRs bemanningen ved utgangen av 2013.

CEMIR flyttet i oktober 2013 inn i Kunnskapssenteret. -Her har vi gode lokaler med plass til alle ansatte ved senteret. Samlokaliseringen gir oss et utmerket utgangspunkt for å etablere et samlet miljø og legge godt til rette for samarbeid og idéutveksling på tvers av forskningsgruppene, sier Espevik. -Samtidig har vi en nærhet til instituttet (Institutt for kreftforskning og molekylær medisin) i nabobygget Gastrosenteret, og dette gjør det enkelt å samarbeide både organisatorisk og tverrfaglig.

Som en del av etableringen av senterfunksjonen har CEMIR innført en rekke faste møtepunkter som samler alle forskerne som er knyttet til senteret. Dette inkluderer bl.a. ukentlige faglige seminarer og artikkelklubb der formålet er å dele kunnskap og få innspill til forbedringer eller nye problemstillinger fra kolleger ved senteret. SFF’en er sammensatt av forskningsgrupper fra ulike beslektede fagfelt, og det er ingen tvil om at man har god nytte av et slikt tett samarbeid og ideutveksling.

– Vi ser fram til å få inn enda flere dyktige folk som kan bidra til å bygge opp kunnskap innenfor vårt fagfelt. Vi ser stadig nye og spennende problemstillinger som vi ønsker å utforske videre, sier Espevik.

Et sentralt spørsmål i CEMIRs forskning er hvordan inflammasjon kan være så nært knyttet til mange tilsynelatende forskjellige kroniske sykdommer. CEMIR sitt forskningsprogram har som hypotese at nøkkelen til nye terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer finnes i de helt tidlige faser av inflammasjonsresponsen hvor sensorer i det medfødte immunforsvaret aktiveres.

Post doktor-stillingene som lyses ut nå er innenfor følgende tematikk:

• Inflammation and Bone Disease. Prosjektleder Therese Standal, therese.standal@ntnu.no
• Inflammation in Pregnancy. Prosjektleder Ann-Charlotte Iversen, ann-charlotte.iversen@ntnu.no
• Host-Pathogen Interactions in Mycobacterial Infection. Prosjektleder Trude Helen Flo, trude.flo@ntnu.no

Fullstendige utlysningstekster og informasjon til søkere fins på rekrutteringsstedet Jobbnorge:

• Post doctoral position on Host-Pathogen Interaction in Mycobacterial Infection
• Post doctoral position on Inflammation in Pregnancy
• Post doctoral position on Inflammation and bone disease

På Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) arbeider vi med å finne ut hvordan sensorer i det medfødte immunforsvaret regulerer inflammasjonsprosesser. Et sentralt spørsmål er hvordan inflammasjon kan være nært knyttet til så mange forskjellige kroniske sykdommer. Vårt forskningsprogram har som hypotese at nøkkelen til nye terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer finnes i de helt tidlige faser av inflammasjonsresponsen hvor sensorer i det medfødte immunforsvar aktiveres.

Aterosklerose (åreforkalkning) er en sykdom vi har sett nærmere på. Det er nå enighet om at aterosklerose er en inflammatorisk sykdom, og at celler og signalstoffer fra det medfødte immunforsvar bidrar i utviklingen av aterosklerotiske plakk (1). Men mekanismene som er involvert er fortsatt et tema for intens debatt og forskning.En viktig medspiller i utviklingen av aterosklerose er kolesterol, som akkumulerer i åreveggen allerede tidlig i livet (2). Dette medfører at en undertype immunceller, kalt makrofager, samler seg i åreveggen for å bryte ned kolesterolet, og dette bidrar til å danne aterosklerotiske plakk.

Åreforkalkning. Illustrasjonsfoto: iStock

Vi har tidligere vist at kolesterol kan felle ut, og danne krystaller som er en viktig initiator av immunresponsen i åreveggen hos forsøksmus (3). Terapeutisk har det lenge vært fokus på å finne metoder for å redusere kolesterolmengden i åreveggen. Vi vet at ulike lipoproteiner har forskjellige egenskaper i så henseende, og vi snakker ofte om “det gode” og “det dårlige” kolesterolet. Litt forenklet kan vi si at det dårlige, LDL, frakter kolesterol inn i åreveggen, mens det gode, HDL, frakter kolesterol ut av åreveggen og videre til leveren for nedbrytning. Det er derfor ikke uvanlig at man hos legen sin får målt kolesterolsammensetningen i blodet. Dersom det viser seg at man har for mye av det dårlige, og for lite av det gode får man oftest råd om å endre livsstil, eller man får tilbud om medikamenter som kan bedre lipidprofilen.

Er det kvaliteten heller enn mengden av det gode kolesterolet som er det viktigste? Illustrasjonsfoto: iStock

Det har vist seg at høyere mengde HDL i blodet er gunstig for å unngå koronar hjertesykdom (4). Imidlertid har ikke medikamenter som øker HDL-mengden i blodet gitt så gode effekter som man håpet på, og en mulig forklaring er at det kanskje er kvaliteten heller enn mengden HDL som er viktigere. HDL har nemlig vist seg å ha egenskaper også utover ren kolesteroltransport – i flere studier er det vist at HDL er antiinflammatorisk, men mekanismene har lenge vært ukjent.

I en studie nylig publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature Immunology, har våre samarbeidspartnere sett nærmere på de antiinflammatoriske effektene til HDL (5). Ved bruk av musemodeller og genomscreening har de identifisert protein, ATF3, som er essensiell for HDLs antiinflammatoriske egenskaper. ATF3 er en regulator av sentrale transkripsjonsfaktorer, og kan binde til promotorsetene på målgenene, for så å hemme translasjonen av disse. HDL, via ATF3, virker enkelt sagt som en brems på deler av genomet som er ansvarlig for produksjon av inflammatoriske proteiner.

I en musemodell injiserte forskerne først HDL, og deretter kjente aktivatorer av det medfødte immunforsvar. Sammenlignet med ubehandlede mus reduserte HDL produksjonen av flere inflammatoriske signalstoffer, kalt cytokiner. Det samme gjaldt humane celler som fikk tilsvarende behandling i laboratoriet. Videre ble det gjort en screening, først av gener som reguleres av aktivatorer av immunforsvaret, deretter av gener som nedreguleres av HDL. Kun ett gen skilte seg ut i begge oppsett, og det var ATF3. Etter stimulering med HDL ble ATF3 oppregulert og bundet til promotorregionen for flere proinflammatoriske cytokiner. Dette hemmet produksjonen av disse. For å vise betydningen av dette i en sykdomsmodell for aterosklerose, benyttet forskerne seg av en type forsøksmus som lettere får aterosklerose enn vanlige forsøksmus. Det viste seg at disse musene fikk mindre aterosklerose av en fettholdig diett dersom de ble behandlet med HDL, sammenlignet med mus som ikke fikk behandling. Igjen spilte ATF3 en essensiell rolle. I tillegg var det ingen effekt av HDL-behandling i mus som manglet ATF3-genet sammenlignet med villtype mus. Mus som ble behandlet med HDL hadde mindre inflammasjon i åreveggen, og reparerte skadet årevegg raskere sammenlignet med mus som ikke fikk behandling.

Disse resultatene gir en viktig forklaringsmekanisme for hvordan HDL virker antiinflammatorisk, og dermed gunstig for utviklingen av aterosklerose. At HDL i seg selv kan modulere inflammasjonsresponser kan også vise seg å bli viktig i behandlingen av andre inflammatoriske sykdommer. Man skal selvfølgelig være forsiktig med å trekke bastante slutninger fra resultater vist i en musemodell, og mer forskning må til for å vise de samme effektene i menneske. Uansett er dette et viktig steg på veien videre for å forstå sykdomsmekanismene som er involvert i en av våre største pasientgrupper. Det gode kolesterolet ble med dette mye bedre – i god tid før jula setter inn.

Referanser

1. Libby, P., Ridker, P. M. & Maseri, A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105, 1135–1143 (2002).

2. Strong, J. P. et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA 281, 727–735 (1999).

3. Duewell, P. et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464, 1357–1361 (2010).

4. Gordon, T., Castelli, W. P., Hjortland, M. C., Kannel, W. B. & Dawber, T. R. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The American Journal of Medicine 62, 707–714 (1977).

5. De Nardo, D. et al. High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3. Nat Immunol 1–12 (2013). doi:10.1038/ni.2784

Norges forskningsråd har nylig delt ut midler til fri prosjektstøtte til medisin, helse og biologi (FRIMEDBIO). Dette er midler som det er stor konkurranse om nasjonalt, og det er derfor kun de aller beste nasjonale prosjektene som får støtte. Det medisinske fakultet, NTNU fikk støtte til hele tre unge forskertalenter, tre forskerprosjekter og to post doc stipend. Du vil få lese om alle disse prosjektene på bloggen fremover. Først ut er Ingvild Bjellmo Johnsen som fikk støtte til FRIPRO støtte som ungt forskertalent til prosjektet “Molecular interfaces between childhood respiratory virus infection and development of asthma”.

Det er den tiden av året. Vinteren har kommet, det er kaldt og surt. Mange av oss går rundt og snufser, eller har små barn med tett bryst og hoste. Vi har akutte luftveisinfeksjoner.

I et globalt perspektiv er akutte luftveisinfeksjoner (ARIs) en stor byrde. Hvert år dør rundt 2 millioner barn under 5 år av ARIs (WHO). Lungebetennelse og bronkiolitt anses som hovedårsakene til disse dødsfallene, og i utviklingsland er behandlingsmulighetene utilstrekkelige eller fraværende. I Norge får heldigvis de aller fleste med alvorlig infeksjon i luftveiene rask og god behandling, men luftveissykdom kan skyldes mange ulike mikrober og manglende diagnostikk gjør det ofte vanskelig å avsløre synderen. Dette bidrar til overforbruk av antibiotika og økende resistens.

Detaljert kunnskap om samspillet mellom vertsceller og mikrober i luftveiene er helt nødvendig for å kunne kartlegge nye mål for behandling og diagnostikk.

I forskningsgruppen CAIR (Childhood Airway Infection Research) er vi spesielt interessert i et “nytt” virus som ble isolert for første gang i 2001 fra pasienter med nedre luftveisinfeksjoner. Med oppdagelsen av humant metapneumovirus (hMPV) fulgte forklaring på mange tidligere udiagnostiserte tilfeller av ARIs. hMPV gir som oftest en mild øvre luftveisinfeksjon, men hos små barn kan det spre seg til nedre luftveier og føre til alvorlig sykdom. hMPV er blant de vanligst forekommende virusene hos barn innlagt med luftveiskomplikasjoner. Hvorfor gir akkurat dette viruset i noen tilfeller alvorlig sykdom?

Humant metapneumovirus sprer seg fra en infisert celle. EM-foto: Are Dalen.

Kroppens immunceller er utstyrt med spesifikke reseptorer som oppdager virus og andre mikrober ved infeksjon. Disse setter i gang betennelsesresponser gjennom målrettet signalisering. Feil styrke på responsen kan gi kronisk betennelse, det er derfor svært viktig at disse prosessene reguleres nøye. Autofagi er cellens renovasjonssystem som bryter ned ødelagte organeller, proteinaggregater og mikrober. Defekter i autofagi er assosiert med mange ulike sykdommer, inkludert Alzheimers der man ser en opphopning av proteinaggregater. Nyere forskning tyder på at autofagi også kan være viktig for regulering av inflammasjon, for eksempel ved å fjerne immunkomplekser og dermed skru av responsen og hindre uønskede effekter.

Autofagi komponenter (rødt) omslutter immunkomponenter (grønt) under virus infeksjon. Bildet er tatt i konfokal mikroskop. Foto: Ingvild Bjellmo Johnsen

Astma er en kronisk betennelsestilstand i luftveiene, og den vanligste årsaken til sykehusinnleggelser blant barn i Norge. På verdensbasis lider 235 millioner mennesker av denne sykdommen. Enkelte studier tyder på at alvorlig luftveisinfeksjon tidlig i livet kan knyttes til utvikling av astma, men forklaringen bak er ukjent. Ved bronkiolitt forårsaket av RSV, en nær slektning av hMPV, vet man at ubalanse i betennelsesresponsen påvirker sykdomsforløpet. Ubalansert eller overdreven inflammasjon kan også fremme utvikling av astma. Men hvorfor og hvordan forstyrrer noen virusinfeksjoner denne balansen?

Vi studerer samspillet mellom luftveisvirus og vertsceller i detalj. Man vet at mange virus kan trikse med vertsmekanismer og på den måten gjemme seg for immunforsvaret. Kan hMPV infeksjon forstyrre autofagi i cellene og bidra til ubalanse i inflammasjonsresponsen? Vil ubalansert inflammasjon danne et miljø i luftveiene hos små barn som gjør dem spesielt utsatt for utvikling av astma?

Vi håper å avdekke mulige sammenhenger mellom alvorlig hMPV infeksjon tidlig i livet og utvikling av astma senere.

Vi håper å avdekke mulige sammenhenger mellom alvorlig hMPV infeksjon tidlig i livet og utvikling av astma senere. Vi vil fokusere på karakteristikker ved immunresponsen som er typisk for hMPV infeksjon, og forsøke å kartlegge nye mekanismer og potensielle komponenter som kan knytte hMPV infeksjon til luftveissykdom. Denne typen kunnskap er nødvendig for utvikling av diagnostikk og behandling, og kan kanskje lede til strategier for forebygging av astmautvikling?

For pasienter med disse sykdommene, og for helsepersonell som deltar i behandlingen, er dette et litt merkelig spørsmål. Men – mange andre lider under den feiloppfatningen at disse er sjeldne tilstander, og et marginalt medisinsk problem.

Kroniske tarmbetennelser består av sykdommene ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom, internasjonalt brukes forkortelsen IBD som står for Inflammatory Bowel Disease. Det er riktig at det ikke er mange nye tilfelle hvert år i forhold til andre sykdomsgrupper, kanskje 20 tilfelle per 100.000 hvert år, men tallet beskriver ikke den kliniske virkeligheten.

5 av 1000 nordmenn til enhver tid plages av ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom (Foto: istockphoto.com)

Dette er kroniske tilstander, og selv om forløpet varierer svært fra person til person vil mange ha en periode på 10-20 år med aktiv sykdom. Dette gjør at 5 av 1000 nordmenn til enhver tid plages av ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom, i Europa regner vi med at det finnes ca. 2.2 millioner pasienter. Disse trenger medisiner, kanskje operasjoner og som oftest regelmessig kontakt med helsevesenet.

Sykdommene oppstår hos de fleste i ung alder, typisk mellom 15 og 25 år, og en fjerdedel oppdages av barneleger. Pasientene er altså syke i den kanskje aller viktigste delen av livet, når de skal utdanne seg, starte i arbeidslivet og stifte familie. Vi har ingen behandling som helbreder ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom, men tilbud som tar sikte på å gjøre sykdommene så lite plagsomme som mulig og vi kan hjelpe mange av pasientene til et tilnærmet normalt liv.

Pasientene er altså syke i den kanskje aller viktigste delen av livet, når de skal utdanne seg, starte i arbeidslivet og stifte familie.

Noen av medisinene er enkle å bruke og har minimale bivirkninger, andre krever nøye oppfølging av spesialist. Kostnadene for medisinene til en enkelt pasient varierer fra vel 1000 til godt over 100.000 kroner i året. Vi kan trygt konkludere med at kroniske tarmbetennelser er et stort problem for pasientene, og ressurskrevende for helsevesenet.

Hva skyldes så ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom? Tarmen skal normalt tåle en hel rekke forskjellige bakterier uten at det oppstår noen ødeleggende betennelse, men hos pasienter med ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom svikter denne «toleransen». Det foreligger altså helt klart en uhensiktsmessig betennelsesreaksjon i tarmen, og mye av forskningen innen feltet dreier seg om å forstå hvorfor og hvordan denne finner sted.

Forskningsgruppen for IBD ved NTNU og St. Olavs Hospital/Helse Midt-Norge er bygd opp de siste få årene. Lederne er spesialister i fordøyelsessykdommer og samtidig erfarne laboratorieforskere, og gruppen er nå en del av CEMIR og posisjonert for å arbeide i feltet i et nært samarbeid mellom klinisk medisin og avansert molekylær inflammasjonsforskning.

Gruppen har en stor biobank av vevsprøver fra tarm, blodprøver og opplysninger om sykdommen som er innsamlet med tillatelse fra pasienter og friske frivillige forsøkspersoner. Dette materialet har nå vært brukt til å danne hypoteser om hvordan betennelsesapparatet er aktivert hos pasienter med etablert ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom.

Primært blir slimhinneprøvene undersøkt med avanserte metoder som er i stand til å registrere aktivering av alle gener i en enkelt vevsprøve, og i slimhinnen fra pasienter med IBD finner vi flere tusen aktiverte gener som er potensielt viktige i disse betennelsesreaksjonene. De mest interessante funnene blir kontrollert ved en mikroskopisk undersøkelse av vevsprøvene hvor vi er i stand til å finne ut i hvilke typer celler genene er aktivert, og vi kan da legge en plan for hvordan dette undersøkes best i videre laboratorieforsøk.

Det er gjort en rekke viktige funn ved analysene av disse kliniske prøvene, og det er spesielt to av disse som nå forfølges intensivt videre.

Det er gjort en rekke viktige funn ved analysene av disse kliniske prøvene, og det er spesielt to av disse som nå forfølges intensivt videre. Det ene er at vi finner en lite kjent gruppe av proteiner, de såkalte REG proteinene, kraftig aktivert ved tarmbetennelser. Funksjonen av disse proteinene er nærmest ukjent, men de må antas å ha en viktig rolle ettersom mengden av disse øker opptil 80 ganger i tarmslimhinnen ved IBD.

Det kan tenkes at REG-proteinene er viktige for selve betennelsen, for reparasjon av skadet slimhinne, og faktisk også at de har en direkte effekt på bakteriene som ligger like over slimhinnecellene. Det andre hovedfunnet fra disse undersøkelsene er at en reseptor i det medfødte immunsystemet, TLR3, ser ut til å være viktig i betennelsesprosessen ved IBD. TLR3 finnes blant annet inni slimhinnecellene og stimuleres av fragmenter av arvematerialet, spesielt RNA. Dette funnet åpner muligheten for at fragmenter av arvematerale som frigjøres av betennelsen i tarmen kan holde betennelsen ved like. Man kan heller ikke se bort fra at RNA fra virus eller andre mikroorganismer i tarmen kan virke via TLR3 på betennelsesprosessen.

All kunnskap, og spesielt den som er hentet direkte fra undersøkelse av pasientmateriale, er potensielt viktig i arbeidet frem mot en effektiv behandling av ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom.

Hva betyr så slike funn for pasienter med IBD? Slik det er nå, ingen ting. Men – grunnen til at vi ikke har noen helbredende behandling, eller en behandling som fullt ut kontrollerer betennelsen hos alle pasientene, er at vi i dag ikke forstår sykdomsprosessen. All kunnskap, og spesielt den som er hentet direkte fra undersøkelse av pasientmateriale, er potensielt viktig i arbeidet frem mot en effektiv behandling av ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom.

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF var mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.