Bloggere: Egil Lien, professor II ved Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) og Mathias Pontus Ørning, stipendiat

Mange bakterier som gir sjukdom brukar spesialiserte sekresjonssystem for å injesera bakterielle effektorproteiner inn i menneskeceller. Disse effektorproteinene kan ha forskjellige funksjonar, men hovedmåla er nok å gi eit godt vekstmiljø for bakteriene. Ved å blokkera immunresponsar i celler kan bakteriene stoppa angrep og bakteriehemmande aktivitetar, noko som ofte er oppgåva til det medfødte immunforsvaret. Sagt på ein enkel måte – bakteriene kan bruka effektorproteinene til å laga kaos inne i celler, slik at infeksjonen kan spreia seg vidare utan å bli effektivt stoppa.

Eit av dei best kjende systema er kalla type 3 sekresjonssystem, og finnast i ulike patogener slik som Salmonella, E. Coli, Shigella, Yersinia og andre. Disse sekresjonssystemene er sofistikerte nanomaskiner. Dei former ei «nål» fra bakterien og lager ei pore i menneskecella. Så blir effektorproteinene translokert (1). Det er sannsynleg at det evolusjonsmessig sett er eit «våpenkapplaup» mellom bakterier og mennesker, der bakteriene finn måtar å hemma immunresponsar, men at kroppen utvikler nye måtar for å omgå blokkaden og å kjenna igjen infeksjonen. Vi kan håpa at mennesket vinn til slutt!

Forskarar tilknytta NTNU-CEMIR har bruka Yersinia pestis – pestbakterien som forårsaka «Svartedauden» – som eit modellsystem, og oppdaga korleis nokre av desse bakterielle effektorproteinene kan blokkera nye signalvegar i det medfødte immunforsvaret. Forskninga har fokusert på korleis bakteriene manipulerer sekresjon av signalmolekyla IL-1b og IL-18, som kan gi anti-bakterielle responsar i pattedyr (2). Yersinia er svært effektiv i å kontrollera sekresjon av disse cytokinene, og eit effektormolekyl kalla YopM, kan hemma aktivering av eit cellekompleks kalla Pyrin inflammasomer, som regulerer frigjeving av IL-1b og IL-18. Ein bakteriestamme som mangler YopM og er svekka i normale mus er virulent i mus som mangler Pyrin, og slik blei det bevist at denne mekanismen er viktig for immunfunksjonar i pattedyr (3).

Det er interessant at nokre menneske, slik som dei som har den inflammatoriske sjukdomen Familiær Middelhavsfeber, har mutasjonar i Pyrin-molekyla sine. Desse pasientane kan ha auka nivå av IL-1b og IL-18. Ein hypotese er at desse individa kan ha hatt ulik motstand mot infeksjonar (slik som Svartedauden) opp gjennom tidene. Kan dei ha vore meir motstandsdyktige sidan dei har auka mengder med cytokiner, og kan dette ha vore ein positiv seleksjonsfaktor? Kanskje meir forskning kan finna samanhengar mellom Pyrin-mutasjonar, historiske epidemiar og pandemiar, og moderne infeksjonar. Uansett, CEMIR-prosjektene har så langt funne komplekse interaksjonar mellom bakterier og vertsorganismar, og vist nye sider av korleis kroppen kjemper mot infeksjonar.

Geminiartikkel om temaet: Slik angriper pest – og slik forsvarer vi oss

1. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Lien, E. (2016). Bacterial secretion systems and regulation of inflammasome activation. J Leukocyte Biol. Online Nov 3. pii: jlb.4MR0716-330R.
2. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Starheim, K.K., Marty-Roix, R., Proulx, M.K., Goguen, J.D., Lien, E. (2016). Manipulation of IL-1b and IL-18 production by Yersinia pestis effectors YopJ and YopM and redundant impact on virulence. J Biol Chem. 291, 9894-905.
3. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Proulx, M.K., Wang, D., Gavrilin, M., Wewers, M., Alnemri, E., Johnson, P., Lee, B., Mecsas, J., Kayagaki, N., Goguen, J.D., and Lien, E. (2016): The Yersinia pestis effector YopM inhibits Pyrin inflammasome activation. PLoS Pathogens 12:e1006035.

Blogger: Maren Agdestein, kommunikasjonskonsulent ved Institutt for energi- og prosessteknikk

Når du ligger på operasjonsbordet med sterkt lampelys i øynene, er nok tankene langt vekk fra hvordan selve operasjonslampen påvirker inneklimaet og infeksjonsrisikoen under operasjonen. Heldigvis har vi eksperter på NTNU og St. Olavs som tester hvordan rett høyde og vinkel på lampen gir mest hygieniske forhold, for sårinfeksjoner fra operasjonsstedet er dessverre ikke uvanlig.

Djevelen ligger i detaljene

Inneklimaet i operasjonssalen er viktig for pasienter og operasjonsstaben når det kommer til sårinfeksjoner. Tidligere studier viser at sårinfeksjoner fra operasjonsstedet er den mest vanlige infeksjonen som oppstår på sykehus. En infeksjon på operasjonsstedet kalles SSI, som er en forkortelse for Surgical-Site Infections. For at det skal kalles en SSI er det en infeksjon som utvikles i løpet av 30 dager etter en operasjon, forutsatt at infeksjonen er relatert til operasjonen.

I Sverige har vi tall på at sårinfeksjoner på operasjonsstedet forekommer i 7% av alle operasjoner og er den tredje mest rapporterte helsetjenesterelaterte infeksjonen i landet. I Norge er den gjennomsnittlige raten for slike sårinfeksjoner 2%, men utgjør mer enn andre typiske helsetjenesterelaterte infeksjoner.

Illustrasjonsfoto: Jørn Fremstad

Vinkel viktig for partikkeltetthet

Forskere fra NTNU og St. Olavs Hospital har sett på hvordan operasjonslamper innvirker på luftfordelingen i en operasjonssal ved St. Olavs Hospital i Trondheim. Operasjonssalens ventilasjon besto av luftstrømmer fra takventil, og det ble tatt målinger av bakterienivåer (kolonidannende enhet, CFU) og partikkelkonsentrasjon i lufta ved forskjellige vinkler og høyde på operasjonslampa.

De målte verdiene for bakterienivåer var høyere når operasjonslampen var plassert 1,92 m fra gulvet, enn når høyden var 1,75 m fra gulvet. Partikkelkonsentrasjonen økte når vinkelen på operasjonslampen ble endret fra 45 grader til horisontalt. Men den samme økningen skjedde ikke i målingene for bakterienivåene, noe som tyder på at det er andre faktorer enn høyde og vinkel på lampa som påvirker dette.

Konklusjonen er at det må forskes mer, men at forskerne er et skritt nærmere for å finne de beste forholdene i operasjonssaler hva gjelder inneklima og operasjonslamper.

Les mer i  ‘Guangyu Cao, Amar Aganovic, Liv-Inger Stenstad, Jan Gunnar Skogås. (2017) Experimental study of the effect of operating lamps on downward airflow distribution in an operating theatre at St. Olavs Hospital in Norway. Finish Indoor Climate seminar, March 15th 2017, Helsinki.’

Kontaktpersoner:
• Professor Guangyu Cao ved NTNU – Institutt for energi- og prosessteknikk
• Liv- Inger Stenstad, forskningskoordinator, Fremtidens Operasjonsrom, liv-inger.stenstad@stolav.no
• Jan Gunnar Skogås, daglig leder, Fremtidens Operasjonsrom, jan.gunnar.skogas@stolav.no

Blogginnlegget er også delt på www.ntnutechzone.no

Norges forskningsråd har nylig delt ut midler til fri prosjektstøtte til medisin, helse og biologi (FRIMEDBIO). Dette er midler som det er stor konkurranse om nasjonalt, og det er derfor kun de aller beste nasjonale prosjektene som får støtte. Det medisinske fakultet, NTNU fikk støtte til hele tre unge forskertalenter, tre forskerprosjekter og to post doc stipend. Du vil få lese om alle disse prosjektene på bloggen fremover. Trude Helen Flo og hennes kolleger ved CEMIR fikk støtte til forskerprosjektet: New Principles of mycobacterial killing in host macrophages (MycoHosPath). Les mer om dette prosjektet (på engelsk). 

Du tenkjer vel ikkje vanlegvis på pest om du tar deg nokre ekstra pølser frå grillen som kanskje legg seg på sidebeina, men sanninga er at overvekt som kan føra til type 2 diabetes også er assosiert med inflammasjon.

Infeksjonar er framleis ei av dei leiande dødsårsakene i verda, til dømes malaria og HIV krev mange menneskeliv kvart år, og mange infeksjonar er overrepresentert i utviklingsland. Men situasjonen i dag kan likevel ikkje samanliknast med kva som kom inn over Norge og resten av Europa på 1300-talet.

Svartedauden slo til for full styrke rundt 1347-48, i Norge mest frå 1349, og når pandemien (ein epidemi som dekkjer særleg store område) gav seg nokre år seinare er det estimert at 30-60% av den Europeiske befolkningen var borte. Fleire bølgjer med pestepidemiar fulgte i åra framover, fram til ca 1654. I Norge blei gårdar og grender lagt aude, landet kom i ein svak situasjon og dette var truleg ein medverkande årsak til at vi måtte gå i union med Danmark.

Pesten hadde store verknader på samfunnet i mange land i Europa. Svartedauden var forårsaka av pestbakterien – Yersinia pestis, som i dag framleis infiserer nokre tusen menneske på verdsbasis, men som ikkje er funne i Europa for tida.

Vi kan få mykje nyttig kunnskap ved å studera ein av dei farlegaste bakteriene vi kjenner. På CEMIR bruker vi til dømes Yersinia pestis som eit modellsystem for å forstå korleis denne bakterien, og andre bakterier, prøver å unngå gjenkjenning av immunforsvaret når dei kjem inn i kroppen.

Vi kan få mykje nyttig kunnskap ved å studera ein av dei farlegaste bakteriene vi kjenner. På CEMIR bruker vi til dømes Yersinia pestis som eit modellsystem for å forstå korleis denne bakterien, og andre bakterier, prøver å unngå gjenkjenning av immunforsvaret når dei kjem inn i kroppen.

Pestbakterien har fleire triks på lur, den drep immunceller, den endrer overflata si slik at det medfødte immunforsvaret reagerer svakt på infeksjonen og ikkje tar knekken på bakteriene, og ved hjelp av ei ”nål” lager bakteriene små porer i immuncellene i kroppen og injeserer proteiner som yttarlegare blokkerer immunreaksjonar og andre cellefunksjonar.

Dette gjer at bakterien kan formera seg meir og mindre uhemma i kroppen, og særskilt store mengder bakterier kan bli funne i pasientar med pest. Arbeidet vårt går mellom anna ut på å finna ut kva spesifikke immunreaksjonar som er blokkert og underutvikla ved ein slik infeksjon. Så prøver vi å påvirka systemet til å gi ein auka immunrespons og auka inflammasjon, slik at bakteriene likevel kan bli drept av immuncellene. Denne kunnskapen kan vera veldig viktig når vi prøver å utvikla terapiar og vaksiner for ein heil rekkje infeksjonar.

Rottene fikk skylda for svartedauden. http://no.wikipedia.org/wiki/Svartedauden

Så prøver vi å påvirka systemet til å gi ein auka immunrespons og auka inflammasjon, slik at bakteriene likevel kan bli drept av immuncellene. Denne kunnskapen kan vera veldig viktig når vi prøver å utvikla terapiar og vaksiner for ein heil rekkje infeksjonar.

Men kva i all verda kan dette ha å si for overvekt og diabetes? Du tenkjer vel ikkje vanlegvis på pest om du tar deg nokre ekstra pølser frå grillen som kanskje legg seg på sidebeina, men sanninga er at overvekt som kan føra til type 2 diabetes også er assosiert med inflammasjon. Kroppen er rett og slett ute av likevekt, og det ekstra feittvevet kan inneholda immunceller som er blitt aktiverte.

På CEMIR har vi funne at nokre av dei same immunreaksjonane som blir satt igang ved ein infeksjon, faktisk også er igangsatt ved overvekt i mus.

På CEMIR har vi funne at nokre av dei same immunreaksjonane som blir satt igang ved ein infeksjon, faktisk også er igangsatt ved overvekt i mus. Det vil seia at denne inflammasjonen, som skal vera nyttig for kroppen ved ein akutt infeksjon, kan bli kronisk holdt ved like ved overvekt. Dette kan vera skadeleg for kroppen og bidra til utvikling av symptom for type 2 diabetes, slik som nedsatt glukosetoleranse. Vi prøver å finna årsaker til dette, og vi vil se om vi kan bremsa desse symptomene ved å bremsa inflammasjonen.

Norsk forsker har oppdaget et molekyl i immunforsvaret som kjenner igjen bakterier. Det stoppet svartedauden fra å ta livet av mus, og kan bli et alternativ til antibiotika i fremtiden.

Les mer om hvordan CEMIR vil løse Svartedaudengåten i et intervju i Dagbladet.

1.            Allen, I.C. et al. NLRP12 suppresses colon inflammation and tumorigenesis through the negative regulation of noncanonical NF-kappaB signaling. Immunity 36, 742-754 (2012).

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF var mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF vil skje mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle.Du kan lese mer om CEMIR påhttp://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

Når immunsystemet skal beskytte oss mot infeksjoner og skader, setter det i gang en betennelse (inflammasjon). Det har vært en rivende utvikling i dette feltet de siste 15 år. Vi vet nå mye om sensorer som setter i gang betennelse og betydningen som de har for vårt forsvar mot mikrober, og betydning det har i kroniske sykdommer.

Vi lever i en verden med utallige mikroorganismer, og noen av disse kan gi alvorlige infeksjoner. Mange av disse mikroorganismene kan gi opphav til infeksjonssykdommer  som er blant hovedårsakene til død og funksjonshemming i verden.

Det er rundt 13.7 millioner mennesker som dør per år av infeksjonssykdommer og det er luftveisinfeksjoner som utgjør den største gruppen av dødstall. Vi har et immunsystem som er skreddersydd for å ta hånd om sykdomsfremmende virus, bakterier, sopp og parasitter, men av og til reagerer dette systemet for svakt eller for sterkt og gir opphav til sykdom. Immunsystemet skal også fjerne molekyler fra kroppen som er modifisert eller endret på en eller annen måte.

Bilde viser en immuncelle (makrofag) som holder på å spise to bakterier. Bakteriene er vist i rødt. Sensoren som makrofagen bruker for sette i gang betennelsesreaksjonen mot bakterien er vist i grønt og vi ser hvordan sensoren samler seg rundt bakterien. Cellekjernen er vist i blått. Bildet er laget i et konfokalmikroskop. Foto: Marie Hjelmseth Aune.

Når immunsystemet skal beskytte oss mot infeksjoner og skader, setter det i gang en betennelse (inflammasjon). Det har vært en rivende utvikling i dette feltet de siste 15 år. Vi vet nå mye om sensorer som setter i gang betennelse og betydningen som de har for vårt forsvar mot mikrober, og betydning det har i kroniske sykdommer.

Inflammasjon har en lang og fargerik historie som er nært koblet til historier om kriger med påfølgende sår og infeksjoner. Det var den romerske legen Cornelius Celsus (30 B.C. – 38 A. D.) som beskrev de klassiske symptomene på inflammasjon: varme, smerte, rødhet og hevelse. Noe senere ble funksjonstap også lagt til som symptom.

De klassiske symptomene er et resultat av aktivering av endotelcellene i blodkarene i nærheten av skadestedet som resulterer i at plasma og blodceller strømmer ut i vevet mot skadestedet. Inflammasjon er helt nødvendig for å fjerne skadelig stoffer og for å starte helbredelsesprosessen. Prosessen er nøye regulert og forbigående. Blir den for kraftig kan det f. eks. føre til blodforgiftning (sepsis). Hvis de skadelige stoffene ikke fjernes, kan det føre til en kronisk inflammasjon som vi ser ved flere sykdommstyper slik som leddgikt, arteriosklerose og kreft.

 Inflammasjon er helt nødvendig for å fjerne skadelig stoffer og for å starte helbredelsesprosessen. Prosessen er nøye regulert og forbigående. Blir den for kraftig kan det f. eks. føre til blodforgiftning (sepsis). Hvis de skadelige stoffene ikke fjernes, kan det føre til en kronisk inflammasjon som vi ser ved flere sykdommstyper slik som leddgikt, arteriosklerose og kreft.

Balansering av inflammasjonsresponsen er helt nødvendig for å opprettholde normale forhold i kroppen. Det normale er at sensorene oppdager infeksjonen på et tidlig stadium og setter i gang sårhelingen så fort infeksjonen er fjernet. En inflammasjonrespons er akutt og forbigående, den skal ikke pågå for lenge. Hvis responsen blir langvarig, snakker vi om en kronisk inflammasjon og det er flere sykdommer som er assosiert med en kronisk inflammasjon. Et eksempel er autoimmune sykdommer, for eksempel reumatoid artritt eller leddgikt.

Utover 1990 tallet la forskere merke til at ved flere og tilsynelatende helt forskjellige sykdommer så observerte man ansamling av immunceller på sykdomsstedet. Man oppdaget dette først ved arteriosklerose, men etter hvert også ved andre tilstander som overvekt, type 2 diabetes, Alzheimers sykdom og kreft. Så derfor er det blitt en stor interesse for inflammasjon og hvilke mekanismer og sensorer som blir aktivert ved disse kroniske tilstandene.

Hvordan skal vi lykkes med CEMIR?

Å få tildelt SFF status er svært prestisjefylt og innebærer en langsiktig finansiering av forskning. Men en slik status forplikter også. Vi skal levere forskning av fremragende kvalitet i 10 år framover. Så da må vi planlegge en god strategi for å lykkes. I en slik strategi ligger mange viktige elementer som vi må tenke på.

CEMIR har et originalt og ambisiøst forskningsprosjekt som har fokus på de molekylære mekanismene bak den aller første fasen av inflammasjonsresponsen. Å ha forskningsfokus på denne første fasen tror vi er viktig siden resultatene vi da oppnår kan ha betydning for mange tilsynelatende forskjellige inflammatoriske sykdommer.

CEMIR har et originalt og ambisiøst forskningsprosjekt som har fokus på de molekylære mekanismene bak den aller første fasen av inflammasjonsresponsen.

Et ambisiøst forskningsprosjekt krever også svært gode forskere, forskningsgrupper og tilgang på avanserte metoder og teknologi. Et viktig strategisk moment her er at vi har satt sammen fem tverrfaglige forskningsgrupper lokalt som har bakgrunn fra både celle/ molekylær biologi og klinisk medisin. Det er også en stor styrke for senteret at det kan benytte seg av de 6 kjernefasilitetene som DMF har opprettet. Med dette vil grunnforskningen vi gjør komme nærmere pasientene.

Men Trondheim og NTNU er litt utenfor allfarvei, så vi må også ha en strategi for samarbeid med forskere fra andre gode og prestisjetunge miljøer både nasjonal og internasjonalt. Dette har vi løst ved å rekruttere 6 fremragende forskere (3 fra USA, 1 fra Tyskland og 2 fra Oslo) til senteret i professor II stillinger. Disse personene vil organisere 3 doktorgradskurs i regi av senteret. I tillegg vil vi knytte disse forskerne tettere til senteret gjennom veiledning av våre PhD- og post doc kandidater som skal tilbringe lengre perioder i deres laboratorier.

CEMIR er nå i en svært spennende oppbyggingsfase med mange nye ansettelser. Mot slutten av 2013 skal tyngdepunktet for CEMIR etableres i Kunnskapssenteret, der senteret vil få tilgang til nye laboratorier og kontorer.

Følg med på bloggen i juni. De neste ukene vil du få lese mer om hva CEMIR skal forske på.