Tverrfagleg tilnærming avdukar ny rolle for tuberkelbakteriens evne til å skade membranar i vertsceller

Slik ser arbeid inne på biosikkerheitsnivå 3-labben ut. Foto: Ragnhild Sætra/NTNU

Sjukdommen tuberkulose har i liten grad vore grunn for uro i Noreg heilt sida foreldra våre var barn; ein må med andre ord tilbake til 1950-talet. I tida etter andre verdskrig gjorde antibiotika sitt inntog i kampen mot tuberkelbakterien. Dødelegheita frå tuberkulose i Noreg sank til nær null på 1950-talet, og den har heldt seg stabilt låg sida. Allereie i denne tida såg ein framvekst av antibiotikaresistente stammar av Mycobacterium tuberculosis, men nye antibiotika vart oppdaga med slik hyppigheit at ein har vore i stand til å handtere resistente tuberkelbakteriar etter kvart som dei har presentert seg.

Dette biletet har endra seg dramatisk den siste tida. Eit viktig bidrag til denne endringa er at talet på nye godkjente antibiotikamedisinar var på sitt høgaste på 80-talet. Sida årtusenskiftet har talet på nye antibiotika falle til eit lågare nivå enn kva ein såg på 1930-talet, det fyrste tiåret med antibiotika. Dei siste ti åra har det kome rapportar frå fleire stader i verda om tuberkelbakteriar som er resistente mot alle kjente antibiotika.

Eit styrka immunforsvar mot tuberkelbakterien

Ny kunnskap vil vere avgjerande dersom me skal sigre i kampen mot vondsinna bakteriar når antibiotikaresistens aukar. Ei større forståing av interaksjonane mellom vertscella og tuberkelbakterien kan mogleggjere utvikling av nye metodar innan behandling, diagnose og vaksiner. Kan me utvikle medisinar som styrker immunforsvaret vårt, i motsetning til å berre svekkje bakterien slik antibiotika gjer?

Immuncellene våre fagosyterer – «spiser» – uvelkomne bakteriar for å drepe dei, men tuberkelbakterien kan øydelegge membranen den vert pakka inn i. Vertscellene prøver å motvirke dette ved å reparere skadde membranar. I tillegg forsøker cella å reisolere bakteriar som bryt seg ut ved hjelp av autofagi – «sjølvspising» – slik at bakterien kan destruerast i eit avgrensa og kontrollert miljø. Når immunceller vert infisert av tuberkelbakteriar og døyr kan bakteriane spreie seg og skape større skade på vev.

Ein artikkel om forskinga vår på samspelet mellom vertsceller og tuberkelbakterien vart nett publisert i tidsskriftet Nature Communications, Plasma membrane damage causes NLRP3 activation and pyroptosis during Mycobacterium tuberculosis infection.

I artikkelen presenterer me at tuberkelbakterien kan skade den ytre plasmamembranen til vertscella. Brot på cellas ytre barriere gjev ionefluksar, som fører til at eit inflammasom vert aktivert i cella. Då vil cella døy medan den slepp ut signalmolekyl som skapar inflammasjon. Samstundes vil bakteriane sleppe fri i eit kaotisk miljø der dei har god tilgang på næring og er klare til å infisere nye celler som kjem for å reparere skadane. Mekanismen me har funne liknar det me ser ved sterile skader på cellene, til dømes frå silikakrystaller. Det tyder på at den kan vere relevant for andre sjukdommar enn tuberkulose, til dømes silikose.

Denne tredimensjonale figuren viser ei immuncelle (i grått) som fagosyterer tuberkelbakteriar (i lilla). Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Samarbeid gjer betre forskning

Avansert immunologisk forsking er avhengig av gode samarbeid. Samarbeidet vårt med Harald Stenmark ved Senter for kreftcelle-reprogrammering i Oslo, eit senter for fremragande forsking, har vore særs verdifullt for dette prosjektet. Stenmark er leiande innanfor forsking på ESCRT-maskineriet, eit system som mellom anna er involvert i reparasjon av plasmamembranen i celler. Dette samarbeidet har gjort oss betre i stand til å studere kva for rolle ESCRT-maskineriet kan ha i å reparere skadar tuberkelbakterien påfører plasmamembranen.

I arbeidet vårt med å studere desse mekanismane har me gjort nytte av eit breitt spekter av mikroskopimetodar som er tilgjengelege ved NTNU. Ved å bruke lysmikroskopi kan me sjå levande celler medan dei vert infisert av tuberkelbakteriar. Slik kan me følgje dei dynamiske prosessane og avdekke hendingsgangen når bakterien infiserer ei immuncelle. Dette gjer det mogleg for oss å sjå både kva som er konsekvensane av gitte hendingar, som til dømes aktivering av inflammasomet, men også kva som hende med cella før inflammasomet vart aktivert. Denne typen avbilding er nyttig når ein studerer heterogene cellekulturar, der augneblinksbilete og gjennomsnitt ikkje kan svare på alle spørsmål. Cellular & Molecular Imaging-kjernefasiliteten (CMIC) ved NTNU drifter mange instrumenter og i arbeidet vårt har me nytta heile fire ulike lysmikroskop drifta av CMIC.

Videre i artikkelen gjer me nytte av ein avansert teknikk kalla korrelativ lys-elektronmikroskopi for å studere den tredimensjonale ultrastrukturen til celler infisert med tuberkelbakteriar. Kjernen i denne teknikken er å avbilde den same cella med både lys- og elektronmikroskopi for slik å danne eit multidimensjonalt sett med data. Ved å anvende denne teknikken vart me dei fyrste til å vise korleis strukturen og omgivnadane til eit inflammasom ser ut inni ei celle. For å oppnå dette har me samarbeida med og brukt utstyr ved både NTNU Nanolab og CMIC.

Dette er ei 3D-rekonstruksjon som viser strukturen til eit inflammasom – for fyrste gong i ei primærcelle. Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Våre studiar på tuberkelbakterien held fram i trygge omgivnader

Tuberkelbakterien er klassifisert som ein biosikkerheitsnivå 3-organisme, og arbeid med den er difor nøydd til å gå føre seg på eit avgrensa laboratorium der strenge og omfattande prosedyrar må følgjast. Me er heldige som har eit eige lysmikroskop der inne, slik at me i trygge omgivnader kan studera tuberkelbakterien når den infiserer levande immunceller.

Trude Helen Flo er professor i cellebiologi, og leiar forskingsgruppa me er ein del av ved CEMIR. Trude sin bakgrunn er derimot frå sivilingeniørstudiet i bioteknologi ved NTNU. Hennar tverrfaglegheit kan ein sjå tydelege spor av i personane ho har rekruttert til prosjektet dei siste åra, ein strategi som har vore direkte bidragsytande til artikkelen me nå har publisert. Marianne og Kai Sandvold Beckwith, fyrsteforfattarane av studien, er også sivilingeniørar. Dei har nå fortsette karrierane sine i post doc-stillingar ved European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg, eit av flaggskipa for livsvitskap i Europa. Stipendiatane Sindre Ullmann og Ragnhild Sætra tek over stafettpinnen frå dei og har i likskap med Marianne og Kai bakgrunn frå det interdisiplinære sivilingeniørstudiet i nanoteknologi. Framover vil dei forske meir på interaksjonane mellom tuberkelbakterien og immunceller.

Ragnhld Sætra og Sindre Ullmann

Den 24. mars markerer vi verdas tuberkulosedag. Det var på denne dagen i 1882 at Dr. Robert Koch offentleggjorde at han hadde oppdaga bakterien som forårsaka sjukdomen tuberkulose, nemleg Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulose er truleg årsaka til 1 milliard dødsfall dei to siste århundra og i dag døyr det årleg 1,5 millionar menneske av sjukdomen på verdsbasis.

Verdas helseorganisasjon (WHO) estimerer at ein tredjedel av verdas befolkning er bærare av bakterien, og av desse vil omlag 10% utvikle aktiv sjukdom i løpet av livet. Her i Noreg er likevel dei fleste av oss signa med veldig lite direkte kjennskap til sjukdomen. I 2017 vart det registrert 261 nye tilfelle av tuberkulose i Noreg, det lågaste talet sida 2002.

Krevjande behandling av sjukdomstilfella

Sjølv om sjukdomstilfella er få i Noreg, så er behandlinga den same dersom du får påvist smitte her som i resten av verda:
Det er antibiotika som framleis leiar i kampen mot tuberkulose, slik den også har vore sentral i prosessen med å nær utrydde sjukdomen her i Noreg etter 2. verdskrig. Men, tuberkelbakteriane er svært vanskelege å behandla med antibiotika. Dei har mellom anna ein tjukk cellevegg som er vanskeleg for medisinar å trenge igjennom, og dei gøymer seg inne i immuncellene våre, kor dei er nær utilgjengelege for antibiotika.

Behandlinga er derfor tung og langvarig. Dersom du får påvist tuberkulose til dømes etter eit utanlandsopphald, vil eit generelt behandlingsregime innehalde fire ulike antibiotika-medisinar. Typisk så startar denne kuren med full styrke dei første tre månadene, før ein går over på ein mindre intensiv vedlikehaldsbehandling dei neste tre månadane. Behandlingsregimet er særs omfattande, med piller fleire gonger for dagen i lang tid, og det heile vert ei monaleg belastning for pasienten både fysisk og psykisk.

Bilde frå eit sveipeelektronmikroskop, som visar ei immuncelle som strekker seg ut for å ta opp tuberkelbakteriar (lyseblå), i håp om å eliminere dei frå kroppen. Foto: Marianne Sandvold Beckwith.

Antibiotikaresistens – et aukande problem

Når ein bakterie ikkje døyr av å verte behandla med ein type antibiotika kallar vi den antibiotikaresistent.
Tuberkelbakteriar er i mange tilfelle multiresistente (MDR – multi drug resistant), og førekomstane av bakteriestammar som kan motstå dei fleste eller alle typar antibiotika aukar (XDR – extensively drug resistant og TDR – totally drug resistant). Antibiotikaresistens er altså ein eigenskap som bakterien tileignar seg, ikkje vi menneske.

Dette faktumet er offer for ei relativt velutbreidd misforståing blant pasientar og pårørande på verdsbasis, med alvorlege følgjer. Pasientar vel gjerne å avslutte behandlinga når dei ikkje lenger følar symptoma fordi dei vil hindre at deira eigen kropp vert antibiotikaresistent. Ved halvvegs behandling kan då dei bakteriane som har makta å overleva initial- behandlinga være resistente mot ein eller fleire av antibiotikamedisinane i kuren. Desse bakteriane får no moglegheit til å blomstre opp og smitte nye menneske.

Med tuberkulose spreies resistens også på grunn av den tunge behandlinga. Den er kostbar og vanskeleg å følgje opp i utsette område, og pasientar kan ynskje å avslutta på grunn av sideverknadane som etter kvart vert sterkare en sjukdomen sjølv. Difor er det i dag anbefalt at helsepersonell observerer alt inntak av medisinar direkte, så kalla direkte observert terapi, eller DOT. Behandlinga av antibiotikaresistent tuberkulose varar i 24 månader, og likevel er det berre om lag halvparten av pasientane som vert friske.

Sindre (nummer seks, fra venstre, andre rekke) og Marianne (nummer to fra venstre, første rekke) er del av denne forskningsgruppa ved senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR), der dei til dagleg jobbar mot å forstå sjukdomen tuberkulose betre. Foto: Håvard Takle Lindholm

Vår forsking – eit bidrag mot betre behandling

Ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) i Trondheim forskar vi på tuberkulose. Det er fordi vi er avhengige av å gjere nye oppdagingar for å betre den tilgjengelege behandlinga og for å stogge den varsla krisa med antibiotikaresistens.

Vi er særs interesserte i å forstå korleis kroppens immunforsvar reagerar på infeksjon. Sidan berre eit fåtal av dei som er smitta utviklar aktiv tuberkulose i løpet av livet, tydar det på at kroppens immunforsvar klarar å handtera tuberkuloseinfeksjon i mange tilfelle. Viss vi klarar å forstå nøyaktig kva respons som gjer kroppen i stand til å kontrollera bakteriane, kan vi kanskje forsterka denne responsen hos dei som vert alvorleg sjuke, samstundes som vi behandlar med antibiotika.

For å forstå kva som skjer i kroppen når den møter tuberkelbakteriar, infiserer vi immunceller med tuberkelbakteriar i laben, og observerer infeksjonen med avanserte mikroskopteknikkar. Med fluoresensmikroskopi kan vi sjå på kva protein som er i arbeid, og med elektronmikroskopi observerar vi bakteriar og organellar i immuncellene med nanometer presisjon.

Vi vonar at våre studiar skal lære oss noko nytt om korleis tuberkelbakteriane samhandlar med immunforsvaret i kroppen vår, og dermed bidra til målet om å få ein slutt på sjukdomen som framleis tek så mange liv.

Bloggere: Egil Lien, professor II ved Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) og Mathias Pontus Ørning, stipendiat

Mange bakterier som gir sjukdom brukar spesialiserte sekresjonssystem for å injesera bakterielle effektorproteiner inn i menneskeceller. Disse effektorproteinene kan ha forskjellige funksjonar, men hovedmåla er nok å gi eit godt vekstmiljø for bakteriene. Ved å blokkera immunresponsar i celler kan bakteriene stoppa angrep og bakteriehemmande aktivitetar, noko som ofte er oppgåva til det medfødte immunforsvaret. Sagt på ein enkel måte – bakteriene kan bruka effektorproteinene til å laga kaos inne i celler, slik at infeksjonen kan spreia seg vidare utan å bli effektivt stoppa.

Eit av dei best kjende systema er kalla type 3 sekresjonssystem, og finnast i ulike patogener slik som Salmonella, E. Coli, Shigella, Yersinia og andre. Disse sekresjonssystemene er sofistikerte nanomaskiner. Dei former ei «nål» fra bakterien og lager ei pore i menneskecella. Så blir effektorproteinene translokert (1). Det er sannsynleg at det evolusjonsmessig sett er eit «våpenkapplaup» mellom bakterier og mennesker, der bakteriene finn måtar å hemma immunresponsar, men at kroppen utvikler nye måtar for å omgå blokkaden og å kjenna igjen infeksjonen. Vi kan håpa at mennesket vinn til slutt!

Forskarar tilknytta NTNU-CEMIR har bruka Yersinia pestis – pestbakterien som forårsaka «Svartedauden» – som eit modellsystem, og oppdaga korleis nokre av desse bakterielle effektorproteinene kan blokkera nye signalvegar i det medfødte immunforsvaret. Forskninga har fokusert på korleis bakteriene manipulerer sekresjon av signalmolekyla IL-1b og IL-18, som kan gi anti-bakterielle responsar i pattedyr (2). Yersinia er svært effektiv i å kontrollera sekresjon av disse cytokinene, og eit effektormolekyl kalla YopM, kan hemma aktivering av eit cellekompleks kalla Pyrin inflammasomer, som regulerer frigjeving av IL-1b og IL-18. Ein bakteriestamme som mangler YopM og er svekka i normale mus er virulent i mus som mangler Pyrin, og slik blei det bevist at denne mekanismen er viktig for immunfunksjonar i pattedyr (3).

Det er interessant at nokre menneske, slik som dei som har den inflammatoriske sjukdomen Familiær Middelhavsfeber, har mutasjonar i Pyrin-molekyla sine. Desse pasientane kan ha auka nivå av IL-1b og IL-18. Ein hypotese er at desse individa kan ha hatt ulik motstand mot infeksjonar (slik som Svartedauden) opp gjennom tidene. Kan dei ha vore meir motstandsdyktige sidan dei har auka mengder med cytokiner, og kan dette ha vore ein positiv seleksjonsfaktor? Kanskje meir forskning kan finna samanhengar mellom Pyrin-mutasjonar, historiske epidemiar og pandemiar, og moderne infeksjonar. Uansett, CEMIR-prosjektene har så langt funne komplekse interaksjonar mellom bakterier og vertsorganismar, og vist nye sider av korleis kroppen kjemper mot infeksjonar.

Geminiartikkel om temaet: Slik angriper pest – og slik forsvarer vi oss

1. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Lien, E. (2016). Bacterial secretion systems and regulation of inflammasome activation. J Leukocyte Biol. Online Nov 3. pii: jlb.4MR0716-330R.
2. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Starheim, K.K., Marty-Roix, R., Proulx, M.K., Goguen, J.D., Lien, E. (2016). Manipulation of IL-1b and IL-18 production by Yersinia pestis effectors YopJ and YopM and redundant impact on virulence. J Biol Chem. 291, 9894-905.
3. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Proulx, M.K., Wang, D., Gavrilin, M., Wewers, M., Alnemri, E., Johnson, P., Lee, B., Mecsas, J., Kayagaki, N., Goguen, J.D., and Lien, E. (2016): The Yersinia pestis effector YopM inhibits Pyrin inflammasome activation. PLoS Pathogens 12:e1006035.

Blogger: Kristian K. Starheim, forskar ved Senter for molekylær inflammasjonsforskning (SFF-CEMIR)

Visste du at AIDS-pasientar får kreft? AIDS står for Aquired Immunodeficiency Syndrome – eit syndrom der immunforsvaret har kollapsa. Til forskarane si forundring førte dette til kreftutvikling. Kroppen vår brukar altså immunforsvaret aktivt til å nedkjempe kreft. Mesteparten av kreftcellene som oppstår i løpet av eit langt liv merkar vi aldri – vårt eige immunforsvar et dei opp like raskt som dei oppstår.

Kvifor er dette interessant for kreftpasientar? Jau, kreftceller som utviklar seg til svulstar har nemlig gått under radaren til immunforsvaret. Skal dei vekse, dele seg og bli farlige må dei ”forkle” seg så dei ikkje vert kjent att, og dei må omprogrammere immunforsvaret til å la dei være i fred.

Ein har difor lenge prøvd å påverke immunforsvaret så kreftcellene likevel skal bli kjent att – ein har freista å ”rive forkledinga av kreftcellene”. Men immunforsvaret er involvert i så mangt, og ofte har ein enda opp med så mange biverknader at vinninga har gått opp i spinninga.

Dei siste åra har ein derimot gjort fundamentale oppdagingar i immunologien som har gitt oss nøkkelen til korleis kreftceller kan oppdagast. Desse funna har gitt oss mange nye kreftmedisinar som drep kreftceller gjennom påverknad av immunsystemet. Ein gjer immunsystemet i stand til å oppdage kreftcellene som har gøymt seg vekk – såkalla immunterapi. Immunterapi er faktisk hjelp til sjølvhjelp.

Immunterapiane som no er under utvikling har sine klare fordelar, men også sine avgrensingar. Eit av problema er at ulike krefttypar og ulike immuncelletypar oppfører seg ulikt. Pasientar er også ulike. Behandlinga må tilpassast pasienten, og kva behandling som passar til ulike pasientar kan vere vanskelig å avgjere på førehand.

Dette er tema for mi forsking. Eg studerer korleis blodkreftceller reagerer på ulike medikament, korleis dei utviklar resistens, og korleis dei kommuniserer med immuncellene. Målet er å utvikle meir potente medisinar, og finne ut kva pasientar som kan ha nytte av ulike behandlingar. Dette vil gi færre biverknader, mindre feilbehandling, og forhåpentlegvis auka overleving for pasientane.

Blogger: Ingrid Eftedal, Forsker og prosjektleder
Barofysiologi-gruppa, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Hvite blodceller er viktige komponenter av immunforsvaret vårt. De beskytter kroppen fra angrep av mikroorganismer; uten de hvite blodcellene er det nesten umulig å holde seg frisk i en verden full av smitte. Men hva driver disse cellene med når vi ikke er syke? De er der da også. Og de er aktive, hele tida.

Len deg tilbake, pust inn. Og hold pusten. Enklere blir det ikke; nå skjer det vel ikke stort som er verdt å forske på? Jo, det gjør det faktisk.

Evolusjonen har formet oss for miljøet vi lever i. Dette miljøet er aldri helt stabilt, og immunforsvaret bidrar til at kroppen reagerer raskt nok på miljøendringer til å holde helsa i balanse. Noen av de vanligste miljøendringene vi opplever går i faste sykluser, nært knyttet til jordas rotasjon rundt sola og seg selv. Årstidene, for eksempel. I en elegant studie publisert i Nature i 2015 påviste engelske og tyske forskere variasjoner i immunforsvaret som følger årstidene perfekt. Faktisk ligger kroppen litt i forkant: naturen har over tid utstyrt oss med et biologisk minne som stiller immunforsvaret riktig inn litt før neste årstid kommer. Noe lignende kan vi se i løpet av døgnet; aktiviteten til enkelte hvite blodceller svinger i en finstilt 24-timers rytme.

Immunforsvaret fungerer altså syklisk.

Hva skjer hvis vi går til en ennå raskere syklus; pusterytmen?

Som regel puster vi uten å tenke over det. Cellene våre behøver oksygen for å produsere energi, og når lungene er fylt med luft er det sirkulasjonssystemet – hjertet, blodårene og blodet – som sørger for at oksygenet når fram til alle deler av kroppen. Alle kan holde pusten en stund, men noen er mye flinkere enn andre. Fridykkere dykker mens de holder pusten; de aller beste av dem kan holde pusten i over ti minutter.

Fridykker Goran Colak under konkurransegrenen statisk apnea, der deltakerne holder pusten under oppsyn av tidtaker og støttepersonell. Blodprøver fra dykkere ble brukt til å undersøke hvordan immunforsvarets hvite blodceller reagerer når oksygeninnhold i blodet går ned. Bildet er gjengitt med tillatelse fra Goran Colak, 11 ganger verdensmester i fridykking.

For å undersøke hvordan immunforsvaret reagerer på pusterytmen har vi studert noen av verdens beste atleter i fridykkedisiplinen apnea. Studien var enkelt utformet: vi tok blodprøver før atletene stakk hodet under vann, og nye prøver hhv én og tre timer etter at de holdt pusten så lenge de klarte mens de lå stille i vannet eller svømte nær overflaten. Blodprøvene ble fraktet til kjernefasiliteten for genomikk ved NTNU, der vi vi målte det totale uttrykket av gener i atletenes hvite blodceller. Resultatene var slående. Vi fant fem tusen ulike gener som reagerte på noe så enkelt som å holde pusten lenge. Det er neste en fjerdedel av alle gener vi mennesker har i cellene våre! Disse målingene brukte vi til å beregne hvilke typer hvite blodceller som reagerte på dykkene, og hvilke biologiske prosesser inne i cellene som var involvert.

Figuren viser et utvalg hvite blodceller fra fridykkere i konkurransegrenen apnea. De blå boksene er mengder før dykk, mens de røde og grønne boksene viser de samme cellene hhv én og tre timer etterpå. Hovedfunnene var en kraftig økning i nøytrofile granulocytter én time etter fridykking, mens to lymfocytter; CD8-positive celler og NK-celler, gikk ned. Beregningene av cellemengder ble gjort ved hjelp av matematisk dekonvolvering av genuttrykksdata.

Det viktigste funnet vi gjorde var en markert øking av celletypen nøytrofile granulocytter. Nøytrofile granulocytter reagerer raskt når kroppen oppfatter et angrep; de dreper gjerne inntrengende celler ved rett og slett å spise dem opp. Men de har også en annen egenskap som viser seg når oksygennivået synker. Nøytrofile granulocytter er nemlig evolusjonsmessig gamle celler; de oppsto i en tidsepoke da oksygennivået i atmosfæren var lavere enn det er i dag. Deres moderne etterkommere trives fremdeles best i miljøer med lite oksygen. Celletyper som bruker mer oksygen – som lymfocytter – hadde lav aktivitet etter at dykkerne holdt pusten. Det vi fant er trolig spor av evolusjonen som er preget inn i immunforsvaret, og som kommer til syne når kroppens oksygentilgang varierer. Denne studien ble publisert tidsskriftet Physiological Genomics i november 2016, og er beskrevet av American Physiological Society som en viktig vitenskapelig oppdagelse.

Denne studien ble gjort på friske atleter.

Kan det være nyttig kunnskap også for syke?

Friske trenger normalt ikke å bekymre seg for å få nok oksygen, men for enkelte ganske vanlige sykdommer som kols eller søvnapné er tilgangen på oksygen redusert – kronisk eller i perioder. Disse sykdommene kan gi vedvarende betennelsestilstander og økt risiko for infeksjoner; begge deler tegn på et endret immunforsvar. Hvis vi kan bruke resultater fra friske til å skille effektene av redusert oksygen ut fra det øvrige sykdomsbilde, kan det kanskje i tur bidra i forebygging og behandling?

– Og pust ut.

Bloggar: Kristian Kobbenes Starheim
Postdoktor ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (SFF-CEMIR)

Immunforsvaret er eit av kroppen sine naturlige forsvar mot kreft. Immunforsvaret registrerar framandlekamar som bakteriar og virus, samt celler som muterar og endrar seg.  Slik vert dei fleste celler som utviklar krefteigenskapar raskt oppdaga. Dei etast deretter opp av profesjonelle “eteceller” som heiter makrofagar.

Makrofagar har ete bakteriar (blå), og bakteriane vert registrert av signalprotein (raudt og grønt) som set i gong immunforsvaret. Foto: K. Starheim

Somme kreftceller kan omprogrammere denne immunresponsen. Ein annan funksjon til immunforsvaret er å reparere vevsskader gjennom å stimulere til celledeling og vekst. Når ein blir raud og øm kring eit sår er det denne immunresponsen ein ser. Mange kreftsvulstar “lurer” kroppen til å tru at dette er eit sår som må reparerast. Makrofagane strøymer til svulsten, men i staden for å ete cellene vil dei skilje ut vekstfaktorar og andre stoff som opprettheld eit vekstfremjande miljø. Immunsystemet hjelper svulsten å vekse.

Vi byrjar no å forstå korleis immunforsvaret spelar inn i kreftutvikling, men det er framleis mykje som er ukjent. Det store spørsmålet er om vi kan bruke immunforsvaret til å bekjempe kreft? Kan ein til dømes klare å omprogramere cellene i ein kreftsvulst frå kreftstimulering tilbake til ete-funksjonen?

Gjennom eit treårig forskarstipend frå Kreftforeningen har eg no fått sjansen til å undersøke desse mekanismane. Eg håpar dei kan opne for meir effektive og skånsomme kreftbehandlingar.

Delar av teksten har vore publisert tidligare i Vikebladet Vestposten.

 Solveig Klæbo Reitan,
Overlege og spesialist i psykiatri ved St. Olavs Hospital og førsteamanuensis 2 ved Institutt for nevromedisin 

Vi har lenge visst at kroppen bruker flere ulike signalsystemer for å sende rundt statusrapporter, annen informasjon og ordrer: hormoner mellom noen organer, nevrotransmittorer i nerver og hjerne, cytokiner og chemokiner i immunsystemet osv. Men er egentlig naturen så lite hensiktsmessig at den utvikler og vedlikeholder mange ulike signalsystemer i stedet for å satse på flerbrukskomponenter? Nei – neppe.

Immunsystemets celler har, i tillegg til reseptorer for cytokiner og chemokiner, også reseptorer for nevrotransmittorer. Dermed kan immunsystemet få direkte beskjed fra «følelsene» våre. Det kan forklare hvorfor allergier og andre betennelsessykdommer (på fagspråket kalt inflammatoriske sykdommer) påvirkes av psykisk stress. Og det kan forklare hvorfor vi blir lettere forkjølet når vi er psykisk slitne.

Hvordan påvirker vår psykiske helse og en betennelse i kroppen, som en forkjølelse, hverandre? (Illustrasjonsbilde: iStockPhoto)

Nervecellene har reseptorer (mottagere / dockingstasjoner) for cytokinene – og kan dermed påvirkes direkte av inflammasjon. Cytokiner påvirker f eks hjernen til å oppregulere termostaten og gi feber. Dette forklarer trolig en del smertefenomener og det åpner for at betennelse kan påvirke hjernefunksjoner som konsentrasjon og psyke direkte.

Alvorlig deprimerte mennesker har forhøyede cytokinnivåer av Th1-typen. Oversatt betyr dette at de i tillegg til depresjonen også har en betennelse i kroppen. Schizofrene har også betennelser i kroppen, men av en annen type. forhøyede Th2-cytokiner samtidig som de også har forhøyet kynurenin – som induseres av Th1-cytokiner. Forskning har vist at om man gir cytokiner til psykisk friske mus og mennesker, er resultatet gjerne aggresjon, depresjon, tretthet og angst. Så når jeg er syk kan jeg like uforskyldt være sur og grinete som jeg har feber.

Vi har kanskje også endelig funnet forklaringen på hvorfor barn født 5–6 måneder etter store influensaepidemier har økt forekomst av schizofreni: det er ikke et spesielt virus eller en bakterie som er årsak – det er ingen indikasjon på at ett spesielt virus gir schizofreni. Men det er temmelig klart at det å utsettes for betennelser – cytokiner og chemokiner – i overgangen mellom første og andre trimester i fosterlivet øker risikoen for Schizofreni betydelig.

Psykofarmaka, medisiner som brukes ved psykiske lidelser, påvirker ofte også immunsystemet. Det må vi ta hensyn til i klinikken. De mest «hardcore» immunopsykiatere vil påstå at det er via immunmodulering disse medikamentene virker på psykiatri.

Feltet er nytt og trolig meget viktig – kanskje nærmest et paradigmeskifte

Feltet er nytt og trolig meget viktig – kanskje nærmest et paradigmeskifte. Da er det veldig gøy at NTNU-forskere er med på ledende prosjekter. I oppfølgingsstudien av barn født for små eller for tidlig ved Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer har man en unik mulighet til å sammenligne forhold under svangerskap og fødsel med immunstatus og forekomst av psykiske lidelser senere i livet.

Konsekvenser av betennelser i svangerskap er åpenbart et viktig felt vi må vite mer om – også hos mennesker, ikke bare mus. Ut fra Institutt for nevromedisin ved NTNU og St Olavs Hospitals avdeling for sammensatte lidelser drives et prosjekt hvor man ser på immunsystemet og samtidig psykiatri på pasienter med CFS / ME og fibromyalgi for å komme nærmere en forståelse av hva dette er slags tilstander og hvordan de skal håndteres. Ved Institutt for nevromedisin og St Olavs Hospitals avdeling Østmarka kartlegges immunforhold ved et bredt spekter av psykiatriske lidelser og symptomer for å avklare dette feltet nærmere. Her drives også studier for å kartlegge forekomsten av alvorlige autoimmune encephalitter (betennelse i hjernen) i psykiatrisk populasjon. Autoimmune encephalitter som arter seg som psykoser er en gruppe klinikere må være meget oppmerksom på da de skal ha en helt annen behandling enn andre psykoser.

Kanskje står vi foran et paradigmeskifte? Og NTNU er med i front.

– Når kroppen prøver å kvitte seg med disse krystallene, aktiveres immunforsvaret, men av og til skyter kroppen over mål. Responsen blir så kraftig at celler og vev skades, forklarer Samstad.

Da kan man få sykdommer som lungefibrose, urinsyregikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag.

Samstad og kolleger har gjennom sin forskning prøvd å forstå mekanismene for hva som skjer når immunforsvaret tar for hardt i slik at det i stedet for å hindre sykdom faktisk forårsaker sykdom.

• Les mer om prøveforelesning og disputasen 6. februar

Samstad startet forskningen sin allerede mens han var student på forskerlinjen ved NTNU, og fortsatte forskningen ved CEMIR. Parallelt med forskningen har han den siste tiden jobbet som lege ved medisinsk avdeling ved sykehuset i Ålesund.

CEMIR startet opp i 2013 og har status som Senter for fremragende forskning (SFF) fra Forskningsrådet.

Les blogginnlegg skrevet av Eivind Samstad tidligere:

• Det gode kolesterolet ble akkurat enda bedre
• Sukker + inflammasjon = sant?