Interessen for medisinsk forskning er stor i dag, og dette er positivt. Samtidig mangler mange bakgrunn for å forstå vitenskapelige prosesser, og det kan føre enkelte debatter på villspor. Akademikere har her et opplyseransvar.

Det er viktig at gammel kunnskap ikke havner i skyggen når et helsefenomen skaper utbredt angst, slik vi har opplevd ved enkelte vaksinekampanjer og under epidemier, mener forsker og overlege Andreas Christensen.

Medisinsk forskning er i søkelyset for tiden. Interessen er enorm, og de fleste leser artikler om vitenskap både i dagspressen og i fagtidsskrifter. Dette er veldig positivt, men det er sider ved vitenskapelig litteratur og tankegang som det kan være vanskelig å få grep om for mange. Dette gjelder blant annet for vitenskapelig bevisførsel. Her bør etter min mening vi vitenskapsfolk ta på oss oppgaven som folkeopplysere.

Viktige debatter har tidligere vært ført på villspor av feilslutninger om vitenskapelig bevisførsel. Debatten rundt MMR-vaksinen og autisme på 1990- og 2000-tallet er ett eksempel, og dagens debatt om immunitet mot covid-19 er et annet. Jeg vil komme tilbake til disse eksemplene nedenfor.

Jeg bruker her begrepet «vitenskapelig bevisførsel» i ganske vid forstand, i betydningen «vitenskapelig prosess» og/eller «hypotesetesting». Begrepet gir juridiske assosiasjoner, noe som etter min mening kan fungere godt didaktisk.

Vitenskap – både konservativ og nyskapende

Vitenskap kan kalles grunnleggende åpen og selvkritisk samtidig som den er konservativ. Dette kan virke som et paradoks for mange. Man skal alltid være åpen for nye tanker. I tillegg skal man være åpen for å gi slipp på vitenskapelige hypoteser når argumentene imot begynner å bli sterke, og her kommer konservatismen inn: Sterke hypoteser bør ikke droppes like lett som svake.

Mange liker å snakke om vitenskapelige revolusjoner og paradigmeskifter, men dette er overvurdert, spesielt innen medisinsk og biologisk forskning. Her har forskningen stort sett dreid seg om å bygge sten på sten de siste par århundrene. Dette har etter hvert gitt oss et solid fundament.

Konservatisme i vitenskapen er altså helt nødvendig. Svært radikale hypoteser, det vil si hypoteser som i liten grad passer med etablert kunnskap, er forfriskende, men også risikable. Satser man på å utforske en slik revolusjonerende hypotese er faren stor for at man tar feil, og bruken av begrensede offentlige midler vil kunne være bortkastet. Skal et forskningsfelt ha fremdrift må de vitenskapelige hypotesene ha en viss dristighet, vil jeg si, men dristigheten kan altså gå for langt.

Innen pasientbehandling og i helsepolitikk kan man i enda mindre grad tillate seg dristighet. Da står det om liv og helse for enkeltmennesker eller befolkningen. Derfor er det et etablert prinsipp at bare kunnskap med høy grad av sikkerhet skal inngå i medisinske retningslinjer eller anbefalinger. Dette er en enda mer konservativ tilnærming. Det er ikke alle som har dette skillet mellom eksperimentell vitenskapelig medisin og utøvende medisin klart for seg, noe som kan føre til utålmodighet når for eksempel nye og lovende behandlingsformer ikke blir tatt i bruk umiddelbart (1).

Enda større uoverensstemmelser kan oppstå når et helsefenomen skaper utbredt angst, slik vi har opplevd ved enkelte vaksinekampanjer og under epidemier. Da tenker mange på en helt annen måte. Man veier ikke grader av risiko opp mot hverandre lenger, men vil helst unngå risiko helt. Påstander blir ofte kastet fram, og gammel kunnskap havner i skyggen.

For å illustrere hvor problematisk dette kan være synes jeg det er nyttig å bruke det juridiske begrepet «bevisbyrde». Bevisbyrden bør ligge hos dem som fremsetter eller støtter en ny hypotese. Med det mener jeg at de må bære ansvaret for å teste den, og at resten av samfunnet må være avventende før man trekker konklusjoner. Alle bør ha et åpent sinn når det gjelder nye tanker og hypoteser, men man må fortsette som før inntil man får gode holdepunkter for å endre på noe. Enkeltpåstander kan ikke kullkaste etablerte teorier eller retningslinjer i tide og utide.

MMR-vaksinen og omvendt bevisbyrde

Påstanden om at MMR-vaksinen kan forårsake autisme er et tydelig eksempel. Den skapte stor debatt på 1990-tallet, og den varte til godt inn på 2000-tallet (2). En forfalsket artikkel i det anerkjente tidsskriftet The Lancet førte til at debatten skjøt fart (3). Da angsten for at vaksinen kunne skade barn først var vekket var den vanskelig å dempe.

Ingenting i vaksineringens historie generelt, eller MMR-vaksinens historie spesielt ga støtte til denne hypotesen i utgangspunktet (2). Da artikkelen ble avslørt som forfalsket burde det ha stoppet saken. Forkjempere for hypotesen fortsatte likevel å agitere og forskergrupper ble til slutt nødt til å utføre flere større studier som endte med å vise at det ikke er en sammenheng mellom MMR-vaksinen og autisme (4-6). Dette er omvendt bevisbyrde.

Vitenskapen går videre ved å utforske om nye interessante hypoteser finner støtte i virkeligheten, ikke ved å bevise at frittstående påstander ikke stemmer. Dette blir som om noen kaster frem en vilkårlig påstand om at et av ens familiemedlemmer er lovbryter, og så blir det familiens oppgave å bevise at han eller hun ikke er det. Hvordan griper man an noe sånt?

SARS-CoV-2 og immunitet

Et annet eksempel kom frem under koronavirusepidemien i år. En underlig angst for at vi ikke skulle utvikle immunitet mot viruset dukket opp. WHO bidro til engstelsen ved å gå ut og si at vi ikke vet om vi blir immune mot viruset (7).

Å si dette kan virke åpensinnet, men det var for lettvint og etter min mening dessuten villedende. All kunnskap vi har om virus etter 120 år med virologi som vitenskap sier oss at virusinfeksjoner utløser antistoffresponser som gir ulike grader av immunitet og flokkimmunitet mot det aktuelle viruset.

HIV er et unntak som ofte nevnes. HIV utløser faktisk sterke antistoffresponser, men det er et helt spesielt virus som infiserer våre immunceller, går slik under radaren til vårt immunsystem, og gir kroniske infeksjoner. Dette gjelder ikke for luftveisvirus som koronavirus.

For de fire forkjølelsesvirusene i koronavirusfamilien ser vi et klart mønster der de minste barna smittes mest. Vi ser små utbrudd annethvert år som tegn på at det må bygges opp en stor nok populasjon av mottagelige små barn før man får et nytt utbrudd (8). Voksne rammes i mindre grad, mens eldre som har et svekket immunsystem er mer utsatt (9). Alt dette passer med partiell flokkimmunitet, og er viktige grunner til at helsemyndigheter kan gå ut fra at immunitet og også flokkimmunitet vil opptre for det nye koronaviruset. Spørsmålet er heller hvor raskt og i hvilken grad. (Nye studier som dokumenterer sterke immunresponser har siden kommet til (10)).

Bevisbyrden bør også her ligge hos dem som kaster frem påstanden om at viruset ikke gir immunitet. Praksis og anbefalinger bør ikke endres før gode studier gir grunnlag for endring. Det vil si at man kan gå ut fra at smittede utvikler immunitet. Dette vil dessuten gi håp for at en vaksine vil kunne ha effekt.

Det kan være fristende, også for akademikere, å kaste seg på bølger av skepsis, mistro eller krisemaksimering når tidene er usikre slik som nå under koronaviruspandemien. Da er det spesielt viktig at fagpersoner står frem og formidler sin evidensbaserte faglige forankring; som motpol til alle krisemaksimerende og ensidige utspill som ellers har en tendens til å dominere i media.

Referanser

1. Farlig selvmedisinering med klorokinforbindelser. https://legemiddelverket.no/nyheter/farlig-selvmedisinering-med-klorokinforbindelser. Lest 6.9.2020.
2. Gerber JS, Offit PA. Vaccines and autism: a tale of shifting hypotheses. Clin Infect Dis 2009; 48: 456-61. doi:10.1086/596476.
3. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M et al. Ileal lymphoid nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children [retracted]. Lancet 1998; 351: 637-41.
4. Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, Schendel D, Wohlfahrt J, Thorsen P et al. MFR-vaccination og autisme–et populationsbaseret followupstudie. Ugeskr Laeger 2002; 164: 5741-4.
5. Taylor B, Miller E, Farrington CP, Petropoulos MC, Favot-Mayaud I, Li J et al. Autism and measles, mumps, and rubella vaccine: no epidemiological evidence for a causal association. Lancet 1999; 353: 2026-9. doi:10.1016/s0140-6736(99)01239-8.
6. Hviid A, Hansen JV, Frisch M, Melbye M. Measles, Mumps, Rubella Vaccination and Autism: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med 2019; 170 :513-20. doi:10.7326/M18-2101.
7. Immunity passports in the context of covid-19. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/immunity-passports-in-the-context-of-covid-19. Lest 11.7.2020.
8. Heimdal I, Moe N, Krokstad S, Christensen A, Skanke LH, Nordbø SA et al. Human coronavirus in hospitalized children with respiratory tract infections: A 9-Year population-based study from Norway. J Infect Dis 2019; 219: 1198-1206. doi:10.1093/infdis/jiy646.
9. Feng L, Li Z, Zhao S, Nair H, Lai S, Xu W et al. Viral etiologies of hospitalized acute lower respiratory infection patients in China, 2009-2013. PLoS One 2014; 9: e99419. doi: 10.1371/journal.pone.0099419.
10. Altmann DM, Boyton RJ. SARS-CoV-2 T cell immunity: Specificity, function, durability, and role in protection. Sci Immunol. 2020; 5: eabd6160. doi:10.1126/sciimmunol.abd6160.

Beinmargsprøve. Foto: Geir Mogen/NTNU

Myelomatose (beinmargskreft) er den nest vanligste blodkrefttypen, og krever 250 liv i Norge hvert år

Selv om nye medisiner har forlenget gjennomsnittlig overlevelse til 5-7 år, er dette fremdeles en uhelbredelig sykdom. Mange av pasientene lider av hyppige infeksjoner, smertefulle skjelettlesjoner og nyresvikt. I tillegg kan medisinene som brukes ved myelomatose gi alvorlige bivirkninger.

Immunterapi med såkalte sjekkpunkthemmere har virket bra på pasienter med lungekreft og malignt melanom, men denne typen immunterapi har ikke hatt ønsket effekt hos myelompasienter i kliniske studier. Det er derfor viktig å finne nye typer immunterapi som kan fungere bedre hos pasienter med myelomatose.

I en artikkel publisert i Journal for Immunotherapy of Cancer presenterer forskerne lovende prekliniske data som viser at en ny type immunterapi kan være effektiv mot myelomatose. Conversion of ATP to adenosine by CD39 and CD73 in multiple myeloma can be successfully targeted together with adenosine receptor A2A blockade

Helt sentralt for hvordan denne formen for immunterapi fungerer er molekylet adenosin. Adenosin finnes ofte i kreftvev og vevet rundt kreftcellene, slik som i beinmargen hvor myelomcellene befinner seg. Adenosin begrenser immuncellene sin aktivitet og forhindrer dermed at kroppens immunforsvar angriper kreftcellene. Adenosin blir produsert i beinmargen av to enzymer, CD39 og CD73.

I dette forskningsprosjektet ble CD39 og CD73 hemmet, noe som førte til redusert adenosinproduksjon og økt aktivitet av immuncellene. I samarbeid med Vrie Universiteit Brussel (VUB), ble hemmere av CD39, CD73 og adenosinreseptorer på immunceller testet i en dyremodell. Musene som fikk behandling hadde færre myelomceller enn de som ikke fikk behandling.

Forskere som har studert om en ny type immunterapi kan være effektiv mot myelomatose er tilknyttet Magne Børsets gruppe, Mikromiljøet i beinmargen hos pasienter med myelomatose ved Senter for myelomforskning, Institutt for klinisk og molekylær medisin, NTNU. De har samarbeidet med  Avdeling for blodsykdommer ved St. Olavs hospital og  legemiddelfirmaet AstraZeneca/MedImmune. Forsøkene ble gjort med celler fra pasienter med myelomatose og i en musemodell for myelomatose. Prosjektet ble ledet av forsker Anne-Marit Sponaas.

Immuncellene (T celler) aktiveres til å drepe kreftcellene ved at et spesifikt molekyl blokkerer adenosin-reseptorene på T cellene.

Tverrfagleg tilnærming avdukar ny rolle for tuberkelbakteriens evne til å skade membranar i vertsceller

Slik ser arbeid inne på biosikkerheitsnivå 3-labben ut. Foto: Ragnhild Sætra/NTNU

Sjukdommen tuberkulose har i liten grad vore grunn for uro i Noreg heilt sida foreldra våre var barn; ein må med andre ord tilbake til 1950-talet. I tida etter andre verdskrig gjorde antibiotika sitt inntog i kampen mot tuberkelbakterien. Dødelegheita frå tuberkulose i Noreg sank til nær null på 1950-talet, og den har heldt seg stabilt låg sida. Allereie i denne tida såg ein framvekst av antibiotikaresistente stammar av Mycobacterium tuberculosis, men nye antibiotika vart oppdaga med slik hyppigheit at ein har vore i stand til å handtere resistente tuberkelbakteriar etter kvart som dei har presentert seg.

Dette biletet har endra seg dramatisk den siste tida. Eit viktig bidrag til denne endringa er at talet på nye godkjente antibiotikamedisinar var på sitt høgaste på 80-talet. Sida årtusenskiftet har talet på nye antibiotika falle til eit lågare nivå enn kva ein såg på 1930-talet, det fyrste tiåret med antibiotika. Dei siste ti åra har det kome rapportar frå fleire stader i verda om tuberkelbakteriar som er resistente mot alle kjente antibiotika.

Eit styrka immunforsvar mot tuberkelbakterien

Ny kunnskap vil vere avgjerande dersom me skal sigre i kampen mot vondsinna bakteriar når antibiotikaresistens aukar. Ei større forståing av interaksjonane mellom vertscella og tuberkelbakterien kan mogleggjere utvikling av nye metodar innan behandling, diagnose og vaksiner. Kan me utvikle medisinar som styrker immunforsvaret vårt, i motsetning til å berre svekkje bakterien slik antibiotika gjer?

Immuncellene våre fagosyterer – «spiser» – uvelkomne bakteriar for å drepe dei, men tuberkelbakterien kan øydelegge membranen den vert pakka inn i. Vertscellene prøver å motvirke dette ved å reparere skadde membranar. I tillegg forsøker cella å reisolere bakteriar som bryt seg ut ved hjelp av autofagi – «sjølvspising» – slik at bakterien kan destruerast i eit avgrensa og kontrollert miljø. Når immunceller vert infisert av tuberkelbakteriar og døyr kan bakteriane spreie seg og skape større skade på vev.

Ein artikkel om forskinga vår på samspelet mellom vertsceller og tuberkelbakterien vart nett publisert i tidsskriftet Nature Communications, Plasma membrane damage causes NLRP3 activation and pyroptosis during Mycobacterium tuberculosis infection.

I artikkelen presenterer me at tuberkelbakterien kan skade den ytre plasmamembranen til vertscella. Brot på cellas ytre barriere gjev ionefluksar, som fører til at eit inflammasom vert aktivert i cella. Då vil cella døy medan den slepp ut signalmolekyl som skapar inflammasjon. Samstundes vil bakteriane sleppe fri i eit kaotisk miljø der dei har god tilgang på næring og er klare til å infisere nye celler som kjem for å reparere skadane. Mekanismen me har funne liknar det me ser ved sterile skader på cellene, til dømes frå silikakrystaller. Det tyder på at den kan vere relevant for andre sjukdommar enn tuberkulose, til dømes silikose.

Denne tredimensjonale figuren viser ei immuncelle (i grått) som fagosyterer tuberkelbakteriar (i lilla). Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Samarbeid gjer betre forskning

Avansert immunologisk forsking er avhengig av gode samarbeid. Samarbeidet vårt med Harald Stenmark ved Senter for kreftcelle-reprogrammering i Oslo, eit senter for fremragande forsking, har vore særs verdifullt for dette prosjektet. Stenmark er leiande innanfor forsking på ESCRT-maskineriet, eit system som mellom anna er involvert i reparasjon av plasmamembranen i celler. Dette samarbeidet har gjort oss betre i stand til å studere kva for rolle ESCRT-maskineriet kan ha i å reparere skadar tuberkelbakterien påfører plasmamembranen.

I arbeidet vårt med å studere desse mekanismane har me gjort nytte av eit breitt spekter av mikroskopimetodar som er tilgjengelege ved NTNU. Ved å bruke lysmikroskopi kan me sjå levande celler medan dei vert infisert av tuberkelbakteriar. Slik kan me følgje dei dynamiske prosessane og avdekke hendingsgangen når bakterien infiserer ei immuncelle. Dette gjer det mogleg for oss å sjå både kva som er konsekvensane av gitte hendingar, som til dømes aktivering av inflammasomet, men også kva som hende med cella før inflammasomet vart aktivert. Denne typen avbilding er nyttig når ein studerer heterogene cellekulturar, der augneblinksbilete og gjennomsnitt ikkje kan svare på alle spørsmål. Cellular & Molecular Imaging-kjernefasiliteten (CMIC) ved NTNU drifter mange instrumenter og i arbeidet vårt har me nytta heile fire ulike lysmikroskop drifta av CMIC.

Videre i artikkelen gjer me nytte av ein avansert teknikk kalla korrelativ lys-elektronmikroskopi for å studere den tredimensjonale ultrastrukturen til celler infisert med tuberkelbakteriar. Kjernen i denne teknikken er å avbilde den same cella med både lys- og elektronmikroskopi for slik å danne eit multidimensjonalt sett med data. Ved å anvende denne teknikken vart me dei fyrste til å vise korleis strukturen og omgivnadane til eit inflammasom ser ut inni ei celle. For å oppnå dette har me samarbeida med og brukt utstyr ved både NTNU Nanolab og CMIC.

Dette er ei 3D-rekonstruksjon som viser strukturen til eit inflammasom – for fyrste gong i ei primærcelle. Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Våre studiar på tuberkelbakterien held fram i trygge omgivnader

Tuberkelbakterien er klassifisert som ein biosikkerheitsnivå 3-organisme, og arbeid med den er difor nøydd til å gå føre seg på eit avgrensa laboratorium der strenge og omfattande prosedyrar må følgjast. Me er heldige som har eit eige lysmikroskop der inne, slik at me i trygge omgivnader kan studera tuberkelbakterien når den infiserer levande immunceller.

Trude Helen Flo er professor i cellebiologi, og leiar forskingsgruppa me er ein del av ved CEMIR. Trude sin bakgrunn er derimot frå sivilingeniørstudiet i bioteknologi ved NTNU. Hennar tverrfaglegheit kan ein sjå tydelege spor av i personane ho har rekruttert til prosjektet dei siste åra, ein strategi som har vore direkte bidragsytande til artikkelen me nå har publisert. Marianne og Kai Sandvold Beckwith, fyrsteforfattarane av studien, er også sivilingeniørar. Dei har nå fortsette karrierane sine i post doc-stillingar ved European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg, eit av flaggskipa for livsvitskap i Europa. Stipendiatane Sindre Ullmann og Ragnhild Sætra tek over stafettpinnen frå dei og har i likskap med Marianne og Kai bakgrunn frå det interdisiplinære sivilingeniørstudiet i nanoteknologi. Framover vil dei forske meir på interaksjonane mellom tuberkelbakterien og immunceller.

Ragnhld Sætra og Sindre Ullmann

Ragnhld Sætra og Sindre Ullmann

24. mars 1882 ble det kjent at Robert Koch hadde oppdaget bakterien som forårsaker tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Derfor markerer vi verdens tuberkulosedag på denne datoen.

Selv om Covid-19 er lungeinfeksjonen det snakkes mest om for tiden, er det tuberkulose som på verdensbasis er ledende dødsårsak forårsaket av en enkelt infeksjon. Hvert år dør 1,5 millioner mennesker av tuberkulose, og verdens helseorganisasjon (WHO) anslår at en fjerdedel av verdens befolkning er bærere av bakterien.

Tuberkulose smitter mellom mennesker ved at syke personer hoster opp dråper som inneholder Mtb, og denne aerosolen pustes inn av friske personer. Dermed kommer bakteriene ned i lungene, hvor de spises av makrofager. Disse cellene forsøker å drepe tuberkulosebakteriene og rekrutterer andre immunceller. Etter hvert dannes et granulom, der Mtb og ulike immunceller er avgrenset av bindevev. Ved dette stadiet er sykdommen kontrollert og ikke smittsom – men i noen tilfeller vil cellene begynne å dø og innkapslingen kan sprekke. Da kan den infiserte personen hoste opp tuberkulosebakterier og smitte andre.

I vår forskningsgruppe ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) i Trondheim forsker vi på tuberkulose. Vi er spesielt interesserte i hvordan menneskets immunforsvar reagerer på infeksjonen, siden mer kunnskap på dette feltet kan legge grunnlaget for bedre behandling og forebygging av økt antibiotikaresistens.

Journalen Nature Communications aksepterte nettopp vår forskningsartikkel «Plasma membrane damage causes NLRP3 activation and pyroptosis during Mycobacterium tuberculosis infection» for publisering. Her viser vi at tuberkulosebakterien kan skade plasmamembranen til vertscella den befinner seg i, noe som fører til aktivering av et proinflammatorisk signaleringskompleks og celledød. Dette kan føre til at bakterien sprer seg og forårsaker mer skade på lungevevet. Vi tror at mekanismene vi har funnet kan være viktige i forståelsen av lungeskader forårsaket av overdreven inflammasjon, samt celle-til-celle-spredning av Mtb. Artikkelen vår blir publisert i journalen om noen uker, men for de som ikke kan vente er en tidlig versjon tilgjengelig i bioRxiv.

Dette er en tredimensjonal figur av ei immuncelle (i grått) som holder på å “spise opp” – fagosytere – en klump med tuberkelbakterier (i blått). Bildene som utgjør denne tredimensjonale fremstillingen er tatt med et elektronmikroskop. Det er den ytre overflaten til cella vi ser i grått og en kan tydelig se de karakteristiske rysjene som cella skaper når den skal fagosytere noe. Noen få minutter før prosessene mellom cella og bakteriene ble stoppet (cella ble fiksert) skadet bakteriene membranen til cella i et område under bakterieklumpen.

Dette er en tredimensjonal modell av to tuberkelbakterier (i blått) basert på en serie todimensjonale elektronmikroskopbilder. Bakgrunnen er ett av disse bildene. Disse to bakteriene ble først fagosytert av ei immuncelle og dermed fanget i en liten “membranboble” – fagosom – på innsiden av cellen, som en liten såpeboble inni en større såpeboble. Deretter skadet bakteriene membranen som fagosomet var laget av. I øyeblikket der denne cella ble fiksert forsøker den på ny å pakke bakteriene inn i membraner (i gull) for å gjenskape “bobla” der immuncella kan drepe bakterien.

Figurer: Sindre Ullmann og Marianne Sandvold Beckwith

Dette blogginnlegget handler om historien bak en artikkel som vi nylig har publisert i tidsskriftet Nature Communications. Artikkelen er den første publikasjonen fra vår arbeidsgruppe “Molecular Mechanisms of Mycobacterial and HIV Infections” ved CEMIR på HIV. Vi er veldig stolte over våre funn og artikkelen, siden det slett ikke er en selvfølge at man som nybegynner i feltet lykkes med å publisere sine resultater i et høyt rangert tidsskrift.

Markus Haug og forskerkollega Hany Z. Meås labben i Kunnskapssenteret ved NTNU. Foto: Jacob Storgaard Jensen

I artikkelen beskriver vi en ny og tidligere ukjent mekanisme for hvordan vi kan vekke HIV fra sin dvaletilstand i behandlede pasienter og hvordan dette lurer HIV til å avsløre seg selv.

Hvorfor det kan være en god ide å vekke HIV i pasienter, kan du også lese i Gemini: Vil lure HIV-virus ut av hjemmestedene.

Hvorfor trenger vi å forske på HIV?

Når en person blir smittet med HIV, går viruset til angrep på immuncellene som kroppen normalt skulle bruke for å bekjempe det. Disse immuncellene kalles for CD4 T-celler.  Hvis ikke HIV infeksjonen blir behandlet, dør CD4 T-cellene etter hvert og kan ikke bidra til å forsvare kroppen mot sykdommer og infeksjoner. Dette fører til en tilstand der pasientens immunsystem svikter som kalles for AIDS («Acquired Immune Deficiency Syndrome»).

Heldigvis kan en HIV-infeksjon i dag behandles med medikamenter. Behandlingen er ofte så effektiv at viruset ikke er målbart i blodet lengre og pasienten kan ikke overføre sykdommen til andre mennesker. HIV har gått fra å være en dødelig sykdom til å bli en kronisk sykdom.

Men det er nettopp dette: En kronisk sykdom. Vi kan behandle, men ikke kurere HIV-infeksjonen og medisinene må tas livet ut.

HIV setter nemlig en kopi av sitt eget arvestoffet (DNAet) inn i noen av våre immunceller og gjemmer seg der. HIV arvestoffet inneholder oppskriften for å lage nye virus, men HIV medikamentene hindrer at dette skjer. Den dagen pasienten slutter å ta medisinene, vil HIV våkne opp fra dvalen i disse såkalte reservoarceller og begynne å lage nye virus igjen.

For å kunne kurere HIV må vi finne ut hvordan vi kan fjerne HIV arvestoffet fra reservoarcellene. Basalforskning må derfor bidra med ny kunnskap rundt mekanismene for hvordan vi kan vekke viruset fra dvaletilstanden og gjøre det synlig for immunforsvaret og medikamenten.

Hvorfor tror vi at vi kan bidra til HIV forskning?

Ved CEMIR har vi mye kompetanse på hvordan immunsystemet oppdager bakterier og virus og på inflammasjon. Inflammasjon, eller betennelse, er en forsvarsreaksjon fra kroppen sin side mot skade og er absolutt nødvendig for å bekjempe en infeksjon. Men en langvarig kronisk inflammasjon er skadelig for kroppen. Våre immunceller har spesielle reseptorer som kan oppdage forskjellige «faresignaler» og ved hjelp av disse immunreseptorene settes inflammasjonen i gang.

I vårt forskningsprosjekt på HIV ønsket vi å finne ut mer om hvordan HIV blir oppdaget av disse immunreseptorer når viruset infiserer sine vertsceller (CD4 T-cellene) og hvordan dette fører til inflammasjon. Dette er spesielt spennende siden det ble beskrevet at HIV pasienter har en svak men vedvarende kronisk inflammasjon, selv om dem får medisiner.

Fra ide til forskningsprosjekt

Før vi kunne komme i gang med forskning på HIV måtte mye på plass:

• For å få prøver fra HIV pasienter krevdes det godkjenning fra etikk-komiteen (REK).
• Vi måtte etablere samarbeid med infeksjonsavdeling og mikrobiologen ved St Olavs hospital samt HIV pasienter fra Trøndelag.
• Arbeid med HIV krever et godt sikret laboratorium med strenge rutiner for hvordan det jobbes med viruset. Forsøkene med HIV ble gjennomført på et spesielt laboratorium, et såkalt «inneslutningsnivå 3» (BSL-3) laboratorium på Laboratorie-senteret ved St. Olavs hospital. BSL-3 er det nest-høyeste sikkerhetsnivået for arbeid med virus og bakterier i verden (og det høyeste i Norge). Så det krevdes en hel haug med dokumentasjon på rutiner og sikkerhetstiltak samt omfattende trening for oss forskere før vi kunne sette i gang.
• For prosjektet valgte vi å jobbe med primærceller, det vil si celler som isoleres fra blod av friske donorer eller HIV pasienter. Forskning på primærceller er, på grunn av stor genetisk variasjon mellom mennesker, mer utfordrende enn forskning på cellelinjer eller i en dyremodell. Samtidig er det kun med primærceller mulig å finne ut hva som virkelig foregår i menneskekroppen. Her samarbeider vi med blodbanken på St. Olavs hospital.

Å få det administrative på plass, etablere metodene og komme i gang med HIV forskningen har vært en lang og av og til litt kronglete prosess som startet helt tilbake i 2011. Der fikk jeg for første gang forskningsmidler fra Samarbeidsorganet for å komme i gang med forskning på HIV og mykobakterie-infeksjon. Men først da vi i 2014 fikk nye midler til HIV forskning samt en stipendiatstilling (Hany Z. Meås), ble det mulig å begynne for alvor med forskning på HIV.

Arvestoffet fra HIV kan føre til inflammasjon i vertscellene

Vi begynte med å undersøke funksjonen til noen spesielle immunreseptorer, såkalte toll-like reseptorer (TLR), i CD4+ T-celler (HIV vertscellene). Hovedoppgaven til disse reseptorene er å oppdage «faresignaler» når en celle blir infisert og å sette i gang inflammasjon for å varsle kroppen om infeksjonen. Det vi fant var, at stimulering av en immunreseptor kalt TLR8 førte til en sterk inflammasjonsrespons i CD4 T-cellene (HIV vertscellene). Denne responsen var tidligere ukjent i CD4 T-celler. I tillegg visste vi at et av «faresignalene» som oppdages av TLR8 kan nettopp være arvestoffet fra HIV. Dette var spennende!

Nå måtte vi finne svar på en rekke spørsmål – og det var her det egentlige arbeidet begynte: Vi måtte finne ut om TLR8 og arvestoffet fra HIV i det hele tatt kommer i kontakt i CD4 T-celler som infiseres. Vi måtte å oppklare mekanismen og effekten av TLR8 aktivering i CD4 T-celler så nøyaktig som mulig. Og vi måtte også prøve å finne ut hvilken rolle TLR8 aktivering i CD4 T-celler bar under en HIV-infeksjon og i HIV-infiserte pasienter.

For å finne svar på alle disse spørsmålene, har vi delt opp jobben: Hos oss på labben i Kunnskapssenteret jobbet jeg med å finne ut mest mulig om effekten og mekanismen bak effekten, mens forskerkollega Hany Z. Meås studerte om effekten i tillegg til økt inflammasjon også påvirker en HIV-infeksjon.

Vi har etablert lokalt, nasjonalt og internasjonalt samarbeid i løpet av prosjektet: I samarbeid med en arbeidsgruppe i Oslo fant vi ut mer om mekanismen. Gjennom samarbeid med Kina/USA har vi fått et molekyl som kan hemme TLR8 og dermed vise at effekten vi fant er spesifikt for TLR8. Gjennom lokalt samarbeid med infeksjonsavdelingen ved St. Olavs Hospital har vi fått celler fra HIV pasienter og målt viruskopier i prøvene i samarbeid med mikrobiologen på sykehuset.

Etter hvert som historien vokste, ble flere fra arbeidsgruppa dratt inn i prosjektet for å få de siste brikkene på plass. Siden alle i vår arbeidsgruppe har sin «spesialkompetanse», sparer det mye tid hvis vi kan spørre hverandre om hjelp i stedet for å bruke mye tid på å lære oss metoden selv.

En immunreseptor som kan vekke HIV som ligger i dvale

Til slutt satt vi med en historie om en ny rolle for immunreseptoren TLR8 i CD4 T-celler og betydningen av dette for HIV-infeksjon:

Når CD4 T-celler infiseres med HIV, kan i noen tilfeller viruspartiklene havne i små sekker (endosomer) i CD4 T-celler og bli fanget der. Virus som er fanget i disse sekker brytes ned og HIV arvestoffet blir synlig for immunreseptorer som er i sekken. HIV arvestoffet kan så oppdages av TLR8 og dette fører til inflammasjon som sender signaler til andre immunceller om hjelp. Denne mekanismen kan muligens bidra til å forklare den vedvarende kroniske inflammasjonen som man ser i HIV pasienter selv om dem får behandling. Med tanke på utvikling av en fremtidig kur for HIV, er spesielt våre resultat fra forsøk med celler fra HIV pasienter spennende: Vi fant ut at inflammasjonen forårsaket av TLR8 aktiveringen kan vekke HIV som lå i dvale i pasientenes reservoarceller.

Om viruset kan vekkes fra gjemmestedet sitt i reservoarcellene, kan det bli tatt hånd om av kroppens eget immunforsvar eller av medisiner. Da ville pasienten bli kvitt viruset og være kurert.

Mange forskere har derfor prøvd å finne metoder for å vekke HIV fra dvaletilstanden i reservoarcellene, men alle kliniske studier feilet enn så lenge. Våre funn indikerer at TLR8 stimulering kan være en veldig effektiv strategi for å vekke HIV i reservoarcellene. Dette vil vi følge opp i nye studier som vi håper bringer oss enda nærmere en mulig framtidig behandling av HIV. Slike studier kalles translasjonelle da de bringer funn fra basalforskningen nærmere klinikken, som er det vi til syvende og sist jobber for.

Selvsagt gikk ikke alt alltid etter planen

En del sidespor ble fulgt opp litt for lenge, forsøk har mislyktes eller ført til flere spørsmål enn svar. Da jeg begynte min PhD, fortalte veilederen min at jeg må regne med at opptil 90% av forsøkene mislykkes. Det var i hvert fall ikke langt fra sannheten. Å jobbe som forsker kan være frustrerende. Det er ingen som teller hvor mange ekstratimer man jobber og det finnes veldig få forskere som er ansatt i fast stilling. I tillegg til å stå på lab og gjøre forsøk (som er det artigste og viktigste ved å jobbe som forsker) er det alltid en rekke andre oppgaver som haster og spiser altfor mye av den dyrebare forskningstiden. Det skal undervises, veiledes, leses litteratur, presenteres resultat, skrives søknader, rapporter og artikler. Dessuten holder man som forsker vanligvis på med mer enn ett prosjekt om gangen, så det er viktig å holde fokus og prioritere oppgavene så godt som mulig.

Så hvorfor jobbe som forsker?

Fordi det er artig å ha en idé eller hypotese, tenke ut noen forsøk til å teste den og jobbe sammen i lag for å finne ut ting som ingen har beskrevet før – og som en gang i framtida kan bidra til bedre pasientbehandling. Den som blir forsker med drømmen om å redde verden eller kurere sykdommer kommer sannsynligvis til å bli skuffet når hun/han møter realiteten i forskerhverdagen. Det kreves en genuin entusiasme og glede i å finne ut av sammenheng og mekanismer i biologien og medisinen. I tillegg må man også være forberedt på at de fleste basalforskningsprosjekt bidrar med små brikker til å tette små kunnskapshull – men hver brikke er viktig og må være solid for at «kunnskapstårnet» blir stødig til slutt. For å kunne kurere sykdom må vi forstå hva som skjer galt og hvordan dette skjer. Først da vil vi kunne utvikle nye terapier til behandling av sykdommer. Her satt vi til slutt igjen med en fin historie om en tidligere ubeskrevet mekanisme. Og det er gøy!

Langsiktig forskningsstøtte er viktig for forskning på høyt internasjonalt nivå

 HIV infeksjon i CD4 T-celler er forskning som var ny for oss ved CEMIR. Med publisering av denne artikkelen har vi klart å sette CEMIR på kartet i dette forskningsfeltet. Det tok oss mer eller mindre åtte år fra beslutningen om å sette i gang med forskning på HIV til publisering av den første store artikkelen. Dette var hovedprosjektet for en forsker og en stipendiat i flere år. Vi jobbet tett sammen og delte på førsteforfatterskapet. Det var viktig at også gruppelederen støttet oss og hadde ambisjoner om HIV forskningen. I tillegg er det mange andre i og utenfor forskningsgruppen og på sykehuset som har bidratt. Det gikk mer enn ett år fra første innsending til publisering av artikkelen. I den tida ble det to runder med revisjon og gjennomføring av utallige ekstraforsøk med celler fra mange flere HIV pasienter og friske blodgivere.

Det er fantastisk når man ikke gir opp og når laginnsats til slutt fører til ny kunnskap som kanskje en dag kan bidra til ny behandling. I tillegg sitter vi igjen med en rekke side- og oppfølgingsprosjekt samt et bredt spektrum av metoder som er veldig nyttige i videre forskning på HIV, men også for mange andre prosjekter ved CEMIR/IKOM og St. Olavs hospital.

Ikke alle forskningshistorier har en happy ending, ofte tar pengene slutt før prosjektet er publisert og da blir det vanskelig å få inn nye midler. Oppstart av arbeid på nye forskningsfelt og etablering av nye metoder tar tid. Slike prosjekt er derfor dårlig egnet til et doktorgradsprosjekt som skal ferdigstilles i en periode på tre år. Skal man satse på nye og større prosjekt med ambisjoner om å drive med internasjonalt fremragende forskning (forskning som blir sett, sitert og gjør en forskjell) vil det ta tid og koste penger. Det krever også samarbeid i og utenfor gruppen og langsiktig støtte fra gruppelederen og institusjonen der en jobber. Vi var veldig heldige her.

Derfor er dette blogginnlegget også ment som en appell for en mer langsiktig satsing i forskningen og for å støtte opp om basalforskningen innen medisin. 10-års finansieringsperspektivet hos CEMIR gjennom Norges Forskningsråd sin SFF-ordning (Senter for Fremragende Forskning) er veldig viktig for slike prosjekt. I tillegg synes jeg det er viktig at postdoktorer og forskere kan ha en trygg jobb i mer enn noen år om gangen for å kunne satse på større og mer ambisiøse prosjekt i nye forskningsfelt. Flere faste forskerstillinger kunne være et tiltak for å få flere forskere til å satse på slike prosjekt. Forhåpentligvis var dette ikke slutten, men starten på HIV forskning ved CEMIR/IKOM og St. Olavs hospital.

Finansieringskilder:

«Samarbeidsorganet» («Regionalt samarbeidsorgan for utdanning, forskning og innovasjon HMN»): 2011-2014, 2014-2017, 2017-2022

Norges Forskningsråd (NFR): 2014-2017, CEMIR (NFR Senter for Fremragende Forskning)

Cellers respons på lave oksygennivå (hypoksi) er tema for årets Nobelpris i medisin. Jeg og min forskningsgruppe studerer den kroniske betennelsen ved Inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og hva hypoksi betyr for denne.

Helene Kolstad Skovdahl

Vi tror overflatecellene i tarmen spiller en viktig rolle fordi de sitter midt imellom mikrobene og immuncellene som lager skadelig betennelse. Derfor dyrker vi «minitarmer» på laben fra pasientens egen tarm!

Inflammatorisk tarmsykdom er en kronisk betennelse i slimhinnen i tarmen, som rammer cirka 22 000 mennesker i Norge, og forekomsten er økende. Sykdommen innebærer en skadelig betennelse som kan vare i lang tid, og blusse opp igjen etter en periode med frisk tarm. Betennelsen danner sår, og pasientene opplever blant annet sterke magesmerter, sykdomsfølelse og hyppig trang til å gå på do.

Det finnes ingen behandling i dag som kan kurere inflammatorisk tarmsykdom. Kunnskap om hvordan celler beskytter seg ved lavt oksygennivå kan kanskje være en ny inngangsport til å utvikle nye medisiner.

Overflatecellene i tarmen sitter midt imellom mikrobene og immuncellene. Redigert fra Dan Knigths, University of Minnesota

Betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom sitter i tarmslimhinnen og oksygennivået kan gå helt ned til 0%.  I hulrommet i tarmen er det 0% oksygen, mens det i slimhinnen er 20% oksygen og overflatecellene som sitter helt ut mot tarmhulrommet lever i omtrent 2% oksygen.

Overflatecellene danner barrieren som adskiller oss fra mikroorganismene i tarmhulrommet, og i tillegg lager de slim med bakteriedrepende stoffer. Under overflatecellene er det mange tusen immunceller som dreper bakterier hvis de kommer i kontakt med dem.

Uheldigvis kan denne responsen bli så sterk at vevet rundt også skades, og det er viktig at ikke immuncellene overreagerer på de gode bakteriene som finnes i tarmen. Overflatecellene oppfører seg som vaktpost og registrerer bakteriene i tarmhulrommet. Ved hjelp av signalstoffer prater de med immuncellene slik at bare de farlige bakteriene som kan skade oss skal drepes, mens de gode bakteriene holdes på en passelig avstand.

Ved inflammatorisk tarmsykdom er immuncellenes reaksjon sterk over lang tid, og dette skaper en kronisk betennelse med sårdannelse i slimhinna. Ved betennelse strømmer tusenvis av immunceller til slimhinnen, og bruker opp oksygenet slik at mengden i slimhinnen går helt ned mot 0%.

Vi tror overflatecellene er viktig ved inflammatorisk tarmsykdom på grunn av plasseringen midt imellom mikrobene og immuncellene, og rollen det har i å påvirke hvor kraftig immuncellene reagerer. Overflatecellene tåler sannsynligvis godt 2% oksygen – men hvordan påvirkes den fysiske barrieren og vaktpostfunksjonen? Og hva skjer når oksygennivået nærmer seg 0%? Dette vil vi finne ut i vårt prosjekt!

Nobelprisen i medisin ble i år tildelt forskerne William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe og Gregg L. Semenza for deres arbeid med å kartlegge cellers respons på hypoksi. Cellene i kroppen trenger oksygen for å produsere energi. Dersom tilgangen på oksygen reduseres henter de frem egenskaper slik at de kan håndtere lavere oksygennivå. Dette innebærer et skifte av metabolisme slik at energi kan produseres med mindre oksygen, påvirkning av omgivelsene til å øke mengden tilgjengelig oksygen, og endringer i overlevelse og vekst.

Ved hypoksi påvirkes også immunforsvaret, og akutt hypoksi setter i gang en skadelig betennelse med celledød. Lavt oksygennivå er livsfarlig for de fleste cellene i kroppen, men overflatecellene i tarmen er vant til å overleve i 2% oksygen.

Pasienter som inkluderes i studien vår, gjennomgår kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør (koloskopi) hvor vi henter vi vevsbiter fra tarmen. Vevsbiten tar vi med på laben, og skiller overflatecellene fra underliggende bindevev, immunceller og muskelvev. Så legger vi overflatecellene i en gele som bidrar med støttende bindevev. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

«Minitarmer»

For å komme så nært som mulig det som skjer i menneskets overflatecellelag under betennelse, bruker vi «minitarmer». Disse er dyrket frem fra stamceller og likner overflatecellene i tarmen hos mennesker. Vi henter ut overflatestamcellene i vevsprøver, og får disse til å leve og bli til mange millioner celler som samler seg i strukturer som likner tarmen.

Her henter jeg stamcellene som blir til overflateepitel ut fra vevsprøver fra tarmen til en pasient. Overflatecellene ligger i et tett lag og danner krypter ned i slimhinnen. For å få dette cellelaget av vevsbiten bruker vi en kombinasjon av kjemisk bryting av bindinger i vevet, og skraping med pinsetter. Under skrapingen bruker vi mikroskop for å få flest mulig overflateceller ut av vevsbiten pasienten har donert. Foto tatt av Ingunn Bakke.

Vevsprøvene har vi fått fra IBD pasienter og friske personer som undersøkes med koloskopi (kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør) ved St. Olavs hospital. På laben vår, 3 etasjer opp, bruker vi «minitarmene» til å etterlikne det som foregår i overflatecellene ved inflammatorisk tarmsykdom.

Når vi forstår hvordan overflatecellene oppfører seg i normal tilstand og ved betennelse, kan vi finne måter å snu et sykt overflatecellelag til et friskt cellelag. Og hvis vi får det til i «minitarmene» på laboratoriet, så kan vi kanskje få det til i tarmen til mennesker. På denne måten kan vi finne ny behandling for inflammatorisk tarmsykdom.

Fra stamceller vokser det frem en kule av overflateceller med hulrom i midten. Igjennom de neste dagene vokser kula seg til med utposninger og mer komplisert form, og en «Minitarm» er ferdig. Utposningene tilsvarer hvordan overflatecellelaget i tykktarmen bukter seg ned i slimhinna. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

Når vi nå skal undersøke overflatecellenes reaksjon på lavt oksygen nivå, gror vi de med 20% oksygen, 2% oksygen og 0,2% oksygen. Vi vurderer så cellenes tilpasning til lavt oksygen, og forandringer i vaktpostfunksjonen. Vi ser særlig på overflatecellenes produksjon av signalstoffer som dirigerer immunceller til slimhinnen. Vi tror at 2% oksygen kan virke beskyttende, mens 0,2% oksygen er skadelig. Dersom vi kan få overflatecellene til å oppføre seg slik det gjør ved 2% oksygen, kan vi kanskje gjøre overflatecellene friskere og derved behandle betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom.

Flere medisiner rettet mot å forsterke beskyttende egenskaper hos celler ved hypoksi er under utprøving mot IBD. Vi vet likevel ikke sikkert hvordan disse medisinene vil påvirke overflatecellene hos mennesker fordi forskningen så langt er gjort i immunceller, kreftcellelinjer og mus. «Minitarmene» er et viktig steg videre fra resultater i dyremodeller til å se om en medisin har effekt hos mennesker, fordi det bringer pasientens egen tarm inn på laben.

Vi har laget «minitarmer» fra mange forskjellige pasienter i dette prosjektet, og bruker minitarmer fra både IBD pasienter og friske personer. Ulike medisiner kan virke forskjellig fra person til person ved inflammatorisk tarmsykdom. I fremtiden håper vi å kunne bruke «minitarmene» til å prøve ut medisiner på pasientens egne celler, slik at vi lettere kan avgjøre hvilke medisiner som vil virke best hos den enkelte pasient.

Men først skal vi altså finne ut hvordan overflateepitelet trives under hypoksi!

Sentrale personer for å få på plass et utdanningstilbud for jordmødre når det gjelder ultralyd er Eva Tegnander, førsteamanuensis ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU og professor Sturla Eik-Nes som også er tilknyttet IKOM.

Jordmors arbeid med ultralyd startet på slutten av 70-årene i Malmö der Sturla Eik-Nes fullførte sin doktorgrad i 1980. Sammen med engasjerte jordmødre arbeidet han videre med jordmor og ultralyd ved Fylkessykehuset i Ålesund og tok med seg ideen til Trondheim i 1985. Året etter vedtok Norge at alle gravide skulle få en ultralydundersøkelse i løpet av svangerskapet.

Ultralydutdanningen for jordmørdre feirer 20 år i år. Sentral i utdanningen finner vi førsteamanuensis Eva Tegnander ved IKOM, NTNU. Foto: Anne Line Bakken.

Eva Tegnander så straks at ultralyd kunne være et godt verktøy å benytte i undersøkelsen av gravide, men erkjente også at norske jordmødre måtte etablere en god utdanning før de tok opp et så sentralt tema i norsk svangerskapsomsorg. I 1987 reiste hun til Johns Hopkins Hospital i Baltimore i USA for å lære. Hun returnerte med en utdanningsplan og sammen med professor Sturla Eik-Nes, som er ekspert på ultralyddiagnostikk og fostermedisin, jobbet de sammen med Helsedirektoratet for et videreutdanningstilbud for jordmødre i Norge, som først ble finansiert med midler fra Helsedepartementet i 1997.

Søker informasjon

–Vi har alltid søkt etter informasjon fra fosteret i mors mage, sier hun. Hender og ører har vært våre fremste verktøy gjennom tidene. Med ultralyd tilgjengelig ble det mulig å se; vi fikk et bilde, et vindu inn i en tidligere ganske så hemmelig verden.

Det første kullet som tok «Videreutdanning i ultralyddiagnostikk for jordmødre» ble uteksaminert høsten 1999. Siden den gangen har 225 jordmødre tatt utdanningen og med dette bidratt til at gravide i Norge får et tilbud om en ultralydundersøkelse av lik kvalitet

– At det skulle knyttes til universitetet var også et bevisst valg, sier Tegnander.

Videreutdanningen i ultralyddiagnostikk tilbys av Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU, og dette er folkene bak tilbudet. Fra venstre: Eva Tegnander, Berit Langli, Hilde Viviann Eriksen, Sturla Eik-Nes, Liv Øyen og Magnhild Reiso. Foto: Anne-Line Bakken

Suksessoppskriften

I motsetning til mange andre land så utføres hovedsakelig rutinekontrollene i Norge av ultralydutdannede jordmødre. Dette er en planlagt utvikling. Nyere norske data har indikert at innføringen av systematisk bruk av ultralyd i svangerskapet har redusert fosterdød med 20% og overtidsproblematikken med 50%. Dette jobbes det videre med.

– Ultralyd er et verktøy som gir høy presisjon på målinger, samt høy oppdagelse av sykdom hos fosteret. Men som jordmødre har vi mer å snakke med den gravide om enn bare ultralydbildene. Ofte er ultralydundersøkelsen i uke 18 gravides første møte med jordmor og med vår jordmorkompetanse kan vi dermed informere og svare på en rekke spørsmål relatert til svangerskap, fødsel og barseltid, sier Tegnander.

–For oss jordmødre individualiserer dette svangerskapsomsorgen ytterligere. Vi er alltid opptatt av at mor og barn har det bra, og i tillegg til all annen informasjon får vi også et bilde. Og vi ser at dette er med på å knytte barnet enda sterkere til foreldrene, og kanskje spesielt den gravides partner, sier Liv Øyen, som var en av de første som tok videreutdanningen.

Får vite mer

Men først og fremst gir ultralyd jordmødrene mer og bedre informasjon om fosteret, og videre oppfølging. Før ultralyd ble introdusert i svangerskapsomsorgen hadde man få muligheter til å vite om noe var galt, og måtte gjøre vurderingene først etter at barnet var født, og tapte verdifull tid på det.

– Med ultralyd undersøkelsen kan vi fange opp de som trenger ekstra oppfølging gjennom svangerskapet, og vi kan oppdage tilstander som kan behandles mens barnet ennå ligger i mors liv, eller legge til rette for at de få en trygg fødsel der kvalifisert personale står klar til å behandle barnet når det kommer ut. Da flytter vi barnet i den beste kuvøsen som finnes, nemlig i mors mage. Jordmødrene er ikke i tvil om at bruk av ultralyd har gjort det enda tryggere for gravide.

Etiske diskusjoner

Etikk er en viktig del av videreutdanningstilbudet. – Vi holder hele tiden etikkfanen høyt. Vi kan oppdage alvorlig sykdom i forbindelse med undersøkelsen, og det må vi håndtere på en ordentlig måte og være forberedt på, sier Berit Langli som har skrevet masteroppgave om ultralydjordmødres erfaringer med uventede diagnostiske funn ved ultralydundersøkelsen. Samtidig er det oftest gledelige budskap som formidles

Krevende utdanning

Videreutdanningstilbudet er et fulltidsstudium. Teknikken krever mye øving og må vedlikeholdes med mengdetreninger. I løpet av studiet må studentene gjennomføre minimum 450 selvstendige ultralydundersøkelser. Hvert år uteksamineres 12 nye jordmødre med samme kompetanse som reiser hjem til sitt sykehus og bidrar til at Norge har en lik og god svangerskapsomsorg for alle gravide. Jordmødre på mindre sykehus kan da i større grad avgjøre hvem som trenger oppfølging og sende disse videre før fødselen.

– Den store forskjellen er at før var vi usikre, nå vet vi, sier Eva Tegnander. Hun slår også fast at samarbeidet mellom NTNU og St.Olavs Hospital er avgjørende for at utdanningen har blitt så bra. Her er det fostermedisinere og et internasjonalt ledende miljø på ultralydteknologi.

Statlig ansvar

– Det vi mangler nå er nasjonale føringer for at alle som skal utføre undersøkelser med ultralyd skal ha utdanning. Det har vi nemlig ikke i dag. Det kreves mer enn tekniske ferdigheter om denne type undersøkelse skal utøves med god kvalitet. Alle kan lære seg å utføre en ultralydundersøkelse på gravide, men det er langt fra nok til å gi den gravide god svangerskapsomsorg, sier Liv Øyen.

Flere aktører tilbyr denne typen undersøkelser uten at den som undersøker nødvendigvis har ultralydutdanning. Vi ønsker derfor en nasjonal strategi for utdanningen, sier Tegnander. Nå ser vi at vårt pensum ofte blir brukt som rettesnor av andre.

Ultralydjordmødrene er stolte over å kunne feire 20-årsjubileum for utdanningen.  Det å arbeide som ultralydjordmor ble beskrevet som en positiv og takknemlig jobb i masteroppgaven til Magnhild Reiso.

https://www.ntnu.no/videre

Svangerskapsdiabetes kjennetegnes ved forhøyet blodsukker hos gravide, men vanligvis lavere nivåer enn for de med diabetes. Tilstanden er forbundet med økt risiko for blant annet høy fødselsvekt hos barnet, at barnets skulder blir sittende fast i fødselskanalen og svangerskapsforgiftning hos mor.

Svangerskapsdiabetes diagnostiseres med en glukosebelastningstest hvor den gravide må faste over natten (8-14 timer) før hun får tatt blodprøve til måling av fastende glukose. Deretter må hun drikke en glukoseløsning på ca 2,5 dL og vente i 2 timer før ny prøve til glukosebestemmelse. Dette er tidkrevende og alle klarer ikke å holde seg fastende. Noen blir kvalme og kaster opp av glukoseløsningen slik at man ikke får gjennomført testen.

Måling av Hemoglobin A1c kan kanskje brukes til å utelukke svangerskapsdiabetes hos en del gravide slik at de slipper å ta en glukosebelastningstest. (Illustrasjonsbilde: iStock)

Hemoglobin A1c, ofte kalt langtidsblodsukker, er et mål for gjennomsnittlig glukose over mange uker og har fordeler framfor glukosebelastningstesten. Den kan måles i én enkelt blodprøve uavhengig av faste, man slipper å innta en glukoseløsning og Hemoglobin A1c er mer stabilt enn glukose etter at blodprøven er tatt.

Vi studerte om Hemoglobin A1c kan brukes som en screeningtest for svangerskapsdiabetes for å kunne redusere antall glukosebelastninger. I tillegg studerte vi om Hemoglobin A1c kan brukes til å forutsi om kvinnen har økt risiko for svangerskapsforgiftning og høy fødselsvekt hos barnet.

Vi brukte data fra TRIP-studien (Training in Pregnancy), som er en randomisert, kontrollert intervensjonsstudier av trening hos gravide, norske kvinner.

Vi fant at Hemoglobin A1c kan ha potensiale til å redusere antallet glukosebelastninger ved å utelukke svangerskapsdiabetes hos de med lavest Hemoglobin A1c-nivåer. Vi fant imidlertid ikke at Hemoglobin A1c kan brukes til å diagnostisere svangerskapsdiabetes eller til å forutsi om kvinnen har økt risiko for svangerskapsforgiftning og høy fødselsvekt.

Konklusjonen er at våre funn taler for at Hemoglobin A1c kanskje kan brukes til å utelukke svangerskapsdiabetes hos en del gravide som dermed kan unngå ulempene med en glukosebelastningstest.

Denne bloggteksten er en oppsummering av en av forskningsartiklene, “Hemoglobin A1c as screening for gestational diabetes mellitus in Nordic Caucasian women“, som inngikk i min PhD-avhandling «Hemoglobin A1c in screening for gestational diabetes mellitus – Diagnostic accuracy studies and analytical considerations».

Artikkelen er en del av forskningsprosjektet «Trening i svangerskapet» (Training in Pregnancy – TRIP) i perioden 2007-2010. Du kan lese om de andre forskningsfunnene på www.ntnu.no/ism/trip

Den 24. mars markerer vi verdas tuberkulosedag. Det var på denne dagen i 1882 at Dr. Robert Koch offentleggjorde at han hadde oppdaga bakterien som forårsaka sjukdomen tuberkulose, nemleg Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulose er truleg årsaka til 1 milliard dødsfall dei to siste århundra og i dag døyr det årleg 1,5 millionar menneske av sjukdomen på verdsbasis.

Verdas helseorganisasjon (WHO) estimerer at ein tredjedel av verdas befolkning er bærare av bakterien, og av desse vil omlag 10% utvikle aktiv sjukdom i løpet av livet. Her i Noreg er likevel dei fleste av oss signa med veldig lite direkte kjennskap til sjukdomen. I 2017 vart det registrert 261 nye tilfelle av tuberkulose i Noreg, det lågaste talet sida 2002.

Krevjande behandling av sjukdomstilfella

Sjølv om sjukdomstilfella er få i Noreg, så er behandlinga den same dersom du får påvist smitte her som i resten av verda:
Det er antibiotika som framleis leiar i kampen mot tuberkulose, slik den også har vore sentral i prosessen med å nær utrydde sjukdomen her i Noreg etter 2. verdskrig. Men, tuberkelbakteriane er svært vanskelege å behandla med antibiotika. Dei har mellom anna ein tjukk cellevegg som er vanskeleg for medisinar å trenge igjennom, og dei gøymer seg inne i immuncellene våre, kor dei er nær utilgjengelege for antibiotika.

Behandlinga er derfor tung og langvarig. Dersom du får påvist tuberkulose til dømes etter eit utanlandsopphald, vil eit generelt behandlingsregime innehalde fire ulike antibiotika-medisinar. Typisk så startar denne kuren med full styrke dei første tre månadene, før ein går over på ein mindre intensiv vedlikehaldsbehandling dei neste tre månadane. Behandlingsregimet er særs omfattande, med piller fleire gonger for dagen i lang tid, og det heile vert ei monaleg belastning for pasienten både fysisk og psykisk.

Bilde frå eit sveipeelektronmikroskop, som visar ei immuncelle som strekker seg ut for å ta opp tuberkelbakteriar (lyseblå), i håp om å eliminere dei frå kroppen. Foto: Marianne Sandvold Beckwith.

Antibiotikaresistens – et aukande problem

Når ein bakterie ikkje døyr av å verte behandla med ein type antibiotika kallar vi den antibiotikaresistent.
Tuberkelbakteriar er i mange tilfelle multiresistente (MDR – multi drug resistant), og førekomstane av bakteriestammar som kan motstå dei fleste eller alle typar antibiotika aukar (XDR – extensively drug resistant og TDR – totally drug resistant). Antibiotikaresistens er altså ein eigenskap som bakterien tileignar seg, ikkje vi menneske.

Dette faktumet er offer for ei relativt velutbreidd misforståing blant pasientar og pårørande på verdsbasis, med alvorlege følgjer. Pasientar vel gjerne å avslutte behandlinga når dei ikkje lenger følar symptoma fordi dei vil hindre at deira eigen kropp vert antibiotikaresistent. Ved halvvegs behandling kan då dei bakteriane som har makta å overleva initial- behandlinga være resistente mot ein eller fleire av antibiotikamedisinane i kuren. Desse bakteriane får no moglegheit til å blomstre opp og smitte nye menneske.

Med tuberkulose spreies resistens også på grunn av den tunge behandlinga. Den er kostbar og vanskeleg å følgje opp i utsette område, og pasientar kan ynskje å avslutta på grunn av sideverknadane som etter kvart vert sterkare en sjukdomen sjølv. Difor er det i dag anbefalt at helsepersonell observerer alt inntak av medisinar direkte, så kalla direkte observert terapi, eller DOT. Behandlinga av antibiotikaresistent tuberkulose varar i 24 månader, og likevel er det berre om lag halvparten av pasientane som vert friske.

Sindre (nummer seks, fra venstre, andre rekke) og Marianne (nummer to fra venstre, første rekke) er del av denne forskningsgruppa ved senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR), der dei til dagleg jobbar mot å forstå sjukdomen tuberkulose betre. Foto: Håvard Takle Lindholm

Vår forsking – eit bidrag mot betre behandling

Ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) i Trondheim forskar vi på tuberkulose. Det er fordi vi er avhengige av å gjere nye oppdagingar for å betre den tilgjengelege behandlinga og for å stogge den varsla krisa med antibiotikaresistens.

Vi er særs interesserte i å forstå korleis kroppens immunforsvar reagerar på infeksjon. Sidan berre eit fåtal av dei som er smitta utviklar aktiv tuberkulose i løpet av livet, tydar det på at kroppens immunforsvar klarar å handtera tuberkuloseinfeksjon i mange tilfelle. Viss vi klarar å forstå nøyaktig kva respons som gjer kroppen i stand til å kontrollera bakteriane, kan vi kanskje forsterka denne responsen hos dei som vert alvorleg sjuke, samstundes som vi behandlar med antibiotika.

For å forstå kva som skjer i kroppen når den møter tuberkelbakteriar, infiserer vi immunceller med tuberkelbakteriar i laben, og observerer infeksjonen med avanserte mikroskopteknikkar. Med fluoresensmikroskopi kan vi sjå på kva protein som er i arbeid, og med elektronmikroskopi observerar vi bakteriar og organellar i immuncellene med nanometer presisjon.

Vi vonar at våre studiar skal lære oss noko nytt om korleis tuberkelbakteriane samhandlar med immunforsvaret i kroppen vår, og dermed bidra til målet om å få ein slutt på sjukdomen som framleis tek så mange liv.

Verdens kreftdag markeres 4. februar hvert år. Dagen organiseres av den internasjonale foreningen Union for International Cancer Control (UICC) og frontes i Norge av Kreftforeningen. Målet er å styrke den globale kampen mot kreft.

Vi kan alle bidra

Kampanjen vil de neste tre årene (2019-2021) ha overskriften: «I Am and I Will» og fokuserer på at hver og en av oss kan bidra på sin måte. «Uansett hvem du er, har du mulighet til å redusere effekten kreft har på deg selv, de du er glad i og for resten av verden. Det er på tide med personlig engasjement».

Så hvem er jeg i denne sammenhengen og hvordan kan jeg bidra?

Jeg er et individ, en forsker og en underviser.
Jeg skal være et medmenneske for de som er berørt av kreft, jobbe for bedre forståelse og behandling av kreft og bidra til å spre kunnskap om kreft.

Jeg vil her fortelle dere litt om min hverdag som forsker på beinmargskreft, også kjent som myelomatose.

Beinmargskreft er en av de vanligste formene for hematologisk kreft, det vil si kreft knyttet til blodsystemet og beinmargen. I 2017 fikk mer enn 450 pasienter denne diagnosen i Norge og forekomsten er økende, hovedsakelig på grunn av en befolkning som blir stadig eldre. Det er ikke kjent hva beinmargskreft kommer av, men utviklingen skjer gradvis. Kreftcellene er som regel i beinmargen og de fleste pasientene utvikler en beinsykdom med nedbryting av bein. Smerter og beinbrudd er derfor en av de største problemene for pasienter som lever med denne sykdommen. Det finnes en del gode behandlinger for beinmargskreft og mange pasienter har veldig god effekt i starten. Likevel utvikler de aller fleste pasientene med tiden resistens mot behandling. Det er derfor et stort behov for å utvikle nye behandlingsmetoder.

Celleprøver av beinmargskreft studeres i laboratoriet. Foto: Geir Mogen

Vår forskningsgruppe studerer Myelomatose og jobber translasjonelt, dvs vi kobler basal eller grunnleggende forskning med klinisk nytte. Vi studerer molekylære mekanismer for kreftutvikling. Kunnskapen fra den basale forskningen vil vi utnytte til bedre og mer målrettet pasientbehandling. Vi prøver blant annet å forstå hva som skjer når kreften utvikler resistens mot medisin, slik at behandlingen ikke lengre virker. Dette gjør vi i nært samarbeid med Medisinsk klinikk ved St. Olavs hospital og med pasienter i vårt brukerpanel. I samarbeid med andre sykehus driver vi også kliniske forsøk med håp om å finne behandling som virker bedre enn den som tilbys i dag. På denne måten kvalitetssikrer vi forskningen vår og vi har mulighet for å overføre basal kunnskap til klinisk nytte.

I prosjektet jeg leder jobber vi med spesielle signalmolekyler som heter BMP og finnes i kroppen. Slike signalmolekyler binder til reseptorer på cellenes overflate og gir beskjeder om hva de skal gjøre. Denne typen beskjeder er viktige for den normale utviklingen av celler og vev. I kreftceller kan beskjedene bli feiltolket eller hindres i å komme fram. Vi har oppdaget at BMP molekylene er veldig gode til å ta livet av kreftcellene (se figur) og i tillegg kan de ha en positiv effekt på pasientenes beinsykdom. Vi ønsker å utnytte dette for å utvikle ny og bedre behandling for pasienter med beinmargskreft og jobber for tiden med ulike innfallsvinkler til dette.

Tilbake til Verdens kreftdag

Vi kjenner i dag til en rekke faktorer som øker sjansen for å få kreft. Dette gjelder for eksempel røyking, overdreven eksponering for solstråler eller infeksjoner forårsaket av enkelte virus, slik som humant papillomavirus (HPV). Alle disse faktorene er det i dag mulig å beskytte seg mot. Samtidig som temaet for Verdens kreftdag er at hver enkelt kan engasjere seg og gjøre sitt, er det viktig å huske at ikke alt kan kontrolleres. Kreft kan ramme helt vilkårlig og det er ikke alle tilfeller det er mulig å gjøre noe med. Kreft skyldes en kombinasjon av feil i arvematerialet, eller genene våre, ytre påvirkninger og uflaks.

Even Rustad og Toril Holien forsker på myelomatose, eller beinmargskreft. Foto: Eddy Grønset

Bruk emneknagger  #WorldCancerDay  #IAmAndIWill  for å være med og debattere.