Blogger: Kristin Sandal Berg
PhD stipendiat, Institutt for Laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer.

En hjerteoperasjon er en stor operasjon, og i de fleste tilfeller er man nødt til å sage over hele brystbenet, og stanse hjertet og pusten mens man opererer på hjertet. Dette medfører en liten risiko for et av de store organene i kroppen, som hjertet eller nyrene, får problemer med å fungere som de skal etter operasjonen, eller i verste fall at man kan dø.

Det er umulig å vite helt sikkert før operasjon hvem som vil tåle en hjerteoperasjon og hvem som ikke vil tåle det. Vi har utviklet et verktøy som kan forutsi risikoen for tidlig død og for nyresvikt og hjertesvikt etter en hjerteoperasjon. Dersom man får vite den nøyaktige risikoen før operasjonen kan det være lettere å ta en beslutning om eventuelt å la seg operere.

Vi fant også ut noe om hva som øker risikoen for å dø eller få nyresvikt etter en hjerteoperasjon. Jo eldre man er, om hjertet, lungene eller nyrene fungerer dårlig før operasjonen, om man trenger en komplisert operasjon som tar lang tid eller om man har behov for operasjon som haster veldig, så er risikoen større for at kroppen ikke greier påkjenningen.

Det som kan virke som et paradoks er at hvis sannsynligheten for å dø av en hjerteoperasjon er veldig høy, er det ofte desto viktigere gjennomføre den operasjonen. Det henger sammen med at noen tilstander dør man fort av dersom man ikke blir operert, mens man har en sjanse til å overleve hvis man blir operert. Selv om risikoen for å dø ved denne typen operasjon høy, er risikoen for å dø uten operasjonen enda større.

Hjerteoperasjon. Foto: Hilde Pleym

Den vanligste typen hjerteoperasjon er det man ofte kaller en bypass-operasjon. Den brukes for å forbedre blodforsyningen til hjertet hvis blodårene til hjertet er blitt for trange på grunn av åreforkalkning eller avleiringer i blodåreveggen. Da henter man blodårer fra innsiden av brystveggen eller leggen, og lager en ny forbindelse mellom hovedpulsåren og hjertet, derav ordet «bypass». Risikoen for å dø i forbindelse med en slik rutineoperasjon er liten. For de fleste er risikoen 1 %, eller mindre. Hvis man er gammel, og hjertet, lungene eller nyrene fungerer dårlig fra før av, er risikoen større. Hvis man for eksempel er en 65 år gammel kvinne som har hjertesvikt og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er risikoen for å dø etter et slikt inngrep under 2 %, mens om den samme kvinnen er 80 år er risikoen omtrent 5 %.

Selv om vi kan beregne risikoen for komplikasjoner etter hjertekirurgi nokså nøyaktig, ønsket vi å kunne gjøre det enda bedre. Når hjertet og pusten stanses under en hjerteoperasjon har kroppen fremdeles behov for at blod med oksygen og næringsstoffer blir pumpet rundt i kroppen. Derfor bruker man en såkalt hjerte-lunge-maskin, som består av en pumpe og en kunstig lunge som sørger for at blodet får tilført oksygen og kvittet seg med karbondioksid. Hjerte-lunge-maskinen er en forutsetning for mye av dagens hjertekirurgi.

Når blodet går gjennom hjerte-lunge-maskinen, kommer det i kontakt med de kunstige overflatene i maskinen. Forsvarsceller i kroppens immunforsvar oppdager at de er i kontakt med noe fremmed, og reagerer. I tillegg påfører selve operasjonen kroppen vevsskade som må leges etter operasjonen. Kroppens svar på skade og fremmede ting er betennelse, som er nødvendig for å sette i gang reparasjonsprosessen. Hjerte-lunge-maskinen og selve operasjonen utløser en betennelsesreaksjon i kroppen, som i noen tilfeller kan bli for sterk og skade hjertet, nyrene eller andre organer. Dersom man finner ut mer om hva som gir tendens til en for kraftig betennelsesreaksjon etter en hjerteoperasjon, kan det bli lettere å forutsi hvem som vil få komplikasjoner. På sikt kan det også være mulig å finne nye behandlinger for å begrense de uheldige effektene uten å stanse de positive effektene av betennelsen.

Vi ønsket å finne ut om betennelse i kroppen før en hjerteoperasjon øker risikoen for at hjertet får problemer med å pumpe blodet ut i kroppen etter hjerteoperasjonen. Vi fant ut at om betennelsen gir økt utskillelse av stoffet neopterin, som skilles ut av en type forsvarsceller i det medfødte immunforsvaret som kalles monocytter, er risikoen for at hjertet får problemer med å pumpe blod til kroppen større. Informasjon om konsentrasjonen av neopterin i blodet før operasjon gjorde at beregningen av risiko for hjertesvikt etter operasjon ble mer nøyaktige.

Matematiske modeller som beregner risiko ved hjerteoperasjon kan også brukes i arbeid med kvalitetsforbedring. Da regner man først ut hvor mange man forventer at skal få en komplikasjon. Deretter sammenlikner man det med hvor mange som faktisk fikk komplikasjonen. Dersom man har datamateriale fra flere sykehus, kan man også bruke modellen til å sammenligne kvaliteten på behandlingen ved de ulike sykehusene. Det er nemlig ikke sikkert at det sykehuset som har flest dødsfall etter operasjon er det dårligste stedet å bli operert. Hvis dette sykehuset opererer de sykeste og vanskeligste pasientene så er det ikke rart om det er flest som dør etter å ha blitt operert der.

Vi har brukt data fra 5000 pasienter som ble hjerteoperert ved St. Olavs Hospital i årene 2000 til 2007, og har utviklet matematiske modeller som kan beregne risikoen for tidlig død og nyresvikt etter operasjon nøyaktig. For å undersøke sammenhengen mellom betennelse i kroppen og hjertesvikt etter hjerteoperasjon brukte vi data fra 1000 pasienter som ble hjerteoperert ved St. Olavs Hospital i årene 2008 til 2010.

Disputas:

Kristin Sandal Berg har fått antatt avhandlingen Inflammation and Risk Prediction of Major Complications Following Cardiac Surgery, og disputerer torsdag 27. august kl. 12.15. Prøveforelesningen Frailty as a Risk Factor for Surgery er kl. 10.15 samme dag i KA11, Kunnskapssenteret.

Referanser:

• Mortality risk prediction in cardiac surgery: comparing a novel model with the EuroSCORE. Acta Anaesthesiol Scand. 2011 Mar;55(3):313-21. doi: 10.1111/j.1399-6576.2010.02393.x.
• How can we best predict acute kidney injury following cardiac surgery?: a prospective observational study Eur J Anaesthesiol. 2013 Nov;30(11):704-12. doi: 10.1097/EJA.0b013e328365ae64.
• Neopterin predicts cardiac dysfunction following cardiac surgery. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2015 Aug 11. pii: ivv219.

Lommeultralyd (Vscan) i bruk. (Foto Geir Mogen/NTNU)

Sykepleiere ved hjertesviktpoliklinikken ved Sykehuset i Levanger i Nord-Trøndelag har lært å bruke bærbare ultralydapparater, for å kunne utføre enkle og raske undersøkelser hver gang pasientene er innom poliklinikken.

En studie av Håvard Dalen, forsker ved Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk, viser hvordan dette kan bidra til bedre oppfølging pasientene.

Les mer om studien på UNIKARDs hjerteblogg

Blogger: Anders Revdal

Informasjonsansvarlig UNIKARD

Type 2-diabetikere som trente 4×4-intervaller i 12 uker forbedret både hjertefunksjon og kondisjon langt mer enn pasienter som trente moderat etter myndighetenes anbefalinger.

Legen trodde ikke sine egne øyne, forteller Kjell Oddvar Heggvoll. Foto: Nils Heldal, Heldalcon

Inntil 400.000 nordmenn har type 2-diabetes, og selv om mange ikke merker symptomer har omtrent halvparten diastolisk dysfunksjon. Dette er en tilstand der venstre hjertekammer ikke fylles tilstrekkelig på grunn av stivhet i hjertet. Etter hvert kan den nedsatte funksjonen resultere i hjertesvikt.

I sitt doktorgradsprosjekt for CERG ved NTNU i Trondheim har Siri Marte Hollekim-Strand og hennes kolleger undersøkt om høyintensiv trening i form av 4×4-intervaller kan reversere diastolisk dysfunksjon blant pasienter med diabetes. En av deltakerne i studien var Kjell Oddvar Heggvoll, og resultatene etter 12 uker forbløffet både ham selv og legen hans.

– Legen trodde nesten ikke det var mulig. Etter 12 uker var hjertefunksjonen så god at jeg fikk beskjed om at jeg ikke kunne ha deltatt dersom jeg hadde vært like frisk da studien startet, sier Heggvoll til UNIKARD.

Det ble brukt ultralydteknologi for å måle hjertefunksjonen til deltakerne i studien. Hollekim-Strand bekrefter at 4×4-intervaller viste seg å være mest effektivt for hjertet til deltakerne.

– Dobbelt så mange fikk effekt på hjertefunksjonen med høyintensitetstrening sammenlignet med moderat intensitet, sier hun.

I tillegg til forbedret hjertefunksjon gav også intervalltrening større forbedringer i oksygenopptak enn moderat trening, og bare deltakerne i 4×4-gruppa reduserte langtidsblodsukkeret og kroppsmasseindeksen (BMI) signifikant.

De gode resultatene ble oppnådd til tross for at intervallgruppa brukte halvannen time mindre på trening hver uke enn deltakerne som trente moderat.

– Vår forskning understøtter at type 2-diabetikere må holde seg i form for å holde hjertet sitt ved like, sier Hollekim-Strand.

Les mer om studien og se videointervju med forsker Siri Marte Hollekim-Strand og deltaker Kjell Oddvar Heggvoll på Unicard sin blogg

Blogger: Lise Tuset Gustad,
PhD-stipendiat ved Institutt for nevromedisin

I en tidligere blogg  skrev jeg at vi fant økt risiko for å få førstegangs hjerteinfarkt om man hadde symptomer på depresjon (1). I en ny studie har vi også funnet økt risiko for hjertesvikt (med og uten forutgående hjerteinfarkt) ved depresjonssymptomer (2).

Hjertesvikt er en svekkelse av hjertets evne til å pumpe blodet rundt, mens hjerteinfarkt er en akutt tilstand der blodtilførselen i en del av hjertet har stoppet opp. Selv om 60% av hjertesvikt tilfeller oppstår etter et hjerteinfarkt, kan hjertesvikt også oppstå ved annen sykdom, slik som for eksempel høyt blodtrykk eller diabetes.

Denne nye studien er den første store undersøkelsen på en generell befolkning som ser på risiko for hjertesvikt ved angst og depresjonssymptomer. Over 62000 personer fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT 2 1995-97) som hadde svart på spørsmål om angst og depresjon (HADS) og som ikke var kjent med hjertesvikt fra tidligere ble inkludert.

Etter gjennomsnittlig 11.3 år med oppfølging fant vi at de med depresjonssymptomer hadde høyere risiko for hjertesvikt, men ikke personer med angstsymptomer. Jo høyere man scoret seg selv på depresjonssymptomer, jo større var risikoen for hjertesvikt – dette kalles for en dose-respons relasjon.

Vi fant at en person som har en moderat til alvorlig HADS-depresjon score (≥11 på en skale fra 0 til 21) hadde 46% økt risiko for fremtidig hjertesvikt etter at vi hadde tatt høyde for kjente forskjeller pga alder og kjønn. Denne risikoen holdt seg svært stabil når vi justerte for sosioøkonomiske faktorer (utdanning, sivilstatus) og hjertekar-risiko (blodtrykk, puls, røyking, inaktivitet, kroppsmasse indeks, diabetes, alkohol, kreatinin, kolestrol). Selv ved justering for tidligere hjerteinfarkt og når det ble tatt tidsmessig hensyn til hjerteinfarkt under oppfølging var risikoen fortsatt 41%.

Det overrasker kanskje at vi fant denne sammenhengen kun for depresjon og ikke for angst, og i artikkelen vår prøver vi å finne forklaringer for det. Vi vet fra før at tradisjonelle risikofaktorer for hjertesvikt slik som for eksempel inaktivitet, røyking og alkohol som regel er sterkere forbundet med depresjonssymptomer enn angstsymptomer (3). En del av denne uheldige adferden er også vist å fremkalle betennelsesreaksjoner (4) som kan gi både depresjonssymptom og hjertesvikt (5), noe som kan forklare sammenhengen mellom depresjon og hjertesvikt – altså at begge sykdommer kan ha en felles årsak.

En annen virkningsmekanisme kan være at depresjon utløser stress hormoner mer enn hva angst gjør (5). Dessverre hadde vi ikke mulighet å analysere blodet for å studere betennelsesreaksjoner eller stress hormoner, så vi fikk ikke testet om dette var virkningsmekanismene bak den økte risikoen. Dette håper vi at framtidig forskning kan gi svar på.

En tredje mulig virkningsmekanisme har å gjøre med at personer med depresjon oftere har det vanskeligere for å følge opp medisinske råd enn personer med angst (6). Med andre ord, kanskje de hadde samme risiko i utgangspunkt men personer med angst var flinkere til å bruke riktig medikasjon. Dessverre hadde vi ikke gyldig informasjon om deltagernes medisinbruk og kunne ikke se om dette var virkningsmekanismen. Så her må vi støtte oss på annen litteratur. Vi vet at såkalte tricykliske antidepressiva kan skade hjertefunksjon, mens andre, såkalte SSRI preparater som behandler depresjonssymptomerer funnet trygge for hjertefunksjon (7, 8). En amerikansk studie av krigsveteraner viste likevel at risikoen for hjertesvikt var høyere blant de som ikke fikk enn hos de som fikk psykofarmaka ved symptom på angst og depresjon (9) Denne amerikanske studien antyder at medisiner mot angst og depresjon beskytter mot utvikling av hjertesvikt, men bevisene for dette er enda svært svake. I klinisk praksis ser man ofte at samme pasient har både angst og depresjonssymptomer samtidig, og det er anbefalt at man tar hensyn til begge når man planlegger passende behandlingsstrategier (10).

Selv om ikke det er sikkert bevist at behandling for depresjonssymptomer gir redusert hjertesviktrisiko, så er det anbefalt å behandle depresjon, om ikke annet for å øke livskvaliteten til pasienter med risiko for hjertesvikt (10). Det finnes effektive metoder for å behandle depresjon og dette kan hjelpe pasienters evne til å ta vare på sin egen helse og slik forebygge sykdommer generelt.

1.            Gustad LT, Laugsand LE, Janszky I, Dalen H, Bjerkeset O. Symptoms of anxiety and depression and risk of acute myocardial infarction: the HUNT 2 study. European heart journal. 2014;35(21):1394-403.

2.            Gustad LT, Laugsand LE, Janszky I, Dalen H, Bjerkeset O. Symptoms of anxiety and depression and risk of heart failure: the HUNT Study. European journal of heart failure. 2014;16(8):861-70.

3.            Herrmann C, Brand-Driehorst S, Buss U, Ruger U. Effects of anxiety and depression on 5-year mortality in 5,057 patients referred for exercise testing. Journal of psychosomatic research. 2000;48(4-5):455-62.

4.            Berk M, Williams LJ, Jacka FN, O’Neil A, Pasco JA, Moylan S, et al. So depression is an inflammatory disease, but where does the inflammation come from? BMC medicine. 2013;11:200.

5.            Nair N, Farmer C, Gongora E, Dehmer GJ. Commonality between depression and heart failure. The American journal of cardiology. 2012;109(5):768-72.

6.            Johansen A, Holmen J, Stewart R, Bjerkeset O. Anxiety and depression symptoms in arterial hypertension: the influence of antihypertensive treatment. the HUNT study, Norway. EurJEpidemiol. 2012;27(1):63-72.

7.            Glassman AH, Rodriguez AI, Shapiro PA. The use of antidepressant drugs in patients with heart disease. The Journal of clinical psychiatry. 1998;59 Suppl 10:16-21.

8.            McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European journal of heart failure. 2012;14(8):803-69.

9.            Garfield LD, Scherrer JF, Hauptman PJ, Freedland KE, Chrusciel T, Balasubramanian S, et al. Association of Anxiety Disorders and Depression With Incident Heart Failure. Psychosomatic medicine. 2014;76(2):126-36.

10.          Hare DL, Toukhsati SR, Johansson P, Jaarsma T. Depression and cardiovascular disease: a clinical review. European heart journal. 2014;35(21):1365-72.

Blogger

Det kan være kontroversielt å forske på akutte behandlingstiltak hos alvorlig syke pasienter. Levosimendan er en hjertemedisin som av og til benyttes hos pasienter med påvist akutt hjertesvikt. I praksis ser man at levosimendan ofte benyttes når legen står «med ryggen mot veggen». Samtidig er levosimendan også benyttet hos pasienter ved alternative indikasjoner enn akutt hjertesvikt. Det mangler derimot ved dags dato bevis og grunnlag for flere av egenskapene og de foreslåtte bruksområdene for levosimendan.

Det er en stadig økende forekomst av hjertesvikt. Dette er forklart med en aldrende befolkning, og det faktum at hjertesvikt er vanligere hos eldre. I tillegg har det vært en forbedring av behandlingen slik at pasienter med hjertesvikt lever lengre enn de gjorde tidligere.

Når symptomer og tegn på hjertesvikt kommer eller forverres raskt, defineres det som akutt hjertesvikt. Dette kan oppstå for eksempel i etterkant av et hjerteinfarkt. Akutt dekompensert hjertesvikt er også en fryktet komplikasjon ved åpen hjertekirurgi. Ettersom bakgrunn for og mekanismer ved akutt hjertesvikt kan være svært forskjellig fra pasient til pasient, krever behandling av akutt hjertesvikt nøye individuell tilpasning.

Sammenlignet med behandling av kronisk hjertesvikt er det utført lite forskning på behandling av akutt hjertesvikt. Korttids-dødeligheten er høy og behandlingstiltak må iverksettes umiddelbart med en kontinuerlig revurdering og tilpasning til pasientens tilstand. Dermed vil tilfeldig utvelging av (randomisere) pasienter til å få eller ikke få en ny type behandling, og samtidig standardisering av andre forhold og tiltak, i forskningsøyemed, være svært utfordrende og ofte umulig – både praktisk og etisk sett. Spesielt gjelder dette når pasienten selv ikke er i stand til å gi samtykke til å bli inkludert i et forskningsprosjekt.

Når konvensjonell behandling ikke er tilstrekkelig ved akutt hjertesvikt, benyttes i enkelte tilfeller positive inotrope medikamenter. Positive inotrope medikamenter styrker sammentrekningskraften til hjertet.

Felles for de klassiske inotrope medikamentene er at de forbedrer sammentrekningskraften ved å øke nivået av kalsiumion på innsiden av hjertemuskelcellene. Hjertemuskelcellen må slappe av (diastole) før en ny sammentrekning (systole), og det krever at tilgjengelig kalsium må fjernes fra innsiden av cellen. Ettersom det er energikrevende å fjerne kalsium, vil de klassiske inotrope medikamentene som øker kalsiumnivået samtidig øke oksygenforbruket i hjertemuskelcellene. Dette er benyttet som forklaring på alvorlige bivirkninger, slik som hjerterytmeforstyrrelser, og en tendens til økt dødelighet assosiert med behandling med klassiske inotrope medikamenter. Behandling med inotrope medikamenter er derfor diskutabelt.

Hjertecelle farget med en membranfarge for å få avdekt t-tubule struktur. (Foto: Morten A. Høydal)

Levosimendan er et nyere inotropt medikament beskrevet å ha en annerledes mekanisme enn de tradisjonelle inotrope medikamentene. Levosimendan er presentert å virke direkte på sammentrekningsapperatet i hjertemuskelcellene slik at de blir mer sensitive for kalsium. Medikamentet er med andre ord påstått å styrke sammentrekningskraften til hjertet ved en kalsiumsensitiviserende mekanisme. Ved noen forhold er det derimot antydet at levosimendan øker kalsium i hjertemuskelcellene via hemning av et enzym (fosfodiesterase3), og således bedrer hjertets sammentrekningskraft. Med bakgrunn i det frykter man tilsvarende bivirkninger ved levosimendanbehandlingen som observert ved behandling med de tradisjonelle inotrope medikamentene.

Levosimendan har flere påståtte virkninger. Behandling med levosimendan er i flere pasientstudier vist å gi redusert blodtrykk og økt puls. Samtidig er det observert økt hjerteminuttvolum. Levosimendan er videre foreslått å beskytte hjertemuskulaturen ved episoder med redusert blodtilførsel (iskemi). Dette kan være en medvirkende faktor til at man i praksis og i litteraturen ser at levosimendan er forsøkt benyttet som forebyggende behandling før, under, og etter hjertekirurgi. Medikamentet er også gitt med intervall ved kronisk hjertesvikt for å forhindre forverring.

Ved Klinikk for thoraxkirurgi, St. Olavs Hospital ønsket man en vurdering av effektene av levosimendan hos hjertekirurgiske pasienter. Dette var bakgrunnen for doktorgraden min som jeg forsvarte i oktober i 2013. Pasientgruppen som vi studerte var pasienter med dårlig hjertefunksjon før operasjon. Pasienter som hadde fått forebyggende behandling med levosimendan ble sammenlignet med matchede kontrollpasienter som fikk klassisk sirkulasjonsstøttende behandling. Ut fra denne sammenligningen konkluderte vi med at levosimendanbehandlingen ikke ga fordeler vurdert ved flere sentrale parametere for hjertets funksjon, inkludert mål på blodvolumet som hjertet pumper per slag og per tid. Levosimendanbehandlingen medførte derimot et lavere blodtrykk og oftere behandling med medikament for å opprettholde blodtrykket.

Ettersom vi ikke fant levosimendanbehandlingen fordelaktig i pasientstudien vår, og at flere av studiene av levosimendan med positive funn i litteraturen er støttet av produsentene av medikamentet, ønsket vi å studere mekanismer og effekter av levosimendan nærmere. Flere mål vi var interesserte i foretrekkes å studeres i dyremodeller, både av praktiske og etiske grunner. Dermed studerte vi effektene av levosimendan hos gris og rotter i to påfølgende studier.

Hos griser med akutt hjertesvikt fant vi ingen forbedring i hjertets sammentrekningskraft eller endring i sammentrekningskraftens effektivitet som følge av behandling med levosimendan. Resultatene i en studie på rotter med kronisk hjertesvikt stod i kontrast til dette. Her observerte vi at levosimendan bedret sammentrekningskraften til hjertet i levende dyr og forkortningsgraden til isolerte hjertemuskelceller. Funn i de isolerte hjertemuskelcellene antydet at mekanismen for dette var økt kalsiumsensitivisering. Videre observerte vi at levosimendan økte innholdet av kalsium i diastole i hjertemuskelsceller fra rottene med hjertesvikt. Dette kan i teorien forklare en mulig økt tendens til hjerterytmeforstyrrelser hos pasienter som behandles med levosimendan.

Oppsummert viser våre studier av levosimendan at dette medikamentet, ved hjertesvikt, fører til at hjertet fylles mindre med blod før det trekkes sammen, og at blodtrykket faller. Dette er kjent fra tidligere studier, og forklares sannsynligvis av at medikamentet får muskellaget i karveggen til å slappe av (blodårene dilaterer). Dette kan være fordelaktig ved at hjertet avlastes når det får mindre motstand å arbeide mot når det skal pumpe blod ut i det store kretsløpet. Derimot kan det være uheldig dersom blodtrykket reduseres i så stor grad at det går utover blodgjennomstrømningen i vitale organ.

Vi fant motstridende resultater med tanke på hvordan levosimendan påvirket hjertets sammentrekningskraft. Levosimendan kan virke på ulikt vis mellom arter og ved ulike tilstander. En økning av diastolisk kalsium i hjertemuskelcellene etter levosimendantilførsel kan påvirke tendensen til hjerterytmeforstyrrelser. Ytterligere forskning er nødvendig for å gi utfyllende informasjon om både mekanismer for og konsekvenser av dette. Hos hjertekirurgiske pasienter observerte vi ingen fordeler ved forebyggende behandling med levosimendan, men dette bør studeres videre i større langtidsstudier.

Referanser

• Hasenfuss, G., Pieske, B., Castell, M., Kretschmann, B., Maier, L. S. & Just, H. 1998. Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation, 98, 2141-7.
• Kolseth, S. M., Nordhaug, D. O., Stenseth, R., Sellevold, O., Kirkeby-Garstad, I. & Wahba, A. 2009. Prophylactic treatment with levosimendan: a retrospective matched-control study of patients with reduced left ventricular function. Eur J Cardiothorac Surg, 36, 1024-30.
• Kolseth, S. M., Rolim, N. P., Salvesen, O., Nordhaug, D. O., Wahba, A. & Hoydal, M. A. 2014. Levosimendan improves contractility in vivo and in vitro in a rodent model of post-myocardial infarction heart failure. Acta Physiol (Oxf).
• Kolseth, S. M., Wahba, A., Kirkeby-Garstad, I., Aro, S., Nordgaard, H., Hoydal, M., Rognmo, O. & Nordhaug, D. 2012. A dose-response study of levosimendan in a porcine model of acute ischaemic heart failure. Eur J Cardiothorac Surg, 41, 1377-83.
• Packer, M., Colucci, W., Fisher, L., Massie, B. M., Teerlink, J. R., Young, J., Padley, R. J., Thakkar, R., Delgado-Herrera, L., Salon, J., Garratt, C., Huang, B. & Sarapohja, T. 2013. Effect of Levosimendan on the Short-Term Clinical Course of Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. JACC: Heart Failure, 1, 103-111.
• Soeding, P. E., Royse, C. F., Wright, C. E., Royse, A. G. & Angus, J. A. 2007. Inoprotection: the perioperative role of levosimendan. Anaesth Intensive Care, 35, 845-62.

Forsker Morten André Høydal forteller om studien og funnene i denne videobloggen på UNIKARDs nettsider.