Professor Anne Vik leder TBI-gruppen som forsker på MR-teknologi og hjerneskade. Foto: Geir Mogen / NTNU

Traumatic Brain Injury Group (TBI-gruppen) ved Institutt for nevromedisin, NTNU, forsker på hvordan leger kan bruke MR-bilder fra hodeskadepasienter for å lettere vurdere hvordan pasientene bør følges opp på lang sikt.

– Røntgenundersøkelsen CT, som tar tverrsnittbilder av hjernen, er den vanligste metoden for å undersøke hjernen umiddelbart etter skaden, men MR gir spesielt gode bilder av hjernen og kan vise oss hvordan hjernen reagerer på en skade over tid, sier Anne Vik.  Hun er professor ved Institutt for nevromedisin ved NTNU og overlege i nevrokirurgi ved St. Olavs Hospital, og leder TBI-gruppen sammen med Asta Håberg, professor i nevrovitenskap.

Forskningen forbedrer behandlingen

Forskningsgruppen har i en tiårsperiode samlet opplysninger om hodeskadepasienter ved St. Olavs Hospital og gjennomført flere MR-undersøkelser av hver pasient i tiden etter skaden.  MR er forkortelsen for “magnetisk resonans”, en avbildningsteknikk hvor man benytter radiobølger, en sterk magnet og variasjoner i magnetfeltet til å danne bilder av kroppens indre.

Pasientene har blitt undersøkt i de første dagene eller ukene etter skaden inntraff. Så er de undersøkt igjen etter tre måneder, og så etter et år eller mer.  Sammen med andre opplysninger om pasientene, gir MR-bildene generell kunnskap om hva som skjer med hjernen etter en skade.

– Mange av pasientene med hodeskader er unge og har en frisk hjerne før skaden, slik at vi kan lære noe om hva som også skjer i reparasjonsprosessen. Denne kunnskapen er viktig for å kunne forbedre behandlingen og rehabiliteringen av pasientene, sier Anne Vik.

Moderate hodeskader kan også gi plager

Både alvorlige og moderate hodeskader fører ofte til senere plager og problemer med å fungere i hverdagslivet, for eksempel i forbindelse med skole og arbeid. TBI-gruppens forskning viser at mentale funksjoner som er knyttet til det å planlegge, sette i gang og fullføre aktiviteter, kan spesielt bli redusert etter en skade.

– Fordi denne typen problemer er mindre synlige, kaller vi dem gjerne for «skjulte handicap», eller på fagspråket svikt i eksekutive funksjoner. Men fortsatt trenger vi mer kunnskap om hva dette skyldes, sier Anne Vik.

Forskerne i TBI-gruppen undersøker nå hvorfor noen fungerer dårligere i hverdagen også etter moderate hodeskader. Moderate hodeskader er lite studert, og det er mye usikkerhet om hvorfor noen pasienter får de plagene de får på lang sikt.

MR gir en ekstra informasjonspakke

– Vi vet at hjernen løser oppgaver ved å ta i bruk mange ulike nettverk. Ved bruk av funksjonell MR, som måler aktivitetsnivået i hjernen, har vi vist at en hodeskade kan føre til at andre og større deler av hjernen aktiveres for å løse oppgaver den skadde delen skulle ha utført, sier Vik.

– Dette kan være forklaringen på hvorfor noen hodeskadepasienter blir mer slitne av å utføre en bestemt oppgave sammenlignet med for eksempel en kollega som utfører akkurat samme oppgave. Hjernen må jobbe på høygir for å kompensere for de delene som er skadet.

Både alvorlige og moderate hodeskader kan føre til senplager som tretthet og konsentrasjonsproblemer. MR-teknologi hjelper forskerne med å forstå mer av hva som skjer etter hodeskader. Foto: Geir Mogen / NTNU

MR-bildene forteller også forskerne hvordan strukturen til den delen av hjernen som er skadet kan endre seg. En fersk studie fra TBI-gruppen viser hvordan volumet av ulike deler av hjernen gradvis reduseres på MR-bildene tatt det første året etter en hodeskade.

– Vi har blant annet oppdaget at det er en sammenheng mellom hvor lang tid etter ulykken pasientens hukommelsestap varer, og volumet av pasientens hippocampus, den del av hjernen som har med hukommelse å gjøre, etter det har gått et år, sier Vik.

Etter noen måneder ser forskerne også at noen av skadene som kunne sees på MR de første ukene ikke lenger er synlige på vanlige MR-bilder. MR-undersøkelse på et tidlig tidspunkt er derfor viktig for å kunne si noe om skadeomfanget.

I behandlingen av hodeskadepasientene gir MR-bildene legene en grundigere dokumentasjon av skadetyper og omfang.

– Vi kan si at den bidrar med en “ekstra informasjonspakke” som supplerer andre kliniske opplysninger om pasientene like etter skaden. Det blir derfor lettere å vite om pasienten må følges opp ekstra nøye på lengere sikt, for eksempel om omfattende rehabilitering kan bli nødvendig, sier Vik.

Med i stor EU-studie

TBI-gruppen er med i en omfattende EU-studie på hodeskader som nettopp har startet, sammen med rundt 70 andre europeiske universitetssykehus. Forskningsgruppen blir i denne studien regnet som ett av de fem sentrene i Europa som har best ekspertise på MR-teknologi i hodeskadeforskningen.

Samarbeidet med professor Asta Håberg, leder av Trondheim fMRI gruppe som studerer hvordan hjernens funksjon og struktur endres ved sykdom er en viktig grunn til at forskningsgruppen har utviklet denne spesielle kompetansen, i følge Vik.

– En av styrkene ved forskningsgruppen vår er at vi er en tverrfaglig gruppe som utfyller hverandre faglig. Det at vi har en tett kobling mellom klinisk forskning og nevrovitenskap, gjør at vi i vår forskning kan finne svar på problemstillinger som er viktige for klinikere, og for pasienter og deres familier.  Samtidig får vi grunnleggende kunnskap om hva som skjer i hjernevevet og betydningen dette har for ulike hjernefunksjoner etter skaden, sier Vik.

I den store EU -studien vil noe av det forskningsgruppen har forsket på i Trondheim nå gjøres i en mye større populasjon og med stadig mer avanserte MR -teknikker.

I EU-studien skal også pasienter med lettere hodeskader undersøkes. Dette faller sammen med at TBI-gruppen nylig har startet et eget omfattende forskningsprosjekt med MR av denne pasientgruppen. Dermed regner vi med å kunne studere mange viktige problemstillinger også ved lette hodeskader i tiden som kommer.

Om Traumatic Brain Injury Group (TBI-gruppen)

Forskningsgruppen arbeider med ulike problemstillinger relatert til traumatisk hjerneskade. Gruppen er tverrfaglig og består av klinikere og forskere fra mange avdelinger ved St. Olavs Hospital og ulike institutter ved Det medisinske fakultet, NTNU.

Ledende fagområder og forskere:

• Nevrokirurgi ved professor Anne Vik
• Intensiv behandling ved professor Pål Klepstad
• Rehabilitering  ved postdoktor Toril Skandsen
• Avansert MRI ved professor Asta Håberg

Les mer om TBI-gruppen

Referanser

Håberg AK, Olsen A, Moen KG, Schirmer-Mikalsen K, Finnanger TG, Skandsen T, Vik A, Eikenes L. White matter microstructure in chronic moderate to severe traumatic brain injury: the impact of acute phase injury related variables and associations with global outcome, performance-based and self-reported cognitive control functions. J Neuroscience Res 2014 Dec 30 (Epub ahead of print).

Brezova V, Moen KG, Skandsen T, Vik A,  Brewer JB, Salvesen Ø,  Håberg A. Prospective longitudinal MRI study of brain volumes and diffusion changes during the first year after moderate to severe traumatic brain injury. Neuroimage: Clinical 2014: 5: 128-140.

Moen KG, Brezova V, Skandsen T, Håberg A, Folvik M, Vik A. Traumatic axonal injury: the prognostic value of lesion load in corpus callosum, brain stem and thalamus in different MRI sequences. J Neurotrauma 2014:1.31: 1486-96

Olsen A,  Brunner JF, Evensen KAE,  Finnanger TG, Vik A, Skandsen T, Landrø NI and Håberg AK. Altered Cognitive Control Activations after Moderate-to-Severe Traumatic Brain Injury and Their Relationship to Injury Severity and Everyday-Life Function. Cerebral Cortex 2014: Febr: doi:10.1093/cercor/bhu023

Moen KG, Håberg A, Skandsen T, Finnanger T, Vik A. A longitudinal MRI study of the apparent diffusion coefficient values in corpus callosum during the first year following traumatic brain injury. J Neurotrauma 2014: 31: 56-63.

Blogger

Barn som er født for tidlig er spesielt utsatt for hjerneskade som følge av reduksjon av blod- og oksygentilførsel til hjernen – også kjent som hypoksisk-iskemisk hjerneskade (HI). Slike skader kan ha livslange konsekvenser for barnet og representerer derfor et betydelig folkehelseproblem. Når blodstrømmen til hjernen gjenopprettes etter HI (reperfusjon) vil det dannes oksygenradikaler, som gir oksidativt stress.

Barnets hjerne er på dette stadiet spesielt utsatt for slikt oksidativt stress, og det er mulig at ekstra oksygentilførsel i denne reperfusjonsfasen vil øke skadeomfanget etter HI. Gjeldende internasjonale retningslinjer anbefaler derfor å starte gjenoppliving av barn som er født til termin med romluft i stedet for rent oksygen, men det har ikke vært mulig med en klar anbefaling for gjenopplivning av for tidlig fødte barn på grunn av lite bevisgrunnlag.

I min doktorgrad undersøkte vi hvordan slik eksponering for rent oksygen påvirker skadeomfanget over tid i en dyremodell for nyfødt hypoksisk-iskemisk hjerneskade. Skadeomfanget ble undersøkt med MR-avbildning fra skadetidspunkt og fram til nær voksen alder.

In vivo utvikling av skadeomfang etter nyfødt hypoksisk-iskemisk hjerneskade og eksponering for to timer henholdsvis romluft (midtre rekke) eller rent oksygen (nederste rekke) visualisert med MR-avbildning. Rent oksygen etter hypoksi-iskemi ga et økt skadeomfang, og forskjellen mellom de to gruppene økte over tid. Resultatene er publisert i artikkelen “Longitudinal diffusion tensor and manganese-enhanced MRI detect delayed cerebral gray and white matter injury after hypoxia-ischemia and hyperoxia” av Morken, TS et al. Pediatric Research (2013) 73: 171-179.

Det viste seg at eksponering for rent oksygen sammenlignet med romluft ga et sterkt økt skadeomfang, og at over tid så økte forskjellen i skadeomfang i hjernen mellom disse to gruppene. Hjernens utviklingsstadium i denne modellen er sammenlignbar med den hos moderat for tidlig fødte barn, det vil si født i svangerskapsuke 32-34. Derfor støtter denne studien at man bør være forsiktig med å gi høye nivåer av oksygen også til for tidlig fødte barn ved gjenoppliving etter en hypoksisk iskemisk hjerneskade.

Videre undersøkte vi i den samme modellen hvordan nedbryting av sukkeret glukose via en metabolsk omvei som kalles pentose fosfat shunten påvirkes av hypoksisk-iskemisk hjerneskade. Denne omveien i glukosestoffskiftet opprettholder nivået av anti-oksidanter i hjernen. På grunn av dette tror man at pentose fosfat shunten kan bidra som en forsvarsmekanisme mot oksidativt stress, og i voksne hjerner er det vist at mer glukose kanaliseres via denne shunten etter skade. Hos nyfødte fant vi imidlertid at selv om andelen glukose som ble metabolisert via denne shunten var høy under normale forhold, så ble den nedregulert etter hypoksi-iskemi.

En slik nedregulering etter en skade hvor det sannsynligvis er økt behov for anti-oksidanter kan være med på å forklare at den nyfødtes hjerne er mer utsatt for oksidativt stress, og en manipulering av pentose-fosfat shunten kan representere et potensielt mål for behandling i framtida.

Hos barn som er født for tidlig, er årsakene ofte en kombinasjon av en rekke risikofaktorer, mens hos barn født til termin kan det være barnets egen evne til å motstå uheldige hendelser ved fødselen som gjør at noen barn for CP, mens andre ikke gjør det.

I tillegg ser det ut til å være en sammenheng mellom høy forekomst av CP og lav nyfødtdødelighet i enkelte fylker.

– Det kan være flere forklaringer på dette, sier PhD-stipendiat Magne Stoknes ved Institutt for Laboratoriemedisin, Barne- og Kvinnesykdommer (LBK), NTNU. Én forklaring er at man redder flere som allerede har CP (som har fått skade i mors liv), og som ellers ikke ville overlevd.

– Overlevelsen var høyere i fylker med lite areal, men disse fylkene hadde også en høyere andel CP, noe som kan tyde på at avstand til sykehus kan ha en viss betydning. Vi kan derfor ikke si med sikkerhet om sammenhengen skyldes forskjeller i kvalitet, eller ytre faktorer.

Individuelle faktorer

Når man ser på risikofaktorene som har vært tilstede under svangerskap og rundt fødsel hos barn rammet av CP, er det ingen klare faktorer som skiller seg ut, og ofte er det ulike kombinasjoner av risikofaktorer. Det er også usikkert når i svangerskapet CP oppstår:

– Bakgrunnen for at et barn får en hjerneskade som fører til cerebral parese er kompleks. Sannsynligvis ligger svaret i at det er en rekke risikofaktorer som hver for seg eller sammen bidrar til en prosess som fører til hjerneskade, og disse risikofaktorene virker sammen i en gitt rekkefølge (såkalte causal pathways).

– I tillegg kan det se ut til at noen barn er mindre «motstandsdyktige» enn andre mot ulike kombinasjoner av risikofaktorer, slik at det er ulike kombinasjoner av risikofaktorer som fører til CP hos hvert barn, forklarer Stoknes.

Fortsatt et puslespill

Forskningen bidrar allikevel med en ny bit til et større puslespill, men det gjenstår fortsatt mange brikker før vi med sikkerhet kan si hvorfor noen barn rammes av CP og hvordan dette eventuelt kan forebygges.

Stoknes sier forskerteamet nå ønsker å gå videre med større studier som går enda grundigere inn på hvordan ulike risikofaktorer virker sammen for å bidra til hjerneskade som igjen forårsaker CP.

Studiene

Forskningen til Stoknes er basert på tre studier. Den første studien som så på lav fødselsvekt ved termin inkluderte 400 488 norske barn født i perioden 1996-2003 hvorav 36 604 ble født med lav fødselsvekt. Av disse igjen var det 104 som ikke overlevde, og 69 som fikk CP.

Den andre studien som så på sammensetninger av risikofaktorer inkluderte 176 979 barn født i perioden 1996-98, hvorav 241 barn ble rammet av CP.

I den siste av studiene hvor forskerne sammenligner andelen nyfødtdødsfall med forekomst av CP blant barn som overlever, ble det brukt data fra 468 443 barn født i perioden 1996-2003, hvorav 1020 barn fikk diagnosen CP.

Disputas

Magne Stoknes disputerer over temaet “Novel Approaches to the Study of Risk Factors for Cerebral Palsy” den 8. april 2013 kl. 12.15 i ØHA11 ved NTNU.

Prøveforelesningen finner sted kl. 10.15 samme dag.

Publikasjoner

• Cerebral palsy and neonatal death in term singletons born small for gestational age. Stoknes M et.al.
• The effects of multiple pre- and perinatal risk factors on the occurrence of cerebral palsy. A Norwegian register based study. Stoknes M et.al.

Det overordnede målet med forskningsprosjektet er å finne nye behandlinger som kan redusere hjerneskade hos nyfødte barn.

– Håpet er å kunne finne behandlinger som reduserer skaden, og som gjør at det blir mindre problemer for disse barna senere i livet, sier Widerøe.

– Det er mye ved hjernen og spesielt hjerneskade hos nyfødte som vi ikke vet. I løpet av de siste 30 årene har man økt kunnskapsnivået ganske mye på det området, men det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål.

Når en skade skjer hos nyfødte, er det på et stadium hvor hjernen fortsatt ikke er ferdig utviklet. Dette betyr at en hypoksisk-iskemisk hjerneskade i tillegg til å gi direkte skade av hjernestrukturer, kan påvirke modningsprosessen av hjernen. Samtidig gir det også en mulighet for at hjernen kan reparere seg selv samt finne alternative måter å løse forskjellige oppgaver på.

Kartlegging med MR

I sin doktorgradsavhandling, «Magnetic Resonance Imaging of Hypoxic-Ischemic Brain Injury Development in the Newborn Rat – Manganese and Diffusion Contrast», ser Widerøe at skadeprosessen etter en hypoksisk-iskemisk hjerneskade pågår i lang tid etter den opprinnelige skaden, men at betennelseshemmende stoffer som antibiotikumet doxycyline kan begrense skadeomfanget.

For å kunne kartlegge skadeprosessene og behandlingseffekt, har Widerøe utviklet og tilpasset nye teknikker for magnetisk resonans (MR) avbildning i nyfødte dyr. Bruken av MR betyr blant annet at man kan foreta gjentatte undersøkelser uten å måtte ta vevsprøver, og man kan følge utviklingen i hvert enkelt levende dyr over tid.

Forskningsgruppa han tilhører bruker også MR for å kartlegge hvordan både for mye og for lite oksygen påvirker den normale hjerneutviklingen.
Det er i forbindelse med dette at forskerne har kommet fram til at behandling med et betennelseshemmende stoff gir en mer normal hjerneutvikling etter hypoksisk-iskemisk skade sammenlignet med de som ikke blir behandlet.
Resultatene bekrefter også tidligere forskningsresultater som viser at tilførsel av rent oksygen kan forsterke skadeomfanget og forsinke modningsprosessen av hjernen ytterligere etter en episode med oksygenmangel.

Veien videre

Forskningen med rottemodellene kommer til å fortsette, og en av stipendiatene ved gruppa vil se videre på skadelige effekter av oksygen i forbindelse med hypoksisk-iskemisk hjerneskade. Andre stipendiater skal se på behandling med stamceller. Ved bruk av MR kan forskerne se på bevegelsen av stamceller i hjernen etter at de har blitt implantert og hvordan disse kan påvirke betennelsesreaksjoner og hjernens mulighet til å reparere seg selv. Som et ledd i dette vil gruppa også fortsette å studere hjernens utvikling med MR.

Mens den delen av forskningsgruppa som Widerøe tilhører i hovedsak har fokusert på dyreforsøk, har en annen del av gruppa, ledet av professorene Ann-Mari Brubakk og Jon Skranes, fulgt opp barn med lav fødselsvekt og for tidlig fødte barn med MR og kartlegging av hjernefunksjon helt opp i voksen alder. Mange av disse barna har fått små og store hjerneskader i svangerskapet eller under fødsel, og målet har vært å følge deres hjerneutvikling og kartlegge langtidsfølgene av påvirkningene rundt fødsel.

Disputas 29.mai

Widerøe disputerer 29.mai 2012. Prøveforelesningen finner sted kl. 09.00 i Auditoriet, Medisinsk teknisk forskningssenter, og disputasen starter kl. 11.00. 24. mai 2012

Hypoksisk-iskemisk hjerneskade

Hypoksi-iskemi er en kombinasjon av redusert oksygen og begrenset blodforsyning til hjernen. Dette er en av de vanligste årsakene til hjerneskade hos nyfødte barn og medfører økt dødelighet, samt psykiske og fysiske problemer senere i livet.

Publikasjoner:

• Doxycycline treatment in a neonatal rat model of hypoxia-ischemia reduces cerebral tissue and white matter injury: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Widerøe M, et.al.
• Longitudinal manganese-enhanced magnetic resonance imaging of delayed brain damage after hypoxic-ischemic injury in the neonatal rat. Widerøe M, et.al.
• Manganese-enhanced magnetic resonance imaging of hypoxic-ischemic brain injury in the neonatal rat. Widerøe M, et.al.