Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsykdom som rammer omtrent 5-11% av alle nordmenn. Til sammenlikning rammer sykdommen sparsommelige 2-3% av den britiske befolkningen og bare 0.5% av den kinesiske befolkningen. Hvorfor det er så store forskjeller i forekomsten mellom befolkningsgrupper er enda ukjent.

Foto: www.hudportalen.no

Årsakene til sykdomsutvikling er svært kompleks. Både arv og miljø spiller inn, men vi vet ikke med sikkerhet hvorfor noen utvikler psoriasis og andre ikke. Vårt forskningsprosjekt går ut på å sammenlikne genuttrykk (mRNA) i huden hos personer med og uten psoriasis, for å få ny innsikt i sykdomsmekanismer. For å muliggjøre dette har vi i samarbeid med hudleger og forskere i Tromsø i løpet av de siste to årene samlet hudprøver fra 75 personer med psoriasis og 57 personer uten psoriasis. Denne typen forskning kan bidra til ny og bedre behandling av psoriasis.

Hva er mRNA og hvorfor studere det?

I alle kroppens celler (med unntak av røde blodceller og blodplater) ligger DNA-et som en lang tråd tvunnet opp til kromosomer. På DNA-et finnes det områder som kalles gener, og der ligger oppskriften på alle proteinene kroppen trenger for å «lage seg selv». Selv om alle celler har oppskriftene på alle proteiner i cellekjernen sin, betyr ikke det at alle celler bruker alle oppskrifter. I cellene i leggmuskelen har man for eksempel oppskriften på både blå øyne og krøllete hår, men denne oppskriften brukes ikke i vevet. Å inneha potensiale er altså ikke det samme som å uttrykke potensialet. For eksempel har jeg som menneske potensiale til å løpe maraton, men jeg har enda ikke uttrykket det potensialet. For å undersøke hvilke gener cellen uttrykker kan vi se på mRNA gjennom mRNA-sekvensering. Hver gang en celle skal lage et protein, tar den en kopi av den delen av DNA-et som koder for det proteinet. Denne kopien kalles mRNA og blir så «oversatt» til et protein.

Åshild Øksnevad Solvin. Foto: Rannei Hosar

mRNA-sekvensering og den cellulære landsby

Se for deg at hver celle i kroppen din er som en landsby. I landsbyen er det et stort bibliotek med alle matoppskriftene landsbyen trenger. Dette biblioteket er ditt DNA. Landsbybeboerne har fryktelig dårlig hukommelse, så hver gang de skal lage mat (altså proteiner), må de gå til biblioteket og skrive ned oppskriften på en liten lapp og ta den med hjem til kjøkkenet sitt. Denne lappen kaller vi for RNA og inneholder oppskriften på proteiner.

Hvis vi stopper tiden på et gitt tidspunkt og samler inn alle oppskriftene landsbybeboerne har skrevet opp, kan vi si noe om tilstanden til landsbyen. Dersom vi finner oppskrifter på pinnekjøtt, lutefisk og riskrem kan vi konkludere med at det er jul i landsbyen. Om vi derimot finner oppskrifter på rekesmørbrød, ispinner og mojitoer kan vi tenke oss at det er en varm sommerdag. Ved å studere mRNA gjennom mRNA-sekvensering kan vi se hvilke gener cellen uttrykker og dette kan si oss noe om cellens tilstand. Dersom vi ser at en celle har mye mRNA som skal bli til (translateres til) en subenhet i et pro-inflammatorisk interleukin (som er et slags betennelsesprotein), kan vi tenke at det er mye inflammasjon i vevet cellen befinner seg i. Hvis vi derimot ser at cellen har mye mRNA som koder for vekstfaktorer, kan vi tenke at vevet er i gang med å vokse.

mRNA ved psoriasis

Ved å sammenlikne mRNA i huden til de med psoriasis og de uten psoriasis ønsker vi å vite mer om de mekanismene som gir sykdom. Vi håper vi kan forstå mer av hvilke gener som uttrykkes, hvorfor de uttrykkes og hvilke regulatoriske mekanismer som spiller inn for genuttrykket. Denne typen forskning kan også bidra til bedre behandling av psoriasis. Dersom man for eksempel finner at det er økt mengde mRNA som koder for et spesielt protein i hud med psoriasis, kan man bruke dette funnet til å utvikle et antistoff som binder seg til dette proteinet. Denne typen behandling vil da være mer tilpasset for nettopp den prosessen som gir sykdom og kan hjelpe pasienter til bedre sykdomskontroll.

Store studier har identifisert over 60 ulike genetiske varianter som bidrar til utvikling av psoriasis, men ingen som alene forårsaker psoriasis. Funnene kan likevel gi viktig innsikt i hvilke prosesser som forårsaker sykdom og når disse resultatene kombineres med blant annet informasjon om genuttrykk har vi mulighet til å utvikle nye og mer effektive medisiner. Dette har man allerede sett eksempel på ved utviklingen av IL12- og IL23-hemmere (Stelara). Etterhvert som det utvikles flere nye medisiner basert på genetisk kunnskap vil man ha mulighet til å tilpasse behandlingen av sykdom etter pasientens genetiske informasjon. På denne måten vil man kunne velge ut de pasientene som kan ha best effekt av de ulike medikamentene allerede før pasienten har prøvd de.

Psoriasis er en arvelig, kronisk hudsykdom som rammer omtrent 5-10% av alle nordmenn. Psoriatikere har økt risiko for en rekke følgesykdommer, blant annet leddgikt, hjerte- og karsykdom og type-2 diabetes. Ny teknologi har gitt økt kunnskap om årsakene til psoriasis, og de siste årene har det skjedd en revolusjonerende utvikling av effektive og mer målrettede medikamenter. Nå er vi avhengig av din hjelp for å komme videre.

Både arvelige og miljø-/livsstilsfaktorer kan påvirke risikoen for utvikling av psoriasis. Familiestudier viser at en person har mellom 4 og 10 ganger økt risiko for sykdommen dersom de har en førstegradsslektning (foreldre/søsken/barn) som har eller har hatt psoriasis. Fremdeles er det meste av den genetiske bakgrunnen ukjent.

Det finnes flere undergrupper av psoriasis, men den vanligste formen er plakkpsoriasis (psoriasis vulgaris). Plakkpsoriasis kjennetegnes av flekker i huden som vokser i størrelse og får en sølvhvit, skjellende skorpe som dekker en sår hudoverflate.

I vårt forskningsprosjekt vil vi se på den genetiske koden (DNA), genuttrykk (RNA) i huden, og sammenlikne proteinnivå hos personer med psoriasis med personer uten psoriasis. Vi har startet innsamling av blod- og hudprøver og ønsker i tillegg å koble dette med genetisk informasjon fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT). Vi håper at prosjektet vårt vil bidra med ny informasjon om den arvelige årsaken til psoriasis, og dermed på sikt bidra til å bedre forebygging og behandling av sykdommen.

Vi trenger din hjelp

For å gjennomføre prosjektet er vi helt avhengig av frivillige personer uten psoriasis og uten førstegangsslektning (mor, far, søsken eller barn) med psoriasis. I denne delen av studien søker vi menn over 40 år av europeisk opprinnelse, så hvis dette gjelder deg håper vi at du vil hjelpe oss.

Studien innebærer ett oppmøte à 50 min på Forskningsposten, St. Olavs Hospital, hvor du fyller ut et spørreskjema, vi registrerer høyde, vekt og midjemål, tar blodprøve (totalt ca. 30 ml blod) og hudprøver. Hudprøvene tas i lokalbedøvelse og kan gi et lite merke i huden i ettertid. Vi har muligheter for å ordne gratis parkering og deltakerne får et kinogavekort til en verdi av 150 kr som takk for bidraget.​

Prosjektet er et samarbeid mellom leger og forskere ved Hudavdelingen, St. Olavs Hospital, og forskere ved K.G. Jebsen-senter for genetisk epidemiologi, ISM, NTNU, og forskere ved University of Michigan. Avbildet er noen av prosjektmedarbeiderne: Ellen Heilmann Modalsli, Ingrid Snekvik, Mari Løset, Åshild Øksnevad Solvin og Marit Saunes. Foto: Anne Heidi Skogholt.

Dersom du har spørsmål vedrørende studien, og/eller kan tenke deg å delta, ta gjerne kontakt med oss: Åshild Ø. Solvin, aashilos@stud.ntnu.no, tlf: 480 49 610, eller Mari Løset, mari.loset@ntnu.no, tlf: 907 99 117

Blogger: Kristian Hveem, professor ved Institutt for samfunnsmedisin

Hva er genetisk epidemiologi? Vi vil bedre forstå hvorfor vi blir syke og holder oss friske ved å studere variasjon i arvematerialet på mange mennesker samtidig. Epidemiologi er faget som vurderer årsaker til helse og sykdom ved å studere mønster, årsaker og effekter i befolkninger. Genetisk epidemiologi studerer ulikheter i arvematerialet hos mange mennesker samtidig og sammenligner denne variasjonen med helse og sykdom i befolkningen. Målet med forskningen er å bruke den nye kunnskapen til å bedre forebygging og behandling av sykdom.

Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen, Det medisinske fakultet ved NTNU og Helse Midt-Norge opprettet 1. juli et nytt K.G. Jebsen senter for medisinsk forskning – K.G. Jebsen-senter for genetisk epidemiologi. Det nye senteret vil studere gener for å bedre forståelsen av helse og sykdom.

Som et sandkorn på ei strand

Det er nå over ti år siden det menneskelige arvematerialet ble kartlagt. DNA er molekylet som inneholder instruksjoner for alt som lever. For hver av oss består denne oppskriften av rundt 3 milliarder bokstavkombinasjoner hvor mer enn 99,9% er likt mellom alle mennesker. Likevel er vi alle forskjellige, og det er disse små ulikhetene som gir utslag på for eksempel utseende, helse og sykdom. Når vi sammenligner disse ulikhetene på tvers av mange mennesker, og systematisk studerer hvordan de påvirker helse og sykdom, kan vi finne årsaker og sammenhenger som kan gi bedre folkehelse. Når det gjelder antallet analyser blir dette omtrent som å vurdere hvert sandkorn på ei lita sandstrand i jakten på en håndfull sandkort som gir sykdom.

Økt presisjon

De siste årene har det skjedd en rivende utvikling av teknologien som digitaliserer arvematerialet. Sammen med den stadig økende utviklingen av datateknologi og regnekraft åpner dette for helt nye studiemuligheter. Vi lever i en kjempespennende tid fordi vi nå kan studere sammenhenger på et helt nytt presisjonsnivå. Kombinasjonen av økt datatilgang og bedre regnekapasitet har ført til stor satsning på genetisk epidemiologi verden over, og for ikke lenge siden lanserte Barack Obama the ‘Precision Medicine Initiative’ som en av sine store satsningsområder innen helse.

Norske muligheter

Vi har et godt utgangspunkt for genetisk epidemiologi i Norge. Landet har en enestående kombinasjon av store helseundersøkelser og helseregistre som gjør at vi kan studere en rekke helsetilstander, og i tillegg har vi i mange år bygd opp store biobanker som oppbevarer arvemateriale for analyser. Forskningsgruppen bak K.G. Jebsen-senter i genetisk epidemiologi har de siste to årene jobbet utrettelig med å digitalisere arvematerialet for 70,000 deltakere i Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT). Alle prøvene er digitalisert ved NTNU. Nå vil senteret koordinere rundt 50 studier på ulike helsetilstander med utgangspunkt i dette materialet. Prosjektene involverer mer enn 150 forskere fra hele landet.

Tillit i befolkningen

Forskning på befolkningdata er prisgitt tillit fra befolkningen. Vi stiller derfor store krav til datasikkerhet og korrekt bruk. Alle studiene som ønsker å benytte data godkjennes av en forskningsetisk komite og hos eierne av helsedata det kobles mot. K.G. Jebsen-senteret har også etablert et eget datasenter, HUNT Cloud, som muliggjør analyser i kontrollerte og sikre rammer. I tillegg har senteret utviklet en etisk sertifisering hvor forskere som skal ha tilgang til data må vise at de har god kjennskap til etiske utfordringer knyttet til forskning på arvematerialet.

Disse står bak

K. G. Jebsen-senter i genetisk epidemiologi finansieres av Stiftelsen K. G. Jebsen, Det medisinske fakultet ved NTNU og Helse Midt-Norge. Senteret vil bli ledet av professor Kristian Hveem og samle flere ledende miljøer ved NTNU innen epidemiologi (professor Bjørn Olav Åsvold), bioinformatikk (professor Pål Sætrom), biostatistikk (professor Goncalo Abcasis og Lars Fritsche) og systembiologi (professor Eivind Almås). Senteraktiviteten vil koordineres av Maiken Elvestad Gabrielsen og Oddgeir Lingaas Holmen.

Om Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen

Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen er opprettet for å hedre minnet om Kristian Gerhard Jebsen og hans innsats for norsk og internasjonal skipsfart og næringsvirksomhet. Etter etableringen i 2009 har Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen i hovedsak konsentrert sin støtte på prosjekter innen områdene medisinsk og maritim forskning. Stiftelsen har også støttet kulturformål. Fellesnevner for stiftelsens engasjement er en målsetning om å bidra til å realisere prosjekter på internasjonalt toppnivå.

Blogger: Maren F. Hansen
Phd Stipendiat og Molekylærgenetiker ved Institutt for Laboratoriemedisin, Barne- og Kvinnesykdommer, NTNU og St. Olavs Hospital

Vi har funnet en ny sykdomsgivende mutasjon i en familie med høy forekomst av tarmkreft ved bruk av ny sekvenseringsteknologi som gjør det mulig å sekvensere alle 22 000 gener i det menneskelige genom. En kartlegging av syndromet denne mutasjonen forårsaker kan føre til nye retningslinjer for bedre oppfølging og kontroller, og denne studien [1] er et viktig bidrag til denne kartleggingen.

De fleste av oss kjenner noen som har eller har hatt tarmkreft. Det er fordi det er en av de vanligste kreftformene i Norge med over 4000 nye tilfeller i 2012. Omtrent en tredjedel av alle tilfeller er antatt å være forårsaket av arvelige faktorer, men den bakenforliggende genetiske årsake er bare kjent i 5-10 % av tilfellene.

Disse kjente tilfellene er arvelige tarmkreft syndromer forårsaket av mutasjoner i velkjente risikogener. I mange familier med høy forekomst av tarmkreft er det imidlertid slik at man ikke finner noen genetisk årsak når man leter etter mutasjoner i de kjente risikogenene.

Ny sekvenseringsteknologi

Teknologien for sekvensering av DNA har hatt en formidabel utvikling de siste årene. Økt effektivitet og lavere priser gjør det mulig å kartlegge enkeltpersoners genom på få dager. Dette åpner nye dører innen genetisk forskning og diagnostikk og gjør det mulig å finne genetiske årsaker til sykdommer som hittil har vært ukjent.

Sekvenseringsteknologien som har blitt benyttet de siste 30 år, Sanger sekvensering, er en kostbar og arbeidskrevende teknologi som bare gjør det mulig å sekvensere ett eller noen få gener per pasient. Hvilke gener som skal sekvenseres blir bestemt ut fra pasientens fysiske egenskaper (fenotype) og symptomer.

Imidlertid er det slik at fenotypen til de ulike tarmkreft syndromene overlapper en del, og gjør det utfordrende å velge riktige gener til analyse. I tillegg eksisterer det fortsatt uoppdagede arvelige tarmkreft syndromer som ikke vil kunne bli oppdaget ved denne type målrettet analyse.

Med ny sekvenseringsteknologi kan man forske på en helt annen måte, og man trenger ingen hypotese om hvilke gener man skal lete i. I stedet analyserer man alle genene i genomet og bruker bioinformatiske verktøy til å finne mutasjoner som er årsak til sykdom.

Familie med arvelig tarmkreft

Vi har gjort en studie på en familie med mange tilfeller av tarmkreft som indikerer at det er en genetisk årsak til deres økte risiko. Denne familien har vært utredet ved St. Olavs Hospital siden 1995. Flere kjente risikogener har blitt undersøkt, uten funn av sykdomsgivende mutasjon.

Vi sekvenserte alle genene til 14 familiemedlemmer, både syke og friske, for å se om vi kunne finne en aktuell mutasjon. Vi brukte bioinformatiske verktøy til å filtrere bort alle DNA varianter som sannsynligvis ikke var skyldige. Dette var DNA varianter som er vanlig i befolkningen, som ikke har effekt på proteinet samt DNA varianter funnet i de friske individene i denne familien. Vi fant en mutasjon i et gen som kalles POLE som den mest sannsynlige årsak til økt risiko. I senere tid har vi analysert flere familiemedlemmer for denne spesifikke mutasjonen og til nå er den funnet i 15 syke og ingen friske individer.

Polymerase proofreading-associated polyposis (PPAP)

POLE er et gen som koder for en del av et enzym (Polymerase ε) som er ansvarlig for kopiering av DNA. Enzymet har en innebygd autokorreksjonsfunksjon som er viktig for at DNA kopieringen skal være nøyaktig. Sykdomsgivende mutasjoner som hemmer autokorreksjonsfunksjon ble nylig funnet å være årsak til det arvelige tarmkreft syndromet PPAP, av en forskningsgruppe i England [2]. Dette er en sykdom som gir økt risiko for utvikling av kreft.

Dette er en av de første PPAP familiene som er beskrevet på verdensbasis. Mutasjonsbærerne i denne familien var i hovedsak rammet av kreft eller forstadier til kreft i tykktarmen, men det var også tilfeller i tynntarm, mage, eggstokker og bukspyttkjertel. Tidligere har POLE mutasjoner også blitt assosiert med kreft i hjerne og livmor.
Hvorfor er det viktig å identifisere genetiske årsaker til arvelig tarmkreft?

Når familier med økt risiko for tarmkreft blir identifisert i helsevesenet, får de tilbud om regelmessig oppfølging inkludert undersøkelser av endetarmen (koloskopi) hvert 2.-5. år for å oppdage og fjerne forstadier til kreft. Hvis man ikke finner mutasjonen som gir økt risiko, betyr det at alle familiemedlemmer må tilbys kontrollopplegg. Dette er en belastning for de involverte og krever betydelige ressurser i helsevesenet.

Hvis vi kan finne sykdomsgivende mutasjon kan kontrollopplegget fokuseres på de familiemedlemmene som har mutasjonen og dermed også økt risiko for tarmkreft. De uten mutasjon, som ikke har høyere risiko for tarmkreft enn befolkningen generelt, slipper ubehagelige tarmundersøkelser og bekymring.

For denne spesifikke familien betyr dette funnet at de endelig har fått en forklaring på hvorfor deres famille ofte rammes av kreft.

Utfordringen med funnet er at det foreløpig ikke eksisterer retningslinjer for kontrollopplegg for pasienter med PAPP syndromet. Dermed er kontrollopplegget av denne familien basert på relativt små tall og krefttilfeller i egen familie. Dette vil likevel bare være en overgangsfase, og etterhvert vil man på internasjonalt nivå ha samlet nok data til å kunne lage gode retningslinjer og kontrollopplegg for PPAP syndromet.

Samarbeidsstudie mellom NTNU og St. Olavs Hospital

Studiet er et samarbeid mellom St. Olavs Hospital og NTNU. St Olavs Hospital stiller med ekspertise innen human molekylærgenetikk og genetisk veiledning og sørger for at pasientene blir tatt hånd om på en god måte. NTNU har ekspertise innen genomsekvensering, bioinformatikk og bioetikk.

Studiet er det første klinikknære sekvenseringsstudiet i en slik skala som er gjort på St. Olavs Hospital og NTNU og demonstrerer hvor godt egnet denne teknologien er til diagnostikk av arvelige sykdommer. Vi håper på å videreføre det gode samarbeidet mellom universitet og sykehus når denne teknologien skal tas i bruk rutinemessig på Avdeling for patologi og medisinsk genetikk ved St. Olavs Hospital.

Referanser:

• [1] Hansen MF, Johansen J, Bjørnevoll I, Sylvander AE, Steinsbekk KS, Sætrom P, et al. A novel POLE mutation associated with cancers of colon, pancreas, ovaries and small intestine. Fam Cancer 2015. doi:10.1007/s10689-015-9803-2.
• [2] Palles C, Cazier J-B, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P, et al. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 2013;45:136–44. doi:10.1038/ng.2503.
• Forskningsgruppen Genetic risk factors in hereditary colorectal cancer

Blogger: Anja Bye
Forsker ved K.G. Jebsen – Senter for hjertetrening (CERG)

Vanligvis forventer folk å oppnå omtrent det samme resultatet av lik trening. I virkeligheten responderer enkeltpersoner svært ulikt på det samme treningsprogrammet. I 1999 viste en stor studie publisert av Claude Bouchard og hans kolleger at 20 prosent av oss har liten eller ingen økning av maksimalt oksygenopptak (VO2max) med trening. Dette er et problem, siden en høy VO2max er forbundet med redusert forekomst og dødelighet av hjerte- og karsykdommer.

Å utforske fenomenet ved at noen som responderer godt og noen som responderer dårlig på trening følger det samme treningsprogram kan gi nyttig innsikt i mekanismene bak trening og hvordan man bør legge opp trening tilpasset hver enkelt. Ved å studere rotter med medfødte store forskjeller i treningsrespons, har vår forskningsgruppe, sammen med samarbeidspartnere ved Universitetet i Michigan, utforsket ulikheter i hjertets gener og celler.

Les hele innlegget på CERG-bloggen her!

Historien om dette gjennombruddet i diabetesforskning startet som et eventyr med en gåte: To gamle menn som var med i en studie som ble gjennomført i Sverige og Finland hadde ikke diabetes, til tross for deres alder, BMI og levevaner. Det viste seg at de var bærere av en mutasjon som ligger i et gen som tidligere er forbundet med økt risiko for å utvikle diabetes. Genet koder for sinktransporteren ZnT8 som spiller en rolle i bukspyttkjertelen der insulin blir produsert.  I arvematerialet vårt ligger det to kopier av genet, men hos disse menn var den ene kopien ødelagt. Dette så ut til å ha en beskyttende effekt mot diabetes. For å kunne få mer sikkerhet rundt funnene ble studien utvidet til å inkludere flere deltakere. Da fant forskerne flere personer som hadde den samme mutasjonen og som ikke hadde diabetes til tross fro høy alder og ofte med overvekt.

Nå ønsket forskerne å undersøke en enda større gruppe for å kunne konkludere med høyere grad av sikkerhet at én ødelagt kopi for ZnT8 henger sammen med lavere risiko for diabetes. Kun omtrent én av 2000 personer har den mutasjonen forskere ønsket å se på, så her gjaldt det å slå sammen mye materiale, og det er her HUNT spilte sin viktige birolle. Fjorten populasjonsstudier bidro med genetisk materiale fra til sammen 150.000 personer, og deltakere i HUNT var blant dem. De sammenslåtte resultatene ble publisert i Nature Genetics 2. mars 2014 og viser at denne genmutasjonen minsker risiko for diabetes med omtrent to tredjedeler. Bærere av mutasjonen ser ut til å skille ut mer insulin og har lavere blodsukkernivået gjennom hele livet, og det beskytter dem mot diabetes. Man ser for seg at funnet av denne mekanismen kan danne grunnlaget for utvikling av nye legemidler som kan redusere risikoen for diabetes.

Bilde: oversikt over genetiske funn fra de ulike kohorter som bidro. HUNT er gjengitt som det mellomste grønne punktet.
Gjengitt med tillatelse fra Nature Genetics.

Dette er et eksempel av hva Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag bidrar til når vi deler data med andre forskere fra inn- og utlandet. Små brikker i et stort puslespill som av og til gir oss forsiktige svar på medisinske gåter.

Flannick J, Thorleifsson G, Beer NL et al.
Loss-of-function mutations in SLC30A8 protect against type 2 diabetes.
Nature Genetics, 2014 March 2.

Les mer om studien på forskning.no
Les internasjonal nyhet på MedScape

Blogger: Bendik Lund

Når barn med akutt lymfatisk leukemi (blodkreft) behandles med cellegift ser vi en stor variasjon av bivirkninger. Blant annet får noen barn langt mer alvorlige infeksjoner enn andre. Kanskje kan denne forskjellen forklares med naturlige gen-variasjoner?

Foto av beinmargsutstryk som viser leukemi ved diagnosetidspunktet. Mesteparten av de lilla cellene er leukemiceller. Det sees ellers normale røde blodceller. (Foto: Bendik Lund).

I dag har vi omfattende ny kunnskap om den naturlige variasjonen i arvestoffet. Denne variasjonen forklarer noe av forskjellene mellom mennesker, for eksempel høyde, hårfarge, risiko for sykdom og kroppens reaksjoner på medikamenter (farmakogenetikk). Det finnes mange typer DNA-variasjoner og en av de vanligst forekommende er enkeltnukleotidpolymorfier, såkalte SNPs (eng.: single nucleotide polymorphisms). DNA består av lange kjeder med basepar (totalt 3 milliarder) og en SNP forekommer ca. for hvert 300’de basepar.

Vi ville undersøke hvilken rolle den naturlige genetiske variasjonen har for utvikling av bivirkninger hos barn som behandles for blodkreft. Den vanligste formen for blodkreft hos barn er akutt lymfatisk leukemi og i Norge får ca. 30-40 barn denne diagnosen hvert år. Behandlingen består av ulike cellegifter gitt over en periode på 2,5 år. Totaloverlevelsen ligger i dag på ca. 85 %. Behandlingen medfører mange bivirkninger, bl.a. nedsatt immunforsvar og infeksjoner. I verste fall kan behandlingen føre til så alvorlige bivirkninger at pasienten dør.

Kunnskap om farmakogenetisk variasjon (ulik virkning av legemidler som skyldes genene) benyttes allerede i standardbehandlingen ved akutt lymfatisk leukemi. Cellegiften 6-merkaptopurin doseres på bakgrunn av hva slags genvariant pasienten har for enzymet som omdanner 6-merkaptopurin (TPMT-genvarianter).

Glasset til venstre inneholder en blodprøve fra en frisk person, og glasset til høyre er en blodprøve fra et barn med leukemi. ‘Leukemi’ betyr ‘hvitt blod’ som man tydelig kan se på det hvite sjiktet med celler i prøven til høyre (Foto: Bendik Lund).

I samarbeid med en forskergruppe ved Rigshospitalet i København ble det identifisert 2300 kandidatgener som kan ha betydning for barn med akutt lymfatisk leukemi. Samtlige av disse ble analysert hos 69 danske leukemibarn, og genmønstre ble sammenliknet med kliniske data for infeksjoner de første 50 dagene av leukemibehandlingen. Vi identifiserte en genprofil som med stor nøyaktighet kunne forutsi risiko for infeksjoner i denne tidlige fasen av behandlingen som ofte er den mest kritiske.

Hvis disse eller liknende funn blir bekreftet vil en enkelt blodprøve av pasienten ved start av behandlingen kunne gi raskt svar på om pasienten har forhøyet risiko for infeksjoner. Hvis pasienten har økt risiko kan behandlingen i større grad «skreddersys» ved for eksempel å gi forebyggende antibiotikabehandling eller ved å redusere behandlingsintensiteten. En slik strategi vil i så fall kunne føre til færre bivirkninger og økt overlevelse.

Les mer:

• Host genome variations and risk of infections during induction treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia
• Risk factors for treatment related mortality in childhood acute lymphoblastic leukaemia

Det har lenge vært kjent at arv spiller en stor rolle for risikoen for Bekhterevs sykdom, som fører til betennelse med smerter og tilstivning av ledd, særlig i rygg og bekken. Gjennom et internasjonalt forskningssamarbeid med undersøkelse av genetisk materiale fra over 10 000 Bekhterev-pasienter har en nå identifisert 13 nye genområder som påvirker risikoen for sykdommen. Det utgjør en dobling av antall slike genområder. Resultatene er nylig publisert i tidsskriftet Nature Genetics.

Fra 1970-tallet har det vært kjent at nesten alle Bekhterev-pasienter har en genvariant som heter HLA-B27

En australsk forskningsgruppe ledet av professor Matthew Brown ved University of Queensland i Brisbane, Australia, har vært svært interessert i å inkludere materialet fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT). Gjennom spørreskjemaene fra HUNT har vi nemlig tilgang til langt mer informasjon om livsstilsfaktorer enn det som er vanlig i de fleste slike internasjonale genstudier. Ettersom bare et fåtall av personene med genetisk disposisjon for Bekhterevs faktisk utvikler sykdommen, antar vi at livsstilsfaktorer også kan påvirke risikoen. Vi er derfor i gang med oppfølgingsstudier i HUNT-materialet for å undersøke dette samspillet nærmere.

HUNT-deltagerne har gitt oss et uvurderlig bidrag, som vi er svært takknemlige for.

Det at så mange nord-trøndere har stilt opp til HUNT og også har deltatt flere ganger, gjør at vi får kunnskap om betydningen av endringer i livsstilsfaktorer over lang tid. HUNT-deltagerne har gitt oss et uvurderlig bidrag, som vi er svært takknemlige for. Nå setter vi vår lit til at det også blir et HUNT4 – og håper på like stor velvilje da.

Fra 1970-tallet har det vært kjent at nesten alle Bekhterev-pasienter har en genvariant som heter HLA-B27. Koblingen mellom Bekhterevs og HLA-B27 er faktisk en av de sterkeste kjente genetiske assosiasjonene for vanlige sykdommer hvor mer enn ett gen spiller inn. Etter hvert som vi nå har funnet mange flere risikogener, skjønner vi også mer av mekanismene som fører til pasientenes plager. Denne kunnskapen legger grunnlag for utvikling av nye medisiner som kan bremse betennelsen ved å gripe inn i selve årsakskjeden.

Forskere fra 17 land i Europa, Øst-Asia, Nord-Amerika, Australia, New Zealand og Latin-Amerika har samarbeidet om den nye studien. Fordi innflytelsen fra hver enkelt genetisk risikovariant er liten og samspillet mellom dem er komplisert, trenger vi svært store pasientmaterialer for å kunne se mønstrene tydelig. Her ser vi for alvor betydningen av internasjonalt forskningssamarbeid – denne typen kunnskap er det umulig for noen enkeltgruppe å finne frem til alene.