Tverrfagleg tilnærming avdukar ny rolle for tuberkelbakteriens evne til å skade membranar i vertsceller

Slik ser arbeid inne på biosikkerheitsnivå 3-labben ut. Foto: Ragnhild Sætra/NTNU

Sjukdommen tuberkulose har i liten grad vore grunn for uro i Noreg heilt sida foreldra våre var barn; ein må med andre ord tilbake til 1950-talet. I tida etter andre verdskrig gjorde antibiotika sitt inntog i kampen mot tuberkelbakterien. Dødelegheita frå tuberkulose i Noreg sank til nær null på 1950-talet, og den har heldt seg stabilt låg sida. Allereie i denne tida såg ein framvekst av antibiotikaresistente stammar av Mycobacterium tuberculosis, men nye antibiotika vart oppdaga med slik hyppigheit at ein har vore i stand til å handtere resistente tuberkelbakteriar etter kvart som dei har presentert seg.

Dette biletet har endra seg dramatisk den siste tida. Eit viktig bidrag til denne endringa er at talet på nye godkjente antibiotikamedisinar var på sitt høgaste på 80-talet. Sida årtusenskiftet har talet på nye antibiotika falle til eit lågare nivå enn kva ein såg på 1930-talet, det fyrste tiåret med antibiotika. Dei siste ti åra har det kome rapportar frå fleire stader i verda om tuberkelbakteriar som er resistente mot alle kjente antibiotika.

Eit styrka immunforsvar mot tuberkelbakterien

Ny kunnskap vil vere avgjerande dersom me skal sigre i kampen mot vondsinna bakteriar når antibiotikaresistens aukar. Ei større forståing av interaksjonane mellom vertscella og tuberkelbakterien kan mogleggjere utvikling av nye metodar innan behandling, diagnose og vaksiner. Kan me utvikle medisinar som styrker immunforsvaret vårt, i motsetning til å berre svekkje bakterien slik antibiotika gjer?

Immuncellene våre fagosyterer – «spiser» – uvelkomne bakteriar for å drepe dei, men tuberkelbakterien kan øydelegge membranen den vert pakka inn i. Vertscellene prøver å motvirke dette ved å reparere skadde membranar. I tillegg forsøker cella å reisolere bakteriar som bryt seg ut ved hjelp av autofagi – «sjølvspising» – slik at bakterien kan destruerast i eit avgrensa og kontrollert miljø. Når immunceller vert infisert av tuberkelbakteriar og døyr kan bakteriane spreie seg og skape større skade på vev.

Ein artikkel om forskinga vår på samspelet mellom vertsceller og tuberkelbakterien vart nett publisert i tidsskriftet Nature Communications, Plasma membrane damage causes NLRP3 activation and pyroptosis during Mycobacterium tuberculosis infection.

I artikkelen presenterer me at tuberkelbakterien kan skade den ytre plasmamembranen til vertscella. Brot på cellas ytre barriere gjev ionefluksar, som fører til at eit inflammasom vert aktivert i cella. Då vil cella døy medan den slepp ut signalmolekyl som skapar inflammasjon. Samstundes vil bakteriane sleppe fri i eit kaotisk miljø der dei har god tilgang på næring og er klare til å infisere nye celler som kjem for å reparere skadane. Mekanismen me har funne liknar det me ser ved sterile skader på cellene, til dømes frå silikakrystaller. Det tyder på at den kan vere relevant for andre sjukdommar enn tuberkulose, til dømes silikose.

Denne tredimensjonale figuren viser ei immuncelle (i grått) som fagosyterer tuberkelbakteriar (i lilla). Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Samarbeid gjer betre forskning

Avansert immunologisk forsking er avhengig av gode samarbeid. Samarbeidet vårt med Harald Stenmark ved Senter for kreftcelle-reprogrammering i Oslo, eit senter for fremragande forsking, har vore særs verdifullt for dette prosjektet. Stenmark er leiande innanfor forsking på ESCRT-maskineriet, eit system som mellom anna er involvert i reparasjon av plasmamembranen i celler. Dette samarbeidet har gjort oss betre i stand til å studere kva for rolle ESCRT-maskineriet kan ha i å reparere skadar tuberkelbakterien påfører plasmamembranen.

I arbeidet vårt med å studere desse mekanismane har me gjort nytte av eit breitt spekter av mikroskopimetodar som er tilgjengelege ved NTNU. Ved å bruke lysmikroskopi kan me sjå levande celler medan dei vert infisert av tuberkelbakteriar. Slik kan me følgje dei dynamiske prosessane og avdekke hendingsgangen når bakterien infiserer ei immuncelle. Dette gjer det mogleg for oss å sjå både kva som er konsekvensane av gitte hendingar, som til dømes aktivering av inflammasomet, men også kva som hende med cella før inflammasomet vart aktivert. Denne typen avbilding er nyttig når ein studerer heterogene cellekulturar, der augneblinksbilete og gjennomsnitt ikkje kan svare på alle spørsmål. Cellular & Molecular Imaging-kjernefasiliteten (CMIC) ved NTNU drifter mange instrumenter og i arbeidet vårt har me nytta heile fire ulike lysmikroskop drifta av CMIC.

Videre i artikkelen gjer me nytte av ein avansert teknikk kalla korrelativ lys-elektronmikroskopi for å studere den tredimensjonale ultrastrukturen til celler infisert med tuberkelbakteriar. Kjernen i denne teknikken er å avbilde den same cella med både lys- og elektronmikroskopi for slik å danne eit multidimensjonalt sett med data. Ved å anvende denne teknikken vart me dei fyrste til å vise korleis strukturen og omgivnadane til eit inflammasom ser ut inni ei celle. For å oppnå dette har me samarbeida med og brukt utstyr ved både NTNU Nanolab og CMIC.

Dette er ei 3D-rekonstruksjon som viser strukturen til eit inflammasom – for fyrste gong i ei primærcelle. Illustrasjon: Marianne Beckwith/Sindre Ullmann

Våre studiar på tuberkelbakterien held fram i trygge omgivnader

Tuberkelbakterien er klassifisert som ein biosikkerheitsnivå 3-organisme, og arbeid med den er difor nøydd til å gå føre seg på eit avgrensa laboratorium der strenge og omfattande prosedyrar må følgjast. Me er heldige som har eit eige lysmikroskop der inne, slik at me i trygge omgivnader kan studera tuberkelbakterien når den infiserer levande immunceller.

Trude Helen Flo er professor i cellebiologi, og leiar forskingsgruppa me er ein del av ved CEMIR. Trude sin bakgrunn er derimot frå sivilingeniørstudiet i bioteknologi ved NTNU. Hennar tverrfaglegheit kan ein sjå tydelege spor av i personane ho har rekruttert til prosjektet dei siste åra, ein strategi som har vore direkte bidragsytande til artikkelen me nå har publisert. Marianne og Kai Sandvold Beckwith, fyrsteforfattarane av studien, er også sivilingeniørar. Dei har nå fortsette karrierane sine i post doc-stillingar ved European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg, eit av flaggskipa for livsvitskap i Europa. Stipendiatane Sindre Ullmann og Ragnhild Sætra tek over stafettpinnen frå dei og har i likskap med Marianne og Kai bakgrunn frå det interdisiplinære sivilingeniørstudiet i nanoteknologi. Framover vil dei forske meir på interaksjonane mellom tuberkelbakterien og immunceller.

Ragnhld Sætra og Sindre Ullmann

Ragnhld Sætra og Sindre Ullmann

24. mars 1882 ble det kjent at Robert Koch hadde oppdaget bakterien som forårsaker tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Derfor markerer vi verdens tuberkulosedag på denne datoen.

Selv om Covid-19 er lungeinfeksjonen det snakkes mest om for tiden, er det tuberkulose som på verdensbasis er ledende dødsårsak forårsaket av en enkelt infeksjon. Hvert år dør 1,5 millioner mennesker av tuberkulose, og verdens helseorganisasjon (WHO) anslår at en fjerdedel av verdens befolkning er bærere av bakterien.

Tuberkulose smitter mellom mennesker ved at syke personer hoster opp dråper som inneholder Mtb, og denne aerosolen pustes inn av friske personer. Dermed kommer bakteriene ned i lungene, hvor de spises av makrofager. Disse cellene forsøker å drepe tuberkulosebakteriene og rekrutterer andre immunceller. Etter hvert dannes et granulom, der Mtb og ulike immunceller er avgrenset av bindevev. Ved dette stadiet er sykdommen kontrollert og ikke smittsom – men i noen tilfeller vil cellene begynne å dø og innkapslingen kan sprekke. Da kan den infiserte personen hoste opp tuberkulosebakterier og smitte andre.

I vår forskningsgruppe ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) i Trondheim forsker vi på tuberkulose. Vi er spesielt interesserte i hvordan menneskets immunforsvar reagerer på infeksjonen, siden mer kunnskap på dette feltet kan legge grunnlaget for bedre behandling og forebygging av økt antibiotikaresistens.

Journalen Nature Communications aksepterte nettopp vår forskningsartikkel «Plasma membrane damage causes NLRP3 activation and pyroptosis during Mycobacterium tuberculosis infection» for publisering. Her viser vi at tuberkulosebakterien kan skade plasmamembranen til vertscella den befinner seg i, noe som fører til aktivering av et proinflammatorisk signaleringskompleks og celledød. Dette kan føre til at bakterien sprer seg og forårsaker mer skade på lungevevet. Vi tror at mekanismene vi har funnet kan være viktige i forståelsen av lungeskader forårsaket av overdreven inflammasjon, samt celle-til-celle-spredning av Mtb. Artikkelen vår blir publisert i journalen om noen uker, men for de som ikke kan vente er en tidlig versjon tilgjengelig i bioRxiv.

Dette er en tredimensjonal figur av ei immuncelle (i grått) som holder på å “spise opp” – fagosytere – en klump med tuberkelbakterier (i blått). Bildene som utgjør denne tredimensjonale fremstillingen er tatt med et elektronmikroskop. Det er den ytre overflaten til cella vi ser i grått og en kan tydelig se de karakteristiske rysjene som cella skaper når den skal fagosytere noe. Noen få minutter før prosessene mellom cella og bakteriene ble stoppet (cella ble fiksert) skadet bakteriene membranen til cella i et område under bakterieklumpen.

Dette er en tredimensjonal modell av to tuberkelbakterier (i blått) basert på en serie todimensjonale elektronmikroskopbilder. Bakgrunnen er ett av disse bildene. Disse to bakteriene ble først fagosytert av ei immuncelle og dermed fanget i en liten “membranboble” – fagosom – på innsiden av cellen, som en liten såpeboble inni en større såpeboble. Deretter skadet bakteriene membranen som fagosomet var laget av. I øyeblikket der denne cella ble fiksert forsøker den på ny å pakke bakteriene inn i membraner (i gull) for å gjenskape “bobla” der immuncella kan drepe bakterien.

Figurer: Sindre Ullmann og Marianne Sandvold Beckwith

Dette blogginnlegget handler om historien bak en artikkel som vi nylig har publisert i tidsskriftet Nature Communications. Artikkelen er den første publikasjonen fra vår arbeidsgruppe “Molecular Mechanisms of Mycobacterial and HIV Infections” ved CEMIR på HIV. Vi er veldig stolte over våre funn og artikkelen, siden det slett ikke er en selvfølge at man som nybegynner i feltet lykkes med å publisere sine resultater i et høyt rangert tidsskrift.

Markus Haug og forskerkollega Hany Z. Meås labben i Kunnskapssenteret ved NTNU. Foto: Jacob Storgaard Jensen

I artikkelen beskriver vi en ny og tidligere ukjent mekanisme for hvordan vi kan vekke HIV fra sin dvaletilstand i behandlede pasienter og hvordan dette lurer HIV til å avsløre seg selv.

Hvorfor det kan være en god ide å vekke HIV i pasienter, kan du også lese i Gemini: Vil lure HIV-virus ut av hjemmestedene.

Hvorfor trenger vi å forske på HIV?

Når en person blir smittet med HIV, går viruset til angrep på immuncellene som kroppen normalt skulle bruke for å bekjempe det. Disse immuncellene kalles for CD4 T-celler.  Hvis ikke HIV infeksjonen blir behandlet, dør CD4 T-cellene etter hvert og kan ikke bidra til å forsvare kroppen mot sykdommer og infeksjoner. Dette fører til en tilstand der pasientens immunsystem svikter som kalles for AIDS («Acquired Immune Deficiency Syndrome»).

Heldigvis kan en HIV-infeksjon i dag behandles med medikamenter. Behandlingen er ofte så effektiv at viruset ikke er målbart i blodet lengre og pasienten kan ikke overføre sykdommen til andre mennesker. HIV har gått fra å være en dødelig sykdom til å bli en kronisk sykdom.

Men det er nettopp dette: En kronisk sykdom. Vi kan behandle, men ikke kurere HIV-infeksjonen og medisinene må tas livet ut.

HIV setter nemlig en kopi av sitt eget arvestoffet (DNAet) inn i noen av våre immunceller og gjemmer seg der. HIV arvestoffet inneholder oppskriften for å lage nye virus, men HIV medikamentene hindrer at dette skjer. Den dagen pasienten slutter å ta medisinene, vil HIV våkne opp fra dvalen i disse såkalte reservoarceller og begynne å lage nye virus igjen.

For å kunne kurere HIV må vi finne ut hvordan vi kan fjerne HIV arvestoffet fra reservoarcellene. Basalforskning må derfor bidra med ny kunnskap rundt mekanismene for hvordan vi kan vekke viruset fra dvaletilstanden og gjøre det synlig for immunforsvaret og medikamenten.

Hvorfor tror vi at vi kan bidra til HIV forskning?

Ved CEMIR har vi mye kompetanse på hvordan immunsystemet oppdager bakterier og virus og på inflammasjon. Inflammasjon, eller betennelse, er en forsvarsreaksjon fra kroppen sin side mot skade og er absolutt nødvendig for å bekjempe en infeksjon. Men en langvarig kronisk inflammasjon er skadelig for kroppen. Våre immunceller har spesielle reseptorer som kan oppdage forskjellige «faresignaler» og ved hjelp av disse immunreseptorene settes inflammasjonen i gang.

I vårt forskningsprosjekt på HIV ønsket vi å finne ut mer om hvordan HIV blir oppdaget av disse immunreseptorer når viruset infiserer sine vertsceller (CD4 T-cellene) og hvordan dette fører til inflammasjon. Dette er spesielt spennende siden det ble beskrevet at HIV pasienter har en svak men vedvarende kronisk inflammasjon, selv om dem får medisiner.

Fra ide til forskningsprosjekt

Før vi kunne komme i gang med forskning på HIV måtte mye på plass:

• For å få prøver fra HIV pasienter krevdes det godkjenning fra etikk-komiteen (REK).
• Vi måtte etablere samarbeid med infeksjonsavdeling og mikrobiologen ved St Olavs hospital samt HIV pasienter fra Trøndelag.
• Arbeid med HIV krever et godt sikret laboratorium med strenge rutiner for hvordan det jobbes med viruset. Forsøkene med HIV ble gjennomført på et spesielt laboratorium, et såkalt «inneslutningsnivå 3» (BSL-3) laboratorium på Laboratorie-senteret ved St. Olavs hospital. BSL-3 er det nest-høyeste sikkerhetsnivået for arbeid med virus og bakterier i verden (og det høyeste i Norge). Så det krevdes en hel haug med dokumentasjon på rutiner og sikkerhetstiltak samt omfattende trening for oss forskere før vi kunne sette i gang.
• For prosjektet valgte vi å jobbe med primærceller, det vil si celler som isoleres fra blod av friske donorer eller HIV pasienter. Forskning på primærceller er, på grunn av stor genetisk variasjon mellom mennesker, mer utfordrende enn forskning på cellelinjer eller i en dyremodell. Samtidig er det kun med primærceller mulig å finne ut hva som virkelig foregår i menneskekroppen. Her samarbeider vi med blodbanken på St. Olavs hospital.

Å få det administrative på plass, etablere metodene og komme i gang med HIV forskningen har vært en lang og av og til litt kronglete prosess som startet helt tilbake i 2011. Der fikk jeg for første gang forskningsmidler fra Samarbeidsorganet for å komme i gang med forskning på HIV og mykobakterie-infeksjon. Men først da vi i 2014 fikk nye midler til HIV forskning samt en stipendiatstilling (Hany Z. Meås), ble det mulig å begynne for alvor med forskning på HIV.

Arvestoffet fra HIV kan føre til inflammasjon i vertscellene

Vi begynte med å undersøke funksjonen til noen spesielle immunreseptorer, såkalte toll-like reseptorer (TLR), i CD4+ T-celler (HIV vertscellene). Hovedoppgaven til disse reseptorene er å oppdage «faresignaler» når en celle blir infisert og å sette i gang inflammasjon for å varsle kroppen om infeksjonen. Det vi fant var, at stimulering av en immunreseptor kalt TLR8 førte til en sterk inflammasjonsrespons i CD4 T-cellene (HIV vertscellene). Denne responsen var tidligere ukjent i CD4 T-celler. I tillegg visste vi at et av «faresignalene» som oppdages av TLR8 kan nettopp være arvestoffet fra HIV. Dette var spennende!

Nå måtte vi finne svar på en rekke spørsmål – og det var her det egentlige arbeidet begynte: Vi måtte finne ut om TLR8 og arvestoffet fra HIV i det hele tatt kommer i kontakt i CD4 T-celler som infiseres. Vi måtte å oppklare mekanismen og effekten av TLR8 aktivering i CD4 T-celler så nøyaktig som mulig. Og vi måtte også prøve å finne ut hvilken rolle TLR8 aktivering i CD4 T-celler bar under en HIV-infeksjon og i HIV-infiserte pasienter.

For å finne svar på alle disse spørsmålene, har vi delt opp jobben: Hos oss på labben i Kunnskapssenteret jobbet jeg med å finne ut mest mulig om effekten og mekanismen bak effekten, mens forskerkollega Hany Z. Meås studerte om effekten i tillegg til økt inflammasjon også påvirker en HIV-infeksjon.

Vi har etablert lokalt, nasjonalt og internasjonalt samarbeid i løpet av prosjektet: I samarbeid med en arbeidsgruppe i Oslo fant vi ut mer om mekanismen. Gjennom samarbeid med Kina/USA har vi fått et molekyl som kan hemme TLR8 og dermed vise at effekten vi fant er spesifikt for TLR8. Gjennom lokalt samarbeid med infeksjonsavdelingen ved St. Olavs Hospital har vi fått celler fra HIV pasienter og målt viruskopier i prøvene i samarbeid med mikrobiologen på sykehuset.

Etter hvert som historien vokste, ble flere fra arbeidsgruppa dratt inn i prosjektet for å få de siste brikkene på plass. Siden alle i vår arbeidsgruppe har sin «spesialkompetanse», sparer det mye tid hvis vi kan spørre hverandre om hjelp i stedet for å bruke mye tid på å lære oss metoden selv.

En immunreseptor som kan vekke HIV som ligger i dvale

Til slutt satt vi med en historie om en ny rolle for immunreseptoren TLR8 i CD4 T-celler og betydningen av dette for HIV-infeksjon:

Når CD4 T-celler infiseres med HIV, kan i noen tilfeller viruspartiklene havne i små sekker (endosomer) i CD4 T-celler og bli fanget der. Virus som er fanget i disse sekker brytes ned og HIV arvestoffet blir synlig for immunreseptorer som er i sekken. HIV arvestoffet kan så oppdages av TLR8 og dette fører til inflammasjon som sender signaler til andre immunceller om hjelp. Denne mekanismen kan muligens bidra til å forklare den vedvarende kroniske inflammasjonen som man ser i HIV pasienter selv om dem får behandling. Med tanke på utvikling av en fremtidig kur for HIV, er spesielt våre resultat fra forsøk med celler fra HIV pasienter spennende: Vi fant ut at inflammasjonen forårsaket av TLR8 aktiveringen kan vekke HIV som lå i dvale i pasientenes reservoarceller.

Om viruset kan vekkes fra gjemmestedet sitt i reservoarcellene, kan det bli tatt hånd om av kroppens eget immunforsvar eller av medisiner. Da ville pasienten bli kvitt viruset og være kurert.

Mange forskere har derfor prøvd å finne metoder for å vekke HIV fra dvaletilstanden i reservoarcellene, men alle kliniske studier feilet enn så lenge. Våre funn indikerer at TLR8 stimulering kan være en veldig effektiv strategi for å vekke HIV i reservoarcellene. Dette vil vi følge opp i nye studier som vi håper bringer oss enda nærmere en mulig framtidig behandling av HIV. Slike studier kalles translasjonelle da de bringer funn fra basalforskningen nærmere klinikken, som er det vi til syvende og sist jobber for.

Selvsagt gikk ikke alt alltid etter planen

En del sidespor ble fulgt opp litt for lenge, forsøk har mislyktes eller ført til flere spørsmål enn svar. Da jeg begynte min PhD, fortalte veilederen min at jeg må regne med at opptil 90% av forsøkene mislykkes. Det var i hvert fall ikke langt fra sannheten. Å jobbe som forsker kan være frustrerende. Det er ingen som teller hvor mange ekstratimer man jobber og det finnes veldig få forskere som er ansatt i fast stilling. I tillegg til å stå på lab og gjøre forsøk (som er det artigste og viktigste ved å jobbe som forsker) er det alltid en rekke andre oppgaver som haster og spiser altfor mye av den dyrebare forskningstiden. Det skal undervises, veiledes, leses litteratur, presenteres resultat, skrives søknader, rapporter og artikler. Dessuten holder man som forsker vanligvis på med mer enn ett prosjekt om gangen, så det er viktig å holde fokus og prioritere oppgavene så godt som mulig.

Så hvorfor jobbe som forsker?

Fordi det er artig å ha en idé eller hypotese, tenke ut noen forsøk til å teste den og jobbe sammen i lag for å finne ut ting som ingen har beskrevet før – og som en gang i framtida kan bidra til bedre pasientbehandling. Den som blir forsker med drømmen om å redde verden eller kurere sykdommer kommer sannsynligvis til å bli skuffet når hun/han møter realiteten i forskerhverdagen. Det kreves en genuin entusiasme og glede i å finne ut av sammenheng og mekanismer i biologien og medisinen. I tillegg må man også være forberedt på at de fleste basalforskningsprosjekt bidrar med små brikker til å tette små kunnskapshull – men hver brikke er viktig og må være solid for at «kunnskapstårnet» blir stødig til slutt. For å kunne kurere sykdom må vi forstå hva som skjer galt og hvordan dette skjer. Først da vil vi kunne utvikle nye terapier til behandling av sykdommer. Her satt vi til slutt igjen med en fin historie om en tidligere ubeskrevet mekanisme. Og det er gøy!

Langsiktig forskningsstøtte er viktig for forskning på høyt internasjonalt nivå

 HIV infeksjon i CD4 T-celler er forskning som var ny for oss ved CEMIR. Med publisering av denne artikkelen har vi klart å sette CEMIR på kartet i dette forskningsfeltet. Det tok oss mer eller mindre åtte år fra beslutningen om å sette i gang med forskning på HIV til publisering av den første store artikkelen. Dette var hovedprosjektet for en forsker og en stipendiat i flere år. Vi jobbet tett sammen og delte på førsteforfatterskapet. Det var viktig at også gruppelederen støttet oss og hadde ambisjoner om HIV forskningen. I tillegg er det mange andre i og utenfor forskningsgruppen og på sykehuset som har bidratt. Det gikk mer enn ett år fra første innsending til publisering av artikkelen. I den tida ble det to runder med revisjon og gjennomføring av utallige ekstraforsøk med celler fra mange flere HIV pasienter og friske blodgivere.

Det er fantastisk når man ikke gir opp og når laginnsats til slutt fører til ny kunnskap som kanskje en dag kan bidra til ny behandling. I tillegg sitter vi igjen med en rekke side- og oppfølgingsprosjekt samt et bredt spektrum av metoder som er veldig nyttige i videre forskning på HIV, men også for mange andre prosjekter ved CEMIR/IKOM og St. Olavs hospital.

Ikke alle forskningshistorier har en happy ending, ofte tar pengene slutt før prosjektet er publisert og da blir det vanskelig å få inn nye midler. Oppstart av arbeid på nye forskningsfelt og etablering av nye metoder tar tid. Slike prosjekt er derfor dårlig egnet til et doktorgradsprosjekt som skal ferdigstilles i en periode på tre år. Skal man satse på nye og større prosjekt med ambisjoner om å drive med internasjonalt fremragende forskning (forskning som blir sett, sitert og gjør en forskjell) vil det ta tid og koste penger. Det krever også samarbeid i og utenfor gruppen og langsiktig støtte fra gruppelederen og institusjonen der en jobber. Vi var veldig heldige her.

Derfor er dette blogginnlegget også ment som en appell for en mer langsiktig satsing i forskningen og for å støtte opp om basalforskningen innen medisin. 10-års finansieringsperspektivet hos CEMIR gjennom Norges Forskningsråd sin SFF-ordning (Senter for Fremragende Forskning) er veldig viktig for slike prosjekt. I tillegg synes jeg det er viktig at postdoktorer og forskere kan ha en trygg jobb i mer enn noen år om gangen for å kunne satse på større og mer ambisiøse prosjekt i nye forskningsfelt. Flere faste forskerstillinger kunne være et tiltak for å få flere forskere til å satse på slike prosjekt. Forhåpentligvis var dette ikke slutten, men starten på HIV forskning ved CEMIR/IKOM og St. Olavs hospital.

Finansieringskilder:

«Samarbeidsorganet» («Regionalt samarbeidsorgan for utdanning, forskning og innovasjon HMN»): 2011-2014, 2014-2017, 2017-2022

Norges Forskningsråd (NFR): 2014-2017, CEMIR (NFR Senter for Fremragende Forskning)

Cellers respons på lave oksygennivå (hypoksi) er tema for årets Nobelpris i medisin. Jeg og min forskningsgruppe studerer den kroniske betennelsen ved Inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og hva hypoksi betyr for denne.

Helene Kolstad Skovdahl

Vi tror overflatecellene i tarmen spiller en viktig rolle fordi de sitter midt imellom mikrobene og immuncellene som lager skadelig betennelse. Derfor dyrker vi «minitarmer» på laben fra pasientens egen tarm!

Inflammatorisk tarmsykdom er en kronisk betennelse i slimhinnen i tarmen, som rammer cirka 22 000 mennesker i Norge, og forekomsten er økende. Sykdommen innebærer en skadelig betennelse som kan vare i lang tid, og blusse opp igjen etter en periode med frisk tarm. Betennelsen danner sår, og pasientene opplever blant annet sterke magesmerter, sykdomsfølelse og hyppig trang til å gå på do.

Det finnes ingen behandling i dag som kan kurere inflammatorisk tarmsykdom. Kunnskap om hvordan celler beskytter seg ved lavt oksygennivå kan kanskje være en ny inngangsport til å utvikle nye medisiner.

Overflatecellene i tarmen sitter midt imellom mikrobene og immuncellene. Redigert fra Dan Knigths, University of Minnesota

Betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom sitter i tarmslimhinnen og oksygennivået kan gå helt ned til 0%.  I hulrommet i tarmen er det 0% oksygen, mens det i slimhinnen er 20% oksygen og overflatecellene som sitter helt ut mot tarmhulrommet lever i omtrent 2% oksygen.

Overflatecellene danner barrieren som adskiller oss fra mikroorganismene i tarmhulrommet, og i tillegg lager de slim med bakteriedrepende stoffer. Under overflatecellene er det mange tusen immunceller som dreper bakterier hvis de kommer i kontakt med dem.

Uheldigvis kan denne responsen bli så sterk at vevet rundt også skades, og det er viktig at ikke immuncellene overreagerer på de gode bakteriene som finnes i tarmen. Overflatecellene oppfører seg som vaktpost og registrerer bakteriene i tarmhulrommet. Ved hjelp av signalstoffer prater de med immuncellene slik at bare de farlige bakteriene som kan skade oss skal drepes, mens de gode bakteriene holdes på en passelig avstand.

Ved inflammatorisk tarmsykdom er immuncellenes reaksjon sterk over lang tid, og dette skaper en kronisk betennelse med sårdannelse i slimhinna. Ved betennelse strømmer tusenvis av immunceller til slimhinnen, og bruker opp oksygenet slik at mengden i slimhinnen går helt ned mot 0%.

Vi tror overflatecellene er viktig ved inflammatorisk tarmsykdom på grunn av plasseringen midt imellom mikrobene og immuncellene, og rollen det har i å påvirke hvor kraftig immuncellene reagerer. Overflatecellene tåler sannsynligvis godt 2% oksygen – men hvordan påvirkes den fysiske barrieren og vaktpostfunksjonen? Og hva skjer når oksygennivået nærmer seg 0%? Dette vil vi finne ut i vårt prosjekt!

Nobelprisen i medisin ble i år tildelt forskerne William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe og Gregg L. Semenza for deres arbeid med å kartlegge cellers respons på hypoksi. Cellene i kroppen trenger oksygen for å produsere energi. Dersom tilgangen på oksygen reduseres henter de frem egenskaper slik at de kan håndtere lavere oksygennivå. Dette innebærer et skifte av metabolisme slik at energi kan produseres med mindre oksygen, påvirkning av omgivelsene til å øke mengden tilgjengelig oksygen, og endringer i overlevelse og vekst.

Ved hypoksi påvirkes også immunforsvaret, og akutt hypoksi setter i gang en skadelig betennelse med celledød. Lavt oksygennivå er livsfarlig for de fleste cellene i kroppen, men overflatecellene i tarmen er vant til å overleve i 2% oksygen.

Pasienter som inkluderes i studien vår, gjennomgår kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør (koloskopi) hvor vi henter vi vevsbiter fra tarmen. Vevsbiten tar vi med på laben, og skiller overflatecellene fra underliggende bindevev, immunceller og muskelvev. Så legger vi overflatecellene i en gele som bidrar med støttende bindevev. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

«Minitarmer»

For å komme så nært som mulig det som skjer i menneskets overflatecellelag under betennelse, bruker vi «minitarmer». Disse er dyrket frem fra stamceller og likner overflatecellene i tarmen hos mennesker. Vi henter ut overflatestamcellene i vevsprøver, og får disse til å leve og bli til mange millioner celler som samler seg i strukturer som likner tarmen.

Her henter jeg stamcellene som blir til overflateepitel ut fra vevsprøver fra tarmen til en pasient. Overflatecellene ligger i et tett lag og danner krypter ned i slimhinnen. For å få dette cellelaget av vevsbiten bruker vi en kombinasjon av kjemisk bryting av bindinger i vevet, og skraping med pinsetter. Under skrapingen bruker vi mikroskop for å få flest mulig overflateceller ut av vevsbiten pasienten har donert. Foto tatt av Ingunn Bakke.

Vevsprøvene har vi fått fra IBD pasienter og friske personer som undersøkes med koloskopi (kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør) ved St. Olavs hospital. På laben vår, 3 etasjer opp, bruker vi «minitarmene» til å etterlikne det som foregår i overflatecellene ved inflammatorisk tarmsykdom.

Når vi forstår hvordan overflatecellene oppfører seg i normal tilstand og ved betennelse, kan vi finne måter å snu et sykt overflatecellelag til et friskt cellelag. Og hvis vi får det til i «minitarmene» på laboratoriet, så kan vi kanskje få det til i tarmen til mennesker. På denne måten kan vi finne ny behandling for inflammatorisk tarmsykdom.

Fra stamceller vokser det frem en kule av overflateceller med hulrom i midten. Igjennom de neste dagene vokser kula seg til med utposninger og mer komplisert form, og en «Minitarm» er ferdig. Utposningene tilsvarer hvordan overflatecellelaget i tykktarmen bukter seg ned i slimhinna. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

Når vi nå skal undersøke overflatecellenes reaksjon på lavt oksygen nivå, gror vi de med 20% oksygen, 2% oksygen og 0,2% oksygen. Vi vurderer så cellenes tilpasning til lavt oksygen, og forandringer i vaktpostfunksjonen. Vi ser særlig på overflatecellenes produksjon av signalstoffer som dirigerer immunceller til slimhinnen. Vi tror at 2% oksygen kan virke beskyttende, mens 0,2% oksygen er skadelig. Dersom vi kan få overflatecellene til å oppføre seg slik det gjør ved 2% oksygen, kan vi kanskje gjøre overflatecellene friskere og derved behandle betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom.

Flere medisiner rettet mot å forsterke beskyttende egenskaper hos celler ved hypoksi er under utprøving mot IBD. Vi vet likevel ikke sikkert hvordan disse medisinene vil påvirke overflatecellene hos mennesker fordi forskningen så langt er gjort i immunceller, kreftcellelinjer og mus. «Minitarmene» er et viktig steg videre fra resultater i dyremodeller til å se om en medisin har effekt hos mennesker, fordi det bringer pasientens egen tarm inn på laben.

Vi har laget «minitarmer» fra mange forskjellige pasienter i dette prosjektet, og bruker minitarmer fra både IBD pasienter og friske personer. Ulike medisiner kan virke forskjellig fra person til person ved inflammatorisk tarmsykdom. I fremtiden håper vi å kunne bruke «minitarmene» til å prøve ut medisiner på pasientens egne celler, slik at vi lettere kan avgjøre hvilke medisiner som vil virke best hos den enkelte pasient.

Men først skal vi altså finne ut hvordan overflateepitelet trives under hypoksi!

Den 24. mars markerer vi verdas tuberkulosedag. Det var på denne dagen i 1882 at Dr. Robert Koch offentleggjorde at han hadde oppdaga bakterien som forårsaka sjukdomen tuberkulose, nemleg Mycobacterium tuberculosis. Tuberkulose er truleg årsaka til 1 milliard dødsfall dei to siste århundra og i dag døyr det årleg 1,5 millionar menneske av sjukdomen på verdsbasis.

Verdas helseorganisasjon (WHO) estimerer at ein tredjedel av verdas befolkning er bærare av bakterien, og av desse vil omlag 10% utvikle aktiv sjukdom i løpet av livet. Her i Noreg er likevel dei fleste av oss signa med veldig lite direkte kjennskap til sjukdomen. I 2017 vart det registrert 261 nye tilfelle av tuberkulose i Noreg, det lågaste talet sida 2002.

Krevjande behandling av sjukdomstilfella

Sjølv om sjukdomstilfella er få i Noreg, så er behandlinga den same dersom du får påvist smitte her som i resten av verda:
Det er antibiotika som framleis leiar i kampen mot tuberkulose, slik den også har vore sentral i prosessen med å nær utrydde sjukdomen her i Noreg etter 2. verdskrig. Men, tuberkelbakteriane er svært vanskelege å behandla med antibiotika. Dei har mellom anna ein tjukk cellevegg som er vanskeleg for medisinar å trenge igjennom, og dei gøymer seg inne i immuncellene våre, kor dei er nær utilgjengelege for antibiotika.

Behandlinga er derfor tung og langvarig. Dersom du får påvist tuberkulose til dømes etter eit utanlandsopphald, vil eit generelt behandlingsregime innehalde fire ulike antibiotika-medisinar. Typisk så startar denne kuren med full styrke dei første tre månadene, før ein går over på ein mindre intensiv vedlikehaldsbehandling dei neste tre månadane. Behandlingsregimet er særs omfattande, med piller fleire gonger for dagen i lang tid, og det heile vert ei monaleg belastning for pasienten både fysisk og psykisk.

Bilde frå eit sveipeelektronmikroskop, som visar ei immuncelle som strekker seg ut for å ta opp tuberkelbakteriar (lyseblå), i håp om å eliminere dei frå kroppen. Foto: Marianne Sandvold Beckwith.

Antibiotikaresistens – et aukande problem

Når ein bakterie ikkje døyr av å verte behandla med ein type antibiotika kallar vi den antibiotikaresistent.
Tuberkelbakteriar er i mange tilfelle multiresistente (MDR – multi drug resistant), og førekomstane av bakteriestammar som kan motstå dei fleste eller alle typar antibiotika aukar (XDR – extensively drug resistant og TDR – totally drug resistant). Antibiotikaresistens er altså ein eigenskap som bakterien tileignar seg, ikkje vi menneske.

Dette faktumet er offer for ei relativt velutbreidd misforståing blant pasientar og pårørande på verdsbasis, med alvorlege følgjer. Pasientar vel gjerne å avslutte behandlinga når dei ikkje lenger følar symptoma fordi dei vil hindre at deira eigen kropp vert antibiotikaresistent. Ved halvvegs behandling kan då dei bakteriane som har makta å overleva initial- behandlinga være resistente mot ein eller fleire av antibiotikamedisinane i kuren. Desse bakteriane får no moglegheit til å blomstre opp og smitte nye menneske.

Med tuberkulose spreies resistens også på grunn av den tunge behandlinga. Den er kostbar og vanskeleg å følgje opp i utsette område, og pasientar kan ynskje å avslutta på grunn av sideverknadane som etter kvart vert sterkare en sjukdomen sjølv. Difor er det i dag anbefalt at helsepersonell observerer alt inntak av medisinar direkte, så kalla direkte observert terapi, eller DOT. Behandlinga av antibiotikaresistent tuberkulose varar i 24 månader, og likevel er det berre om lag halvparten av pasientane som vert friske.

Sindre (nummer seks, fra venstre, andre rekke) og Marianne (nummer to fra venstre, første rekke) er del av denne forskningsgruppa ved senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR), der dei til dagleg jobbar mot å forstå sjukdomen tuberkulose betre. Foto: Håvard Takle Lindholm

Vår forsking – eit bidrag mot betre behandling

Ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) i Trondheim forskar vi på tuberkulose. Det er fordi vi er avhengige av å gjere nye oppdagingar for å betre den tilgjengelege behandlinga og for å stogge den varsla krisa med antibiotikaresistens.

Vi er særs interesserte i å forstå korleis kroppens immunforsvar reagerar på infeksjon. Sidan berre eit fåtal av dei som er smitta utviklar aktiv tuberkulose i løpet av livet, tydar det på at kroppens immunforsvar klarar å handtera tuberkuloseinfeksjon i mange tilfelle. Viss vi klarar å forstå nøyaktig kva respons som gjer kroppen i stand til å kontrollera bakteriane, kan vi kanskje forsterka denne responsen hos dei som vert alvorleg sjuke, samstundes som vi behandlar med antibiotika.

For å forstå kva som skjer i kroppen når den møter tuberkelbakteriar, infiserer vi immunceller med tuberkelbakteriar i laben, og observerer infeksjonen med avanserte mikroskopteknikkar. Med fluoresensmikroskopi kan vi sjå på kva protein som er i arbeid, og med elektronmikroskopi observerar vi bakteriar og organellar i immuncellene med nanometer presisjon.

Vi vonar at våre studiar skal lære oss noko nytt om korleis tuberkelbakteriane samhandlar med immunforsvaret i kroppen vår, og dermed bidra til målet om å få ein slutt på sjukdomen som framleis tek så mange liv.

Ved Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) har vi avdekket en ny mekanisme for hvordan immuncellene våre gjenkjenner streptokokk-bakterier. Disse bakteriene kan gi alvorlige infeksjoner hos både nyfødte og voksne.

Kompliserte infeksjoner og blodforgiftning er fortsatt blant de vanligste årsaker til at mennesker dør på sykehus. Dette til tross for at vi hatt tilgang på antibiotika i over 70 år.

Økt kunnskap om immunsystemet vårt er viktig for å utvikle bedre behandling og overlevelse ved alvorlige infeksjoner.

Immunforsvarets oppgave er å beskytte oss mot infeksjoner. Det første trinnet er å gjenkjenne og se forskjell på hva som er fremmed (fienden) og det som utgør kroppens egne strukturer. Vi vet vi det finnes noen reseptorer både på overflaten og inne i cellene som heter Toll-like reseptorer (TLR). Disse utgjør den første forsvarslinjen i kroppen. TLR er en av de viktigste delene av immunforsvaret som raskt reagerer på deler fra bakterier og virus. Når disse reseptorer aktiveres av fremmede organismer starter en kaskade av advarsels-signaler som aktiverer andre deler av immunforsvaret til å bekjempe det som invaderer. Tidligere har man trodd at det først og fremst er TLR på overflaten av de hvite blodlegeme som oppdager bakterier, mens TLR inne i cellen er spesialisert på å oppdage virus.

I vårt prosjekt har vi sett nærmere på hvordan immunforsvaret reagerer på gruppe B streptokokker (oftest forkortet GBS). Vi har undersøkt hva som skjer når de hvite blodlegeme som heter monocytter kommer i kontakt med GBS. Monocytter er svært viktige i immunforsvaret og både dirigerer andre deler av forsvaret og spiser opp bakterier som tatt seg inn i kroppen. Vi har funnet at TLR nummer 8 (TLR8) som befinner seg inne i monocyttene er viktige for å oppdage GBS. TLR8 gjenkjenner og aktiveres av fragment av arvestoff-kopier fra bakteriene som kalles RNA. Når RNA fra GBS kommer i kontakt med TLR8 aktiveres reseptoren og sender signaler som aktiverer monocytten og andre deler av immunsystemet til å bekjempe streptokokken. TLR8 later til å være spesielt viktig for gjenkjenning av streptokokker som GBS, men også gule stafylokokker. E. coli-bakterier ble derimot ikke gjenkjent av TLR8.

Disse funnene er nylig blitt publisert i tidsskriftet Frontiers of Immunology og er en bit av puslespillet i å lage et klarere bilde av hvordan kroppen oppdager invaderende bakterier.

Referanse: Birgitta Ehrnström, Kai Sandvold Beckwith, Mariia Yurchenko, Siv Helen Moen, June Frengen Kojen, Germana Lentini, Giuseppe Teti, Jan Kristian Damås, Terje Espevik, Jørgen Stenvik. Toll-Like Receptor 8 Is a Major Sensor of Group B Streptococcus But Not Escherichia coli in Human Primary Monocytes and Macrophages. Front Immunol. 2017; 8: 1243. Published online 2017 Oct 3.

Kardiovaskulær sykdom som skyldes aterosklerose (åreforkalking) er en av de vanligste dødsårsakene over hele verden. Vår nye studie avslører molekylære mekanismer bak hvordan et syklisk sukker reduserer betennelse på overflaten av kolesterolkrystaller.

Betennelse (inflammasjon) og aktivering av komplement-systemet spiller en avgjørende rolle i utviklingen av aterosklerose. Kolesterolkrystaller utløser begge disse prosessene etter hvert som sykdommen utvikler seg. Komplement-systemet er et forsvarssystem som forandrer overflaten av fremmedlegemer, slik at immunceller kaldt fagocytter kan gjenkjenne legemene, ta dem opp og destruere dem.

Kolesterol krystaller (CC) initierer inflammatoriske responser i makrofager, disse responsene er inhibert av sukkermolekylet syklodekstrin (BCD). CC kan gjenkjennes av komplementsystemet (representert her som kuler og immunkomplekser som stjerner) og dermed kan CC bli tatt opp av en makrofag. Dette fører til transkripsjon av proinflammatoriske gener og frigivelse av cytokiner, hvilket igjen forårsaker lokal betennelse. BCD kan pakke CC inn og det forhindrer opptak i makrofagen. Syklodekstrin løser også opp CC. Syklodekstrin vil også komme inn i makrofagen og aktivere transkripsjonsfaktoren LXR, og dette kan igjen også føre til en reduksjon i transkripsjon og frigjøring av de proinflammatoriske faktorene. BCD: 2-hydroksypropyl-p-syklodekstrin, CC: kolesterolkrystaller, LXR; Lever X-reseptorer.

Forskere fra Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) ved NTNU i Trondheim sammen med nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere fra Universitetet i Bonn, København og Oslo har med sin forskning vist at et syklisk sukker, et oligosakkarid kalt 2-hydroksypropyl-β-syklodekstrin (syklodekstrin eller BCD), reduserer komplement aktivering og betennelse forårsaket av kolesterolkrystaller.

Denne studien er en oppfølgingsstudie fra i fjor, da vi fant at syklodekstrin reduserer og forhindrer dannelse av aterosklerotiske plakk i mus og oppløsning av kolesterolkrystaller. Syklodekstrin hadde også antiinflammatoriske effekter på celler i aterosklerotiske plakk fra mennesker. Disse resultatene ble slått stort opp i media, noe som gjorde pasientene oppmerksomme på potensialet til syklodekstrin som behandling for aterosklerose (se lenke for artikkel i Gemini og Science Daily nedenfor).

Pasienter fra hele verden kontaktet oss for å være en del av studien vår. Resultatene viser et stort potensial for et klinisk forskningsprosjekt hvor man kan undersøke om syklodekstrin kan være gunstig for pasientene. Et slikt prosjekt vil være meget interessant og kan gjennomføres dersom man finner finansiering til det.

Oppfølgingsstudien viste at når syklodekstrin binder til overflaten av kolesterolkrystaller reduseres komplementaktivering og inntak av kolesterolkrystaller i immuncellene. Derved forhindrer syklodekstrin at det settes i gang betennelsesresponser. Det vil være interessant å finne ut enda mer om de molekylære mekanismene for hvordan syklodekstrin reduserer betennelsen.

Begge våre studier antyder at syklodekstrin er en lovende potensiell behandling mot aterosklerose fordi det demper betennelsen. Det er lov å håpe at en slik behandling vil, i fremtiden, bidra til at færre dør av aterosklerose.

Referanser:

• Cyclodextrin Reduces Cholesterol Crystal-Induced Inflammation by Modulating Complement Activation. Bakke SS/Aune MH, Niyonzima N/Pilely K, Ryan L, Skjelland M, Garred P, Aukrust P, Halvorsen B, Latz E, Damås JK, Mollnes TE, Espevik T. J Immunol. 2017 Aug 30. pii: ji1700302. doi: 10.4049/jimmunol.1700302.
• Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Zimmer S/Grebe A, Bakke SS, Bode N, Halvorsen B, Ulas T, Skjelland M, De Nardo D, Labzin LI, Kerksiek A, Hempel C, Heneka MT, Hawxhurst V, Fitzgerald ML, Trebicka J, Björkhem I, Gustafsson JÅ, Westerterp M, Tall AR, Wright SD, Espevik T, Schultze JL, Nickenig G, Lütjohann D, Latz E. Sci Transl Med. 2016 Apr 6;8(333):333ra50. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6100.
• Ny behandling av åreforkalkning med sukkerstoff. Gemini
• New hope for treating atheriosclerosis. Science Daily.

Bloggere: Egil Lien, professor II ved Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) og Mathias Pontus Ørning, stipendiat

Mange bakterier som gir sjukdom brukar spesialiserte sekresjonssystem for å injesera bakterielle effektorproteiner inn i menneskeceller. Disse effektorproteinene kan ha forskjellige funksjonar, men hovedmåla er nok å gi eit godt vekstmiljø for bakteriene. Ved å blokkera immunresponsar i celler kan bakteriene stoppa angrep og bakteriehemmande aktivitetar, noko som ofte er oppgåva til det medfødte immunforsvaret. Sagt på ein enkel måte – bakteriene kan bruka effektorproteinene til å laga kaos inne i celler, slik at infeksjonen kan spreia seg vidare utan å bli effektivt stoppa.

Eit av dei best kjende systema er kalla type 3 sekresjonssystem, og finnast i ulike patogener slik som Salmonella, E. Coli, Shigella, Yersinia og andre. Disse sekresjonssystemene er sofistikerte nanomaskiner. Dei former ei «nål» fra bakterien og lager ei pore i menneskecella. Så blir effektorproteinene translokert (1). Det er sannsynleg at det evolusjonsmessig sett er eit «våpenkapplaup» mellom bakterier og mennesker, der bakteriene finn måtar å hemma immunresponsar, men at kroppen utvikler nye måtar for å omgå blokkaden og å kjenna igjen infeksjonen. Vi kan håpa at mennesket vinn til slutt!

Forskarar tilknytta NTNU-CEMIR har bruka Yersinia pestis – pestbakterien som forårsaka «Svartedauden» – som eit modellsystem, og oppdaga korleis nokre av desse bakterielle effektorproteinene kan blokkera nye signalvegar i det medfødte immunforsvaret. Forskninga har fokusert på korleis bakteriene manipulerer sekresjon av signalmolekyla IL-1b og IL-18, som kan gi anti-bakterielle responsar i pattedyr (2). Yersinia er svært effektiv i å kontrollera sekresjon av disse cytokinene, og eit effektormolekyl kalla YopM, kan hemma aktivering av eit cellekompleks kalla Pyrin inflammasomer, som regulerer frigjeving av IL-1b og IL-18. Ein bakteriestamme som mangler YopM og er svekka i normale mus er virulent i mus som mangler Pyrin, og slik blei det bevist at denne mekanismen er viktig for immunfunksjonar i pattedyr (3).

Det er interessant at nokre menneske, slik som dei som har den inflammatoriske sjukdomen Familiær Middelhavsfeber, har mutasjonar i Pyrin-molekyla sine. Desse pasientane kan ha auka nivå av IL-1b og IL-18. Ein hypotese er at desse individa kan ha hatt ulik motstand mot infeksjonar (slik som Svartedauden) opp gjennom tidene. Kan dei ha vore meir motstandsdyktige sidan dei har auka mengder med cytokiner, og kan dette ha vore ein positiv seleksjonsfaktor? Kanskje meir forskning kan finna samanhengar mellom Pyrin-mutasjonar, historiske epidemiar og pandemiar, og moderne infeksjonar. Uansett, CEMIR-prosjektene har så langt funne komplekse interaksjonar mellom bakterier og vertsorganismar, og vist nye sider av korleis kroppen kjemper mot infeksjonar.

Geminiartikkel om temaet: Slik angriper pest – og slik forsvarer vi oss

1. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Lien, E. (2016). Bacterial secretion systems and regulation of inflammasome activation. J Leukocyte Biol. Online Nov 3. pii: jlb.4MR0716-330R.
2. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Starheim, K.K., Marty-Roix, R., Proulx, M.K., Goguen, J.D., Lien, E. (2016). Manipulation of IL-1b and IL-18 production by Yersinia pestis effectors YopJ and YopM and redundant impact on virulence. J Biol Chem. 291, 9894-905.
3. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Proulx, M.K., Wang, D., Gavrilin, M., Wewers, M., Alnemri, E., Johnson, P., Lee, B., Mecsas, J., Kayagaki, N., Goguen, J.D., and Lien, E. (2016): The Yersinia pestis effector YopM inhibits Pyrin inflammasome activation. PLoS Pathogens 12:e1006035.

Blogger: Kristian K. Starheim, forskar ved Senter for molekylær inflammasjonsforskning (SFF-CEMIR)

Visste du at AIDS-pasientar får kreft? AIDS står for Aquired Immunodeficiency Syndrome – eit syndrom der immunforsvaret har kollapsa. Til forskarane si forundring førte dette til kreftutvikling. Kroppen vår brukar altså immunforsvaret aktivt til å nedkjempe kreft. Mesteparten av kreftcellene som oppstår i løpet av eit langt liv merkar vi aldri – vårt eige immunforsvar et dei opp like raskt som dei oppstår.

Kvifor er dette interessant for kreftpasientar? Jau, kreftceller som utviklar seg til svulstar har nemlig gått under radaren til immunforsvaret. Skal dei vekse, dele seg og bli farlige må dei ”forkle” seg så dei ikkje vert kjent att, og dei må omprogrammere immunforsvaret til å la dei være i fred.

Ein har difor lenge prøvd å påverke immunforsvaret så kreftcellene likevel skal bli kjent att – ein har freista å ”rive forkledinga av kreftcellene”. Men immunforsvaret er involvert i så mangt, og ofte har ein enda opp med så mange biverknader at vinninga har gått opp i spinninga.

Dei siste åra har ein derimot gjort fundamentale oppdagingar i immunologien som har gitt oss nøkkelen til korleis kreftceller kan oppdagast. Desse funna har gitt oss mange nye kreftmedisinar som drep kreftceller gjennom påverknad av immunsystemet. Ein gjer immunsystemet i stand til å oppdage kreftcellene som har gøymt seg vekk – såkalla immunterapi. Immunterapi er faktisk hjelp til sjølvhjelp.

Immunterapiane som no er under utvikling har sine klare fordelar, men også sine avgrensingar. Eit av problema er at ulike krefttypar og ulike immuncelletypar oppfører seg ulikt. Pasientar er også ulike. Behandlinga må tilpassast pasienten, og kva behandling som passar til ulike pasientar kan vere vanskelig å avgjere på førehand.

Dette er tema for mi forsking. Eg studerer korleis blodkreftceller reagerer på ulike medikament, korleis dei utviklar resistens, og korleis dei kommuniserer med immuncellene. Målet er å utvikle meir potente medisinar, og finne ut kva pasientar som kan ha nytte av ulike behandlingar. Dette vil gi færre biverknader, mindre feilbehandling, og forhåpentlegvis auka overleving for pasientane.

Forskningsdagene er en nasjonal festival der alle typer forsknings- og kunnskapsbaserte institusjoner inviteres til å vise fram sin virksomhet for allmennheten. I Trondheim kan du få med deg mye spennende for hele familen mellom 21. september og 2. oktober, og selvfølgelig skal vi delta med både foredrag og stander.

Ungdommens forskernatt

Fredag 23. september

(FULLT, for ungdom)

Foredrag og stands fra DMF:

• Kan dingser hjelpe oss forstå psykiske lidelser?
• Hvor går grensa di? – Om ungdom og identitet
• Søvn, myter og fakta

Forskningskafé

(Fri adgang, for studenter/voksne over 20 år)

Tirsdag 27. september, Work-Work 19:00

Grenseløs genetisk forskning i Trøndelag?

Ny genforskning kan gi oss svar på hvilke gener som gjør oss syke, og hvilke som beskytter oss mot sykdom. Men hvor går grensene for hva vi vil ønske å vite noe om? Og hvor mye kan man egentlig finne ut om sykdom og helse ved å studere gener?

Med: Kristian Hveem, Berge Solberg og Sophia Efstathiou

Forsker Grand Prix

Torsdag 29. september, Byscenen 18:30

(Fri adgang med påmelding, for studenter/voksne)

Jimita Toraskar har kommet til regionfinalen med sin forskning om ekstracellulære interaksjoner i brystkreft, møt opp og stem henne frem til finalen i Bergen!

Forskerfredag: Ny teknologi – bedre liv?

Fredag 30. september, Byscenen 19:30

(Fri adgang, for studenter/voksne over 18 år)

Hva kan teknologien hjelpe oss med i fremtiden? Vil den teknologiske utviklingen gjøre behandling og medisiner mye bedre enn i dag?

I anledning Forskningsdagene 2016 kommer en samfunnsforsker, en mikroskopiekspert, en cellebiolog, en røntgenekspert og en hjerneforsker til Byscenen for å fortelle om sitt forhold til teknologi. Noen av forskerne utvikler teknologi – andre tar den i bruk.

Velkommen til en lærerik, inspirerende og underholdende fredagskveld på Byscenen!

Forskningstorget

Lørdag 1. oktober, 11:00 – 15:00

(Fri adgang, for barn/familie)

Forskningstorget på Torget i Trondheim er det største arrangementet under Forskningsdagene, og hvert år kommer omlag 7000 barn og unge for å delta. Alle typer forsknings- og kunnskapsbaserte bedrifter og institusjoner deltar med stands og aktiviteter, og i år kan du møte Kavliinstituttet, CERG og MR/Ultralyd fra oss! I tillegg er CEMIR tilstede på Bamsesykehuset med sitt bamsevaksinasjonsprogram, hvor de også informerer om antibiotikaresistens og vaksiner.