Blogger: Sofie Snipstad, stipendiat ved Institutt for fysikk, og vinner av årets Forsker Grand Prix!
Hun samarbeider blant annet med Institutt for laboratoriemedisin, barn- og kvinnesykdommer og  Institutt for kreftforskning og molekylær medisin ved Det medisinske fakultet, og Avdeling for patologi og medisinsk genetikk og Kreftklinikken ved St. Olavs Hospital.

Kreft oppstår når en celle i kroppen blir skadet, begynner å dele seg ukontrollert, og danner en svulst. I Norge får hver tredje person kreft i løpet av livet, bare i 2015 ble det registrert over 32 000 nye tilfeller. Heldigvis viser tallene også at overlevelsen øker, fordi vi oppdager kreft tidligere og fordi behandlingen blir bedre, men prisen for å ta medisin kan være høy.

En vanlig del av dagens kreftbehandling er cellegift, enten alene eller i kombinasjon med stråling eller operasjon. Problemet er at cellegiften sprer seg til hele kroppen og skader de friske cellene våre. Dette fører til en rekke bivirkninger, som i noen tilfeller blir så alvorlige at behandlingen må avsluttes. En annen utfordring er at når alle cellene i kroppen deler på medisinen, så er det veldig lite som ender opp der egentlig vil ha den, så lite som 0.01 % av dosen når frem til svulsten. Jeg jobber derfor med å levere mer cellegift til svulsten, og mindre til resten av kroppen. Hvis vi får til det kan vi redusere dosen cellegift som pasienten får, få færre bivirkninger av behandlingen, men likevel god effekt av medisinen. Det vi gjør er å kapsle cellegiften inn i nanopartikler.

Kan nanomedisin hjelpe?

Disse nanopartiklene kan sprøytes inn i blodet. I motsetning til cellegiften, er nanopartiklene så store at de ikke slipper ut av blodårene i de fleste typer friskt vev. I svulsten derimot, har blodårene porøse vegger slik at nanopartiklene slipper ut. På den måten har vi et målsøkende transportmiddel som frakter medisinen til de syke cellene. Jeg har vist at vi på denne måten kan få levert hele 100 ganger mer av dosen til svulsten, sammenlignet med bruk av tradisjonell cellegift alene. Dette er veldig interessant, og det finnes allerede noen få nanomedisiner som er godkjente for bruk i klinikken.

Men nanopartiklene når bare fram til de cellene som er nærmest blodåren, og cellene som er langt unna blir dermed ikke påvirket. I tillegg har det vist seg at det er store variasjoner mellom ulike svulster og innad i svulster på hvor lekke disse blodårene faktisk er. For at medisinen som er kapslet inn i nanopartiklene skal være effektiv er det veldig viktig at den når ut til hele svulsten. Derfor trenger nanopartiklene vår hjelp for å nå helt fram. Våre nanopartikler er utviklet her i Trondheim av SINTEF, og de er helt spesielle, fordi de kan danne små bobler. Nanopartiklene legger seg da som et skall rundt overflaten på en boble med gass.

Figur 1: Skjematisk illustrasjon av nanopartiklene som inneholder cellegift, og som danner små mikrobobler med gass. Nanopartiklene er ca 150 nm i diameter, og mikroboblene ca 2 µm.

Disse boblene sprøyter vi inn i blodet og svulsten behandles med ultralyd. Når boblene ankommer svulsten vil ultralydbølgene få boblene til å vibrere og etterhvert sprekke, slik at nanopartiklene løsner og skytes ut fra boblen. Disse vibrasjonene og strømningene vil massere blodårene og vevet, og danne enda flere porer i blodåreveggen. På denne måten dytter vi nanopartiklene ut av blodårene og lenger ut i kreftvevet.

Jeg forsker på hvordan ultralyden påvirker transporten av nanopartikler til svulster i mus. For å få boblene til å oppføre seg som vi ønsker har jeg testet en rekke ulike ultralydbehandlinger med ulikt trykk, og målt hvor mye nanopartikler jeg får levert til kreftvev i mus. Mange av behandlingene har ikke noen effekt, men én behandling ser ut til å fungere veldig bra. Med denne behandlingen får vi levert mer enn dobbelt så mye nanopartikler til svulsten, enn om vi ikke bruker noen ultralyd. Det vil si at hele 250 ganger mer av dosen som går til svulsten, sammenlignet med tradisjonell cellegift alene.

Figur 2: Skjematisk illustrasjon som viser hvordan mikroboblene ankommer svulsten. Der blir de knust av ultralyden slik at nanopartiklene dyttes ut i vevet til kreftcellene. På denne måten kan vi transportere cellegift mer effektivt til kreften, og dermed få mindre bivirkninger av behandlingen.

Etter at boblene har reist gjennom blodårene til svulsten, og levert nanopartiklene ut i vevet og frem til kreftcellene, gjelder det å få cellegiften helt i mål. For at cellegiften skal virke, må den leveres inn i hver enkelt kreftcelle. For å studere denne prosessen dyrker jeg kreftceller i laboratoriet og studerer dem i mikroskop. Det vi ser er at nanopartiklene kamuflerer cellegiften og at kreftcellene spiser nanopartiklene våre med glede. Siste skritt er å få nanopartiklene til å gi fra seg cellegiften, akkurat der og når det trengs. Det er helt nødvendig for å få en effektiv behandling.

Ved å endre den kjemiske sammensetningen til nanopartiklene kan vi skreddersy egenskapene deres. Blant annet kan vi dermed bestemme hvor raskt nanopartiklene skal brytes ned. Etter at nanopartiklene har blitt spist løser de seg opp, slik at cellegiften frigjøres inne i cellen. Da vil kreftcellen slutte å dele seg og etter hvert skrumpe inn og dø.

Kurerer kreft i mus

Basert på disse spennende resultatene har jeg i høst gjennomført den aller første behandlingsstudien. Der ble mus med svulster behandlet med bobler med cellegift og ultralyd 2 uker på rad. Svulster som ikke får noen behandling vokser kontinuerlig i en viss hastighet. Når jeg behandler musene med bobler med cellegift kan veksten reduseres noe, og størrelse på svulstene er stabil over flere uker. Med bruk av ultralyd i tillegg ser vi at veksten stopper opp, svulstene krymper, og musene blir kurert. I likhet med mennesker ser man ofte at mus får bivirkninger fra cellegift, som for eksempel vekttap. Musene i denne studien har ikke tapt noe vekt, og det er veldig lovende.

Også for sykdommer i hjernen

Med dette systemet trenger man ikke å begrense seg til å levere en medisin av gangen. Antagelig kan man også levere kombinasjoner av ulike medisiner, som man vet vil virke godt sammen. I tillegg kan man bruke dette til ulike typer kreft fordi man kan bruke ultralyden lokalt akkurat der det trengs. Det åpner også for et annet spennende bruksområde for våre bobler, nemlig sykdommer i hjernen.

Hjernens blodårenettverk er nemlig ganske så ulikt fra det i svulster. Hjernen er godt beskyttet fra alle stoffer i blodet, og slipper kun inn akkurat det hjernecellene våre trenger. Dette er det som kalles blod-hjerne barrieren. På grunn av den er det svært vanskelig å levere medisin til hjernen, og for mange sykdommer finnes det derfor enda ingen behandling. Men ved bruk av ultralyd og våre bobler har vi vist at vi kan levere nanopartikler over denne barrieren og til hjernecellene. Det kan være veldig spennende for behandling av for eksempel kreft i hjernen, men vi tror også at dette kan gi håp for en skånsom behandling av andre alvorlige sykdommer i hjernen.

Vi fortsetter nå med prekliniske studier, og ønsker å teste dette i større dyr i løpet av de neste årene. Deretter er målet å teste boblene i kliniske studier, slik at de etter hvert kan tas i bruk i klinikken. Prosjektet er et tverrfaglig samarbeid mellom SINTEF, NTNU og Universitetssykehuset St. Olavs hospital. I deler av prosjektet samarbeides det også med Universitet i Bergen og Universitet i Oslo. Prosjektet er finansiert av Helse Midt-Norge og Norges Forskningsråd.

Blogger: Bendik Lund

Når barn med akutt lymfatisk leukemi (blodkreft) behandles med cellegift ser vi en stor variasjon av bivirkninger. Blant annet får noen barn langt mer alvorlige infeksjoner enn andre. Kanskje kan denne forskjellen forklares med naturlige gen-variasjoner?

Foto av beinmargsutstryk som viser leukemi ved diagnosetidspunktet. Mesteparten av de lilla cellene er leukemiceller. Det sees ellers normale røde blodceller. (Foto: Bendik Lund).

I dag har vi omfattende ny kunnskap om den naturlige variasjonen i arvestoffet. Denne variasjonen forklarer noe av forskjellene mellom mennesker, for eksempel høyde, hårfarge, risiko for sykdom og kroppens reaksjoner på medikamenter (farmakogenetikk). Det finnes mange typer DNA-variasjoner og en av de vanligst forekommende er enkeltnukleotidpolymorfier, såkalte SNPs (eng.: single nucleotide polymorphisms). DNA består av lange kjeder med basepar (totalt 3 milliarder) og en SNP forekommer ca. for hvert 300’de basepar.

Vi ville undersøke hvilken rolle den naturlige genetiske variasjonen har for utvikling av bivirkninger hos barn som behandles for blodkreft. Den vanligste formen for blodkreft hos barn er akutt lymfatisk leukemi og i Norge får ca. 30-40 barn denne diagnosen hvert år. Behandlingen består av ulike cellegifter gitt over en periode på 2,5 år. Totaloverlevelsen ligger i dag på ca. 85 %. Behandlingen medfører mange bivirkninger, bl.a. nedsatt immunforsvar og infeksjoner. I verste fall kan behandlingen føre til så alvorlige bivirkninger at pasienten dør.

Kunnskap om farmakogenetisk variasjon (ulik virkning av legemidler som skyldes genene) benyttes allerede i standardbehandlingen ved akutt lymfatisk leukemi. Cellegiften 6-merkaptopurin doseres på bakgrunn av hva slags genvariant pasienten har for enzymet som omdanner 6-merkaptopurin (TPMT-genvarianter).

Glasset til venstre inneholder en blodprøve fra en frisk person, og glasset til høyre er en blodprøve fra et barn med leukemi. ‘Leukemi’ betyr ‘hvitt blod’ som man tydelig kan se på det hvite sjiktet med celler i prøven til høyre (Foto: Bendik Lund).

I samarbeid med en forskergruppe ved Rigshospitalet i København ble det identifisert 2300 kandidatgener som kan ha betydning for barn med akutt lymfatisk leukemi. Samtlige av disse ble analysert hos 69 danske leukemibarn, og genmønstre ble sammenliknet med kliniske data for infeksjoner de første 50 dagene av leukemibehandlingen. Vi identifiserte en genprofil som med stor nøyaktighet kunne forutsi risiko for infeksjoner i denne tidlige fasen av behandlingen som ofte er den mest kritiske.

Hvis disse eller liknende funn blir bekreftet vil en enkelt blodprøve av pasienten ved start av behandlingen kunne gi raskt svar på om pasienten har forhøyet risiko for infeksjoner. Hvis pasienten har økt risiko kan behandlingen i større grad «skreddersys» ved for eksempel å gi forebyggende antibiotikabehandling eller ved å redusere behandlingsintensiteten. En slik strategi vil i så fall kunne føre til færre bivirkninger og økt overlevelse.

Les mer:

• Host genome variations and risk of infections during induction treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia
• Risk factors for treatment related mortality in childhood acute lymphoblastic leukaemia

Kan sammenhengende cellegiftbehandling gi lengre levetid for pasienter med lungekreft med spredning? Et uavklart spørsmål, som vår kliniske studie skal finne svar på.

Lungekreft er den nest mest vanlige kreftformen både hos menn og kvinner – og den som forårsaker flest kreftrelaterte dødsfall. Hvert år får over 3000 pasienter lungekreft i Norge. Ca. 85 prosent har typen ikke-småcellet lungekreft (non-small-cell lung cancer – «NSCLC» – på fagspråket). Et flertall har spredning ved diagnosetidspunktet.

Cellegift. Illustrasjonsfoto: iStock

Dagens standardbehandling for pasienter med spredning er 3-4 kurer med cellegift. Deretter følges pasienten med regelmessige kontroller. Dersom kreftsykdommen vokser igjen og pasienten er i god nok form til det, kan man så gi mer cellegift.

To nylig publiserte internasjonale studier har nå vist at det å skifte over til sammenhengende behandling med pemetrexed (en type cellegift) hos pasienter hvor kreftsykdommen ikke vokser under 4 innledende cellegiftkurer, kan forlenge overlevelsen med 3-5 måneder.

Det er imidlertid flere begrensninger ved disse studiene. Først og fremst at få pasienter i kontrollgruppene (altså de som fikk dagens standardbehandling) fikk pemetrexed ved progresjon av sykdommen. Det betyr at det er usikkert om effekten skyldtes at de fikk sammenhengende cellegiftbehandling eller ulik behandling. Andre studier har nemlig vist at pemetrexed kan være mer effektivt enn andre typer cellegift ved denne typen lungekreft.

Andre viktige begrensninger ved disse studiene var at få deltakere var over 70 år, og det var ingen som hadde funksjonsstatus 2 (dvs. at formen er såpass redusert at de ikke klarer å være like aktive som tidligere). Dette er problematisk. Vi vet av erfaring at halvparten av lungekreftpasientene er over 70 år, og en stor andel har funksjonsstatus 2. Vi vet også at eldre og pasienter med redusert funksjonsstatus ofte har mer bivirkninger av cellegiftbehandling.

I studien vi nå starter opp med, vil alle deltakere først få 4 kurer med standard cellegift (carboplatin og vinorelbine). Halvparten av de som er i god form og ikke har vekst av kreftsykdommen etter disse 4 kurene, vil så tilfeldig trekkes ut til å skifte over til sammenhengende cellegiftbehandling med pemetrexed. Den andre halvparten vil følges med regelmessige kontroller. Ved vekst av kreftsykdommen tilbys så cellegiftbehandling med pemetrexed dersom pasienten er i form til å få slik behandling. Primært ønsker vi å undersøke om umiddelbar sammenhengende cellegiftbehandling forlenger overlevelsen sammenlignet med kontroller etterfulgt av pemetrexed ved vekst av kreftsykdommen.

Basert på erfaring fra tidligere studier estimerer vi at ca. 1/3 av våre pasienter vil være over 70 år, og vi vil også inkludere pasienter med funksjonsstatus 2. Slik kan vi skaffe viktig kunnskap om effekten av vedlikeholdsbehandling – og hvilke pasienter som evt. tolererer og har størst nytte av slik behandling.

Studien ledes av forskere ved NTNU og St. Olavs Hospital og gjennomføres i samarbeid med Norsk Lunge Cancer Gruppe – en faggruppe som består av leger som arbeider med utredning, diagnostikk og behandling av lungekreft i Norge. Norges Forskningsråd har bevilget 5.7 mill kroner for å gjennomføre studien. Ca. 25 sykehus i Norge – inkludert alle universitetssykehusene – vil delta. Dette sikrer en rask gjennomføring av studien og sikrer at et flertall pasienter i Norge får tilbud om å være med. Planen er å starte i november 2013, og inkludere 700 pasienter i løpet av 2.5 år.

Noe av det morsomste med å være forsker er når man kan jobbe med helt nye ideer og konsepter uten å tenke så veldig nøye på hva som er mulig og hva som ikke er mulig. Det viser seg jo også ofte at ting man tror er umulig kan være mulig hvis man a) utvikler ny teknologi, b) lar mange nok forskere jobbe med saken lenge nok eller c) har litt flaks. Aller helst både a, b og c.

Et av områdene der vi er helt i startgropen er nanomedisin. Selv om vi i dag er i stand til å lage partikler i nanoskala vet vi lite om hvilken rolle de vil spille i fremtidens medisin. I mellomtiden kan vi kose oss med å klekke ut mer eller mindre gode ideer og vurdere hvorvidt de kan bidra til forbedrede behandlingstilbud i framtiden.

Elektronmikroskopbilde av nanopartikler. (Foto: Yrr Mørch/SINTEF)

Dette er status ved NTNU i dag: I samarbeid med SINTEF kan vi under kontrollerte betingelser lage partikler som bare er et par hundre nanometer i diameter (det er omtrent like langt som fingerneglene dine vokser mens du leser dette…). Disse partiklene lages av det samme plastmaterialet som brukes i superlim. Men på SINTEF lar de «limet tørke» på en slik måte at man har kontroll over form, størrelse og egenskaper på et helt annet nivå enn når man limer sammen et eller annet som har gått i stykker. Slik lager de bitte små plastpartikler – men de kan også putte ting inni dem eller pynte dem med både det ene og andre på utsiden. Hvis man putter dem i vann sammen med noen proteiner og rister litt på dem, kan de til og med gå sammen og danne luftfylte bobler.

Her kan du lese mer om nanoteknologi hos SINTEF

Gassbobler laget av nanopartikler sett gjennom konfokalmikroskopet. (Foto: Yrr Mørch/SINTEF)

Nanopartikler kan brukes til så mangt – ved NTNU er det nå et 20-talls forskere som arbeider med å se hvordan disse bittesmå superlimpartiklene kan brukes til å forbedre kreftbehandling. Og her får altså vi priviligerte forskere lov til å være kreative.

Kan vi bruke partiklene til å oppdage kreftsykdom? Kanskje ved å putte et kontrastmiddel inni og pynte utsiden med noe som kjenner igjen kreftceller? Eller kanskje det vil være smartere å bruke dem til å behandle kreftsykdom? Et av problemene i brystkreftbehandling er jo at pasienter må avbryte cellegiftkurer på grunn av bivirkninger. Men hvis vi kan sørge for at mer cellegift ender opp i kreftsvulsten, og mindre cellegift ender opp på steder der den forårsaker bivirkninger, vil dette problemet langt på vei være løst.

Forskere ved NTNU jobber for eksempel med å fylle superlimdråpene med cellegift og lage «store» bobler av dem (tilsvarende så langt en fingernegl vokser på en snau time…), slik at superlimdråpecellegiften kan fraktes trygt rundt i blodet. Så kommer det fiffige trikset: Ved å stråle på superlimdråpecellegiftboblene med ultralyd kan man få dem til å gå i stykker der man vil (for eksempel i en kreftsvulst) slik at cellegiften frigjøres akkurat der og ikke andre steder. Det høres vanskelig ut, men NTNU har i mange år vært verdensledende på ultralydteknologi. Klarer vi bare å få full kontroll på oppførselen til nanopartiklene kan det absolutt gå an.

Superlim, nanopartikler og brystkreft. (Illustrasjonsbilde: iStock)

Til sist – min høyst personlige fremtidsvisjon: Nanopartikler som inneholder cellegift og er pyntet med 1: strukturer som kjenner igjen kreftceller og 2: strukturer som gjør dem «usynlige» for kroppen. Slike partikler kan sirkulere i blodet i lang tid som en slags hemmelige agenter. Når de finner en intetanende kreftcelle i blodbanen kan de feste seg til den og overlevere en passelig dose cellegift. Bruksområde? Tja. For eksempel kunne det jo tenkes at slike partikler kunne forebygge tilbakefall hos brystkreftpasienter etter kirurgi, fordi det ofte vil være igjen noen få kreftceller i kroppen som kan gi opphav til residiv flere år etter operasjonen.

Vil noe av dette være mulig? For 10 år siden ville mange sagt klart og tydelig NEI, men nå kan vi strekke oss til å svare «kanskje» eller «hvorfor ikke». Forskningsområdet er i vekst, både ved NTNU og andre steder, takket være forskningsmidler fra for eksempel Kreftforeningen og Forskningsrådet. Læringskurven er bratt, og vi lærer noe nytt om disse partiklene bokstavelig talt hver eneste dag. En drømmetilværelse for en forsker…