I sommer feiret jeg mitt 10-års jubileum som forsker ved Fakultet for medisin og helsevitenskap og et raskt tilbakeblikk avslørte at jeg har holdt på med mye forskjellig: Fra å måle bevegelse av vannmolekyler i kreftsvulster, via eksperimenter med nanopartikler laget av superlim, til studier av spredning av kreft i sebrafisk.

Felles for alle disse prosjektene er at de er drevet fram av min egen og andres nysgjerrighet. På et eller annet tidspunkt har vi lurt på hvordan noe henger sammen, og så har vi forsøkt å konstruere eksperimenter som kan gi oss et slags svar på spørsmålene våre. I denne bloggen vil jeg slå et slag for den langsiktig forskningen som er drevet frem av nysgjerrighet!

Professor Siver Andreas Moestue. Foto: Geir Mogen

Grunnforskning er drevet av nysgjerrighet

Slik nysgjerrighetsdrevet forskning kalles gjerne grunnforskning eller basalforskning. Jeg har en langsiktig målsetning om å forstå mer om kreftcellenes grunnleggende egenskaper. Selvsagt er det supert om den nye kunnskapen jeg skaper kan bidra til bedre kreftbehandling.

Men fordi vi studerer kreft på et så grunnleggende nivå, er det i beste fall mange år igjen til forskningen min kan få en direkte nytteverdi for pasientbehandling. På denne måten skiller min forskning seg fra det vi kaller anvendt forskning, som tar sikte på å løse et konkret problem her og nå og har umiddelbar nytteverdi.

Dette langsiktige perspektivet lever jeg godt med. En grunnleggende drivkraft hos meg, og sikkert mange andre forskere, er gleden ved å finne ut noe nytt, som ingen andre tidligere har visst om eller beskrevet på noen måte. Det er viktigere for meg at arbeidet mitt holder høy kvalitet og kan danne et solid fundament for mine egne og andres fremtidige studier, enn å sette to streker under svaret og avslutte prosjektene mine så fort som mulig. Antagelig kunne jeg ha trivdes med å studere finessene ved potetskrelling også, men av åpenbare årsaker er det ekstra motiverende å drive med kreftforskning.

Hvorfor i all verden driver vi med grunnforskning hvis den ikke kommer til nytte? Forskningen min finansieres over skatteseddelen (takk, alle sammen) i tillegg til midler fra Kreftforeningen, en ekstra takk til dem som av ren godhet har gitt gaver eller samlet inn penger. Vi ønsker oss vel valuta for pengene?

Svaret er at menneskeheten til enhver tid har gjort nettopp dette. Vi har beskrevet verden, og universet, for den del, i stadig større detalj. Vi har aldri noen sinne vært i besittelse av mer kunnskap om stort og smått enn det vi har i dag. Noe av denne kunnskapen finner en anvendelse – noe av kunnskapen er ikke tatt i bruk. Ennå.

Siver Andreas og forskerkollega Elise Midtbust i arbeid. Foto: Vegard Vestmo.

Det kan ta lang tid før vi får nytte av grunnforskningen

Ved universitetet i Karlsruhe i Tyskland klarte en forsker i 1890 å bekrefte elektromagnetiske teorier ved hjelp av kløktige, og sikkert farlige, eksperimenter. Han ble spurt om denne forskningen noen sinne ville komme til nytte for noen, men måtte innrømme at han ikke anså det som spesielt sannsynlig. Forskerens navn var Heinrich Hertz og han oppdaget radiobølgene.

I dag er trådløst internett nesten å anse som et primærbehov på linje med mat, vann og ren luft, og vi kan altså takke en grunnforsker for dette. Det finnes selvsagt en lang rekke av tilsvarende eksempler fra andre forskningsfelt.

Medisinsk forskning står til en viss grad i spagat mellom grunnforskning og anvendt forskning.
Dette er fordi det er så sterk kobling mellom kroppens normale funksjon, endringer som inntreffer i forbindelse med sykdom, og vårt ønske om å kunne behandle og kurere sykdom.

Jeg vil likevel slå et slag for medisinsk grunnforskning. Selv om vi gjerne vil utvikle nye legemidler så raskt som mulig, er det vanskelig å forutsi hva som vil vise seg å ligge til grunn for nye medisinske gjennombrudd.

Vi vet ikke hva som vil gi medisinske gjennombrudd

Fra 1990 til 2006 brukte vi enorme ressurser på å kartlegge det menneskelige genom (hele arvematerialet til en organisme) og det var knyttet store forventninger til dette prosjektet. 
Man antok at når genomet var beskrevet, ville det åpne opp enorme muligheter for utvikling av nye medisinske behandlinger. Optimismen var stor også hos kreftforskerne, fordi kreft i bunn og grunn er en sykdom som skyldes unormale genetiske egenskaper i cellene. I dag står vi foran et paradigmeskifte i kreftmedisinen – men det skyldes ikke at vi har kartlagt genomet til minste detalj.

Selv om kartleggingen av genomet er en av de største medisinske prestasjonene i vår tid, skyldes revolusjonen innen kreftmedisinen først og fremst grunnforskning innen immunologien. Ved å studere basale mekanismer involvert i immunreaksjoner forstod man at det kunne være mulig å «reprogrammere» immunforsvaret til å angripe kreftceller.

Pasientene som har blitt kvitt sin kreftsykdom etter bruk av slike legemidler har all grunn til å være fornøyde med grunnforskningen som ligger bak behandlingen de har fått. Genomprosjektet har derimot ikke resultert i nye behandlingstilbud for pasienter. Ennå.

Siver Andreas i dyp konsentrasjon. Foto: Vegard Vestmo.

Bedre betingelser til grunnforskningen, takk!

Jeg vil derfor slå et slag for de nysgjerrighetsdrevne forskerne – som av rent vitebegjær utforsker menneskekroppen.

Jeg vil samtidig oppfordre dem som finansierer og leder norsk forskning til å ikke drukne i begreper som innovasjon, «impact» og samfunnsnytte. Viktigere enn spørsmålet om anvendt eller grunnleggende forskning er spørsmålet om kvalitet.

Vi må sørge for å styre forskningen på en slik måte at det er den forskningsmessige kvaliteten som er avgjørende for hva vi prioriterer å forske på.

Vi må våge å prioritere de virkelig gode ideene, forskerne som tør å utfordre de etablerte sannheter og angripe gamle problemstillinger på helt nye måter. Jaget etter nyhetsoverskrifter, publikasjoner, heder og akademisk ære må ikke gå på bekostning av tiden det tar å gjøre robust, etterrettelig og etterprøvbar forskning.

Vi må stimulere forskning som tåler tidens tann og kan bli stående som et fundament for videre forskning og innovasjon i fremtiden.

Vi har investert store ressurser i å finne Higgs’ boson ved CERN i Sveits, uten å være spesielt bekymret for hva vi skal bruke det til når vi finner det. På samme måte bør vi tenke også i den medisinske forskningen.

Forhåpentligvis kan jeg få bruke også mine neste 10 år ved NTNU til å skape ny kunnskap som kanskje, eller kanskje ikke, vil bringe kreftmedisinen ett steg videre.

Forhåpentligvis vil jeg også få mulighet til å arbeide sammen med andre forskere med den samme motivasjonen: gleden over å se resultatet av sine eksperimenter, spenningen ved å utfordre andre forskeres funn og tilfredsstillelsen ved å å beskrive verden i enda større detalj.

Det er igjen oktober, månaden der mange bærer rosa sløyfer for å vise omtanke for dei som rammast av brystkreft. Sjølv om dei fleste i dag blir friske frå brystkreft, kan behandlinga for nokon setje langvarige spor. Det er dette, seinskader etter brystkreftbehandling, som er tema for årets Rosa sløyfe-aksjon. Metabolske biverknadar, som vektauke og høgt kolesterol, kan gi kreftpasientar redusert livskvalitet og auke risikoen for blant anna hjarte- og karsjukdom.

iStockphoto

Dersom ein får brystkreft i dag, er sjansane gode for å kunne leve lenge med sjukdomen. På grunn av betre behandling og tidlegare diagnostikk er 90 % av pasientar som får brystkreft framleis i live etter fem år, og 80 % etter ti år. Men diverre har brystkreftbehandling mange biverknadar, og kan gi langvarige plager sjølv om pasienten blir kreftfri. Mange pasientar opplever auka trøyttleik (fatigue), reduserte aktivitetsnivå, og får uheldige kolesterolforandringar under og etter behandlinga. Mange går også opp i vekt under behandlinga, og dette kan gi ein dårlegare prognose for pasienten.

Vi forstår per i dag ikkje fullt ut kvifor eller korleis desse biverknadane oppstår. For å finne svar på dette, har vi undersøkt korleis samansetninga av metabolittar og kolesterolpartiklar i blodet endrar seg i løpet av kreftbehandlinga. Metabolittar er små molekyl, som aminosyrer og feittsyrer, som inngår som byggesteinar og energikjelder i kroppen. Ved å undersøke korleis samansetninga av desse endrar seg, kan vi betre forstå korleis kroppen blir påverka av kreftbehandling.

Metabolittprofilen målt i blodet reflekterer kjemiske prosessar i heile kroppen, og kan gi oss viktig informasjon om ein person sin helsetilstand og korleis kroppen som heilheit påverkast av kreftbehandling. Figuren er hentet frå Giskeødegård et al, «NMR‐based metabolomics of biofluids in cancer», NMR in Biomedicine, 2018.

Vi undersøkte ei gruppe pasientar som tek del i EBBA-II studien, som er ein randomisert klinisk studie der ein undersøker effekten av fysisk aktivitet hos pasientar med brystkreft. I vår studie fann vi ut at pasientar som fekk kjemoterapi fekk metabolske endringar som er assosiert med betennelse og oksidativt stress. Somme av endringane har tidlegare blitt kopla til endra immunfunksjon, dårlegare blodkarfunksjon, og kognitive symptom. Kjemoterapimottakarane fekk også ugunstige kolesterolforandringar, som likna på dei som ein ser hos pasientar med betennelsestilstandar. Vi såg også at pasientane som seinare gjekk opp i vekt utviste teikn på endra feittmetabolisme allereie før behandlingsstart.

Samla sett tyder funna våre på at somme av seinfølgene som brystkreftpasientar opplever kan knytast til behandlingsindusert betennelse og oksidativt stress. Det ser også ut til at somme av dei som går opp i vekt under behandlinga på førehand har ein metabolittprofil som kan predisponere for vektauke. Oksidativt stress er ikkje berre negativt; det er ein viktig årsak til at kjemoterapi tek livet av kreftceller. Men det kan også bidra til utvikling av biverknadar, som kan verke inn på helsa på sikt. Resultata frå denne studien vil bli publisert i tidsskriftet British Journal of Cancer.

Stadig fleire overlever kreft. Dette betyr at vi i framtida må rette meir merksemd mot korleis det å ha gjennomgått kreftbehandling verkar inn på helsa, også etter at pasienten er kurert. Våre funn tyder på at kreftbehandling er ei metabolsk påkjenning for kroppen, men mange spørsmål står att. Kva kan den metabolske responsen til behandlinga fortelje oss om risiko for sjukdom og tilbakefall? Korleis verkar andre metabolske organ, for eksempel tarmbakteriefloraen, inn på dette? Og kan trening under kreftbehandling motverke desse negative effektane? Dette er spørsmål som vi skal forsøke å svare på i forskingsgruppa vår dei neste åra.

Forskningen mottar støtte fra Kreftforeningen.

Ei gruppe kreftforskarar ved MR Cancer gruppa, NTNU, deltok i årets Rosa sløyfe-løp til inntekt for forsking på seinskader etter brystkreftbehandling.

Overlevelsen for brystkreft er høy. Men mange av kreftoverleverne plages med senskader som går kraftig utover deres livskvalitet. Derfor studerer vi i Breast Cancer Subtypes en gruppe kvinner vi kaller Superoverlevere, fordi de overlevde brystkreft på en tid før dagens behandlingsmuligheter. Hvis man kan identifisere hva det er som kjennetegner en Superoverlever, kan det være at man har funnet en pasientgruppe som ikke trenger all behandlingen de får i dag.

Årets Rosa Sløyfe-aksjon setter fokus på nettopp senskader: «Kreftfri, men ikke frisk. Én av tre kvinner som overlever brystkreft får senskader av behandlingen.» Det er viktig at Rosa Sløyfe-aksjonen belyser senskader, som påvirker livskvaliteten til så mange mennesker. Én av 12 norske kvinner vil få brystkreft før de blir 75 år gamle. Det tilsvarer 1784 av setene på Lerkendal Stadion.

Heldigvis har brystkreftpasienter som gruppe høy overlevelse. Hele 89.7% lever 5 år etter at de fikk stilt diagnosen. Men mange av dem må gjennom omfattende behandling, ofte en kombinasjon av flere behandlingstyper. Brystkreft behandles med kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi, hormon- og og antistoffbehandling. Hele 90 % blir anbefalt hormonbehandling og/eller kjemoterapi i tillegg til operasjon. Bivirkningene av brystkreftbehandling er blant annet benskjørhet, blodpropp, hetetokter, hårtap, hjerte-kar-sykdommer og nevropati (prikking og redusert følelse i hender og føtter).

 For brystkreft er ikke bare én sykdom. Brystkreft er mange, svært ulike sykdommer som har ulik biologi og ulik overlevelse.

Nå er det økende fokus på individualisert behandling. Det innebærer at man skreddersyr behandlingsopplegget til den enkelte pasient, slik at hun får den behandlingen og oppfølgingen som er best for sin brystkreftsykdom. For brystkreft er ikke bare én sykdom. Brystkreft er mange, svært ulike sykdommer som har ulik biologi og ulik overlevelse.

Pasienter som har sykdom med dårlig prognose skal få omfattende behandling. Men hva med de som har en lite aggressiv brystkreftform der prognosen er svært god? Hvor mye behandling trenger egentlig de? For menn med prostatakreft finnes det noen undergrupper med så god overlevelse og så lav sannsynlighet for spredning, at man velger å avstå fra behandling og heller følge pasienten nøye opp. Kan det være at noe liknende finnes i brystkreft, der det er nok å ta bort svulsten?

Superoverlevere – Hva er det som skiller dem fra resten?

I forskningsgruppen Breast Cancer Subtypes ved NTNU studerer vi vevsprøver fra nær 2000 trønderske kvinner som ble født mellom 1886 og 1977. Omtrent 900 av disse fikk brystkreftdiagnosen før man hadde alle behandlingsmåtene vi har i dag. Selv om de fleste kun ble behandlet med kirurgi, var det flere kvinner som levde lenge etter diagnosen, og som døde av andre årsaker enn brystkreft. Dette kan tyde på at de ikke hadde behov for mer enn den begrensede behandlingen de fikk. Disse kvinnene kan vi kalle for Superoverlevere. Ett av våre mål er å identifisere dem. Hva er det som skiller dem fra resten?

Vi leter etter svaret ved å studere selve kreftsvulsten. Gjennom å undersøke proteiner og gener i svulsten, kan man lære mer om kvinnens prognose og hvilken type behandling hun vil ha effekt av. Vår forskningsgruppe har delt kreftsvulstene inn i 6 undergrupper (subtyper) som har ulik biologi og ulik overlevelse. Nå vil vi finne ut hvilke proteiner eller gener i kreftsvulsten som kan brukes til å bestemme kvinnens prognose innad i hver subtype. Vi kaller det å lete etter prognostiske markører i subtypene.

Fra Engstrøm et al. A: Klassifiseringsalgoritme for inndeling av kreftsvulster i subtyper. Østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), cytokeratin (CK5), epidermal growth factor receptor (EGFR). B: Overlevelseskurver for brystkreftsspesifikk overlevelse, inndelt etter subtype. Best overlevelse i Luminal A og dårligst i HER2 type.

Uten blodtilførsel kan ikke kreftsvulster bli større enn 1-3mm³. Derfor stimulerer kreftceller nærliggende blodkar til å vokse inn i svulsten, slik at den kan bli større og spre seg i kroppen. Min oppgave er å studere mengden blodkar i svulsten. For å finne ut mer om de enkelte subtypenes biologi, og for å finne ut om antall blodkar kan ha prognostisk verdi, talte jeg blodkar i brystkreftsvulster.

Sammen med min forskningsgruppe, sammenliknet jeg blodkar i subtypen med best prognose, Luminal A, med en subtype med dårligere prognose kalt Basal Fenotype (BF). For å kunne se blodkarene, brukte vi immunhistokjemi, en metode som synliggjør spesifikke proteiner i kreftsvulsten. Deretter brukte jeg mikroskop for å telle antall blodkar totalt, og antall blodkar som var i vekst. I Luminal A hadde pasienter med få blodkar i svulsten bedre overlevelse enn de som hadde mange. I BF hadde ikke antall blodkar noe å si for prognosen.

Dette støtter hypotesen om at det er ulike prognostiske markører i hver subtype. For å få bekreftet at mengden blodkar er en prognostisk markør i Luminal A, må et større antall svulster undersøkes. Men hvis det bekreftes, kan det være at antall blodkar i Luminal A-svulster kan bidra med informasjon slik at vi kan identifisere Superoverleverne.

Foto: AM Bofin og MR Kraby. A: Vevsbit fra en kreftsvulst farget med hematoksylin, eosin og safran. B: Vevsbit farget med immunhistokjemi slik at cellene i blodkar farges brune og celler som deler seg farges blå.

Breast Cancer Subtypes-prosjektet er gjort mulig ved finansiell støtte fra Kreftforeningen, Norges forskningsråd, Helse Midt-Norge, Kreftfondet ved St. Olavs hospital og Rakel og Otto Kr. Bruuns legat.

Blogger: Marit Valla, PhD stipendiat og lege,
Institutt for samfunnsmedisin og Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer

Er forekomsten av brystkreft i Trøndelag høyere nå enn før? Har prognosen til trønderske brystkreftpasienter blitt bedre?

Dette er spørsmål vi i Breast Cancer Subtypes Research Group ved NTNU stilte oss i en studie vi nylig har fått publisert.

Studier fra både inn- og utland har vist at forekomsten av brystkreft blant kvinner har blitt høyere. Det er også vist at brystkreftprognosen er blitt bedre. Vi var altså interessert i å undersøke om tilsvarende endringer over tid kunne sees blant trønderske kvinner.

Samtidig ville vi belyse følgende spørsmål: Gjelder eventuelle endringer i forekomst og prognose alle former for brystkreft?

Det finnes flere undergrupper eller subtyper av brystkreft (Perou 2000 og Engstrom 2013). Disse subtypene er ganske forskjellige, både med hensyn til når og hvordan de oppstår, hvordan de skal behandles, og hvordan de påvirker kvinnens leveutsikter (prognose).

For å finne svar på disse spørsmålene har vi tatt utgangspunkt i to befolkningsundersøkelser som tidligere ble gjennomført i Nord-Trøndelag (Kvåle 1987 og Holmen 2003). Undersøkelsene inkluderer til sammen mer enn 50 000 nordtrønderske kvinner, og noen av disse kvinnene har fått påvist brystkreft. Vi har undersøkt proteiner og gener i brystkreftsvulster diagnostisert mellom 1961 og 2009, og resultatene av disse undersøkelsene har vi brukt til å gruppere svulstene i seks subtyper (Luminal A, Luminal B (HER2-), Luminal B (HER2+), HER2 type, 5 negativ fenotype og Basal fenotype). Luminal A (Figur 1) er den vanligste subtypen. Den er hormonavhengig, og har best prognose.

Figur 1. Bildet til venstre viser en brystkreftsvulst slik det ser ut under et mikroskop (400x forstørrelse). Bildet til høyre viser at svulsten er hormonavhengig (østrogenreseptor positiv). Svulsten ble klassifisert som subtype Luminal A. (Foto: Marit Valla)

For å undersøke eventuelle endringer over tid i brystkreftforekomst valgte vi å sammenligne kvinner født før 1929, med kvinner født i 1929 eller senere. Studien vår viser at forekomsten av brystkreft i Trøndelag har blitt høyere for kvinner i aldersgruppen 50 til 70 år (Figur 2). Den økte forekomsten ser ut til å være begrenset til to av subtypene (Luminal A og Luminal B (HER2-)).

Figur 2. Venstre: Forekomst (insidens) av brystkreft i Nord-Trøndelag for kvinner født før 1929 (blå kurve) og kvinner født i 1929 eller senere (rød kurve). Høyre: Insidens av Luminal A brystkreft for kvinner født før 1929 (blå kurve) og kvinner født i 1929 eller senere (rød kurve). (Figurene er hentet fra artikkelen Molecular subtypes of breast cancer: long-term incidence trends and prognostic differences.)

For å undersøke om brystkreftprognosen var blitt bedre, sammenlignet vi kvinner diagnostisert med brystkreft før 1995, med kvinner diagnostisert i 1995 eller senere. Vi finner at brystkreftprognosen er blitt bedre (Figur 3), særlig for tre av subtypene (Luminal A, Luminal B (HER2-), og Basal fenotype).

Figur 3.  Forløp (prognose) for de ulike subtyper av brystkreft for A) Kvinner diagnostisert før 1995 og B) Kvinner diagnostisert i 1995 eller senere. (Figurene er hentet fra artikkelen Molecular subtypes of breast cancer: long-term incidence trends and prognostic differences.)

Vi har altså vist at forekomsten av brystkreft er blitt høyere for noen typer av brystkreft, men også at prognosen for brystkreft er blitt bedre, særlig for noen subtyper. Nå jobber vi videre for å bidra med ny kunnskap om risiko og prognose ved brystkreft.

Marit Valla er stipendiat ved Institutt for samfunnsmedisin med støtte fra Norges Forskningsråd. Forskningsgruppen Breast cancer subtypes finansieres også med midler fra Kreftforeningen og Helse Midt-Norge.

Bloggere: Hanna Maja Tunset, PhD stipendiat, og Eugene Kim, Postdoktor,
MR Cancer – gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Oktober er snart over. De gode nyhetene er at advent og jul er rett rundt hjørnet. De dårlige nyhetene? Dette er siste innlegg fra MR Cancer gruppen i bloggserien i forbindelse med Rosa sløyfe-aksjonen! Hvis du gikk glipp av de to første innleggene kan du finne dem her: Et nytt legemiddel mot brystkreft? og Kan brystkreftens stoffskifte avsløre nye behandlingsmål?.

Brystkreft er ikke én enkelt sykdom, og ulike typer brystkreft trenger ulik behandling. Bruk av målrettet behandling etter type av svulst har før til økt overlevelse for mange brystkreftpasienter. Men rundt 15 % av brystkreftpasienter har det som kalles trippel negativ brystkreft (TNBC av engelsk triple negative breast cancer), og denne kreften responderer ikke på det vi har i dag av målrettet behandling. Denne subtypen er ofte svært aggressiv, er vanligere hos yngre pasienter og har en dårligere prognose enn andre subtyper. Overlevelsesraten for TNBC-pasienter har ikke økt de siste tiår, stikk motsatt av tendensen for brystkreft sett over ett. At det er et stort behov for målrettet terapi er åpenbart.

En måte å finne et godt mål for behandling er å lete etter noe som er unikt for akkurat denne sykdommen. Vi har tidligere påvist at betennelsesenzymet cytosolisk fosfolipase A2, eller cPLA2, er overaktivt i TNBC sammenliknet med annen brystkreft. Av den grunn ville vi se om hemming av akkurat cPLA2 kunne være en god strategi for behandling. Vi startet dermed et samarbeid med Berit Johansen, professor ved Institutt for Biologi ved NTNU og forskningsdirektør i Avexxin AS. Avexxin er et Trondheimsbasert legemiddelfirma som utvikler hemmere av cPLA2 tiltenkt bruk mot betennelsessykdommer som psoriasis og leddgikt.

Vi testet en av hemmerne deres, AVX235, i en musemodell av TNBC, og resultatene er lovende. Kreftsvulster i mus som ble behandlet med hemmeren var bare en tredjedel så store etter 19 dager som samme type svulster hos mus som ikke fikk behandling.

Men hvordan kan et betennelsesdempende legemiddel hemme veksten av en kreftsvulst?

En kobling mellom betennelse, blodkar og kreft

Cytosolisk fosfolipase A2 er involvert i både akutt og kronisk betennelse i kroppen. I 1863 fremmet cellepatologiens far, Rudolf Virchow, et idé om at kreft er forårsaket av kronisk betennelse. Ettertidens forskning har bekreftet at disse prosessene har en sammenheng. Den amerikanske patologen Harold Dvorak gikk så langt som å beskrive kreftsvulster som « sår som ikke gror». En viktig komponent i betennelse og sårtilheling er angiogenese – tilvekst av nye blodkar. Angiogenese er et kjennetegn på kreft og er observert i de fleste kreftsvulster. Når en tumor vokser vil den lage nye blodkar som kan gi den oksygen og de nødvendige næringsstoffer for vekst.

Vår studie viser at cPLA2 kan spille en viktig rolle i angiogenese ved TNBC. Vi så at AVX235 reduserte antall og størrelse av blodkar i svulstene. Bilder fra høyoppløselig CT viste at store deler av AVX235-behandlede tumorer ikke hadde blodtilførsel.

CT-baserte bilder av representative svulster fra kontrollgruppe (Ctrl) og behandlet gruppe (Tx). Fargene angir blodkarenes diameter (vessel caliber, VC) – jo mer gult eller rødt, jo større kar. Legg merke til mangel på blodkar i store områder av den behandlede svulsten (se piler).

Vi undersøkte også tumorvev i mikroskopet etter å ha farget det for faktorer som kunne avsløre om karcellene delte seg for å vokse. Det viste seg at behandlede svulster hadde færre karceller som delte seg. Dette kan bety at ved å blokkere cPLA2 ble kreftsvulstens evne til å produsere nye blodkar hindret, slik at tumorene sultet og ikke kunne vokse slik de ellers ville gjort.

Videre arbeid for å forbedre behandling av TNBC

Selv om vårt arbeid er i en tidlig fase, bygger våre resultater opp om at cPLA2 kan være et mulig mål i behandling av TNBC. I fortsettelse av vårt samarbeid med Avexxin prøver vi nå å finne ut mer om hvordan dette henger sammen. Ved å bruke brystkreftceller som vi lar vokse i en flaske i laben som et modellsystem, kan vi undersøke responser på cellenivå, slik som metabolisme, celledeling og evne til å invadere nye steder i kroppen.

Det siste tiåret har fremvist en økende interesse for cPLA2 som en viktig medspiller i utviklingen av ulike typer kreft, inkludert brystkreft. Vi håper at vår forskning på dette området kan bidra mot å utvikle viktig målrettet behandling av pasienter med TNBC.

Resultatene fra dette studiet har blitt publisert i BMC Cancer

Vi takker for støtten fra Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge og NTNU, Kreftforeningen, Norges Forskningsråd og Avexxin AS.

Fra bakerst til venstre: Astrid Jullumstrø Feuerherm, Siver Moestue, Jana Kim, Eugene Kim, Berit Johansen og Hanna Maja Tunset.

Vi gratulerer Menno Oudhoff, Signe Opdahl, Valentyn Oksenych og Xiao-Mei Mai med tildelingen av forskningsmidler!

Giver, bruker og forsker

Vi fikk høre fra tre stykker som alle har et forhold til Kreftforeningen i form av giver, bruker og forsker. Beatrice fra Frøya var russ i år, og har på kort tid opplevd at to venner fikk kreft. En overlevde og en gjorde det ikke. Da russen ble tildet årets gullbøsse for sitt bidrag døpte de den “Vildestyrke”, etter sin venninne som gikk bort. – Vi må aldri slutte å bry oss, var budskapet fra den engasjerte tenåringen.

Kjell, som etter 48 CT-scanninger hevdet han lyste i mørket,  takket Kreftforeningen og medisinsk forskning for at han i dag kunne stå på scenen. Han satt fokus på senvirkningene etter kreftsykdom. – Dess flere som behandles, desto flere overlevende vil vi bli.

Store pasientgrupper

I pressemeldingen trekker Anne Lise Ryel frem viktigheten av forskningsprosjekter på store pasientdiagnoser som tarmkreft og lungekreft. – Dette kan få stor effekt. Tarmkreft er blant kreftformene som rammer aller flest og lungekreft tar flest liv. Vi deler i år også mye mer ut til klinisk forskning, det vil si forskning som er pasientnær og dermed skaper grunnlag for direkte forbedringer i diagnostikk, behandling og pleie av pasienter.

Totalt deles det ut 179,2 millioner kroner til 34 prosjekter. – At vi kan dele ut så mye penger til kreftforskning er et stort privilegium og er takket være våre mange givere over hele landet, sier Ryel. – Disse forskningsprosjektene er av topp internasjonal klasse og vil bidra til å løfte både forebygging, behandling og at enda flere kan leve lengre og bedre med kreft.

Xiao-Mei Mai, professor ved Institutt for samfunnsmedisin

Lungekreft, 3,5 millioner

Prosjekt: Repeterte målinger av vitamin-D-påvirkelige DNA-metyleringer for å identifisere markører på, eller medvirkende faktorer til, ikke-småcellet lungekreft.

Valentyn Oksenych, forsker ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin

Hjernekreft, 3,8 millioner

Prosjekt: Rollen til DNA-reparasjon faktorer PAXX og DNA-PKcs i medulloblastoma undertrykkelse.

Signe Opdahl, postdoktor ved Institutt for samfunnsmedisin

Brystkreft, 1,5 millioner

Prosjekt: Risiko for hormonrelaterte kreftformer hos kvinner som får barn ved hjelp av assistert befruktning’

Menno Oudhoff, forsker på CEMIR ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin

Kreft i fordøyelsessystemet, 6,5 millioner

Prosjekt: The project awarded will study intestinal tumor initiation and development.

Bloggere: Jimita Toraskar, Ph.d-kandidat ved Institutt for kreftforskning og molekylær medisin og deltaker i Forsker Grand Prix 2016 og Tonje Strømmen Steigedal, forsker ved
Institutt for kreftforskning og molekylær medisin. 

– Hvis du kjenner fienden og deg selv, skal du ikke frykte hundre slag

Sun Tzu

Vi vet at brystkreft er fienden, men vi vet fortsatt ikke alt vi trenger å vite om den. Hver krefttype er forskjellig, og hver brystkreftpasient er unik. Ved alle gjennombrudd lurer vi på om vi endelig har løst kreftgåten, men skal vi først bruke litt tid på å kjenne fienden vår bedre?

Hva er utfordringen?

Mennesker består av rundt 4 trillioner bittesmå celler.

I mange år har vi trodd at kreft starter med én celle som tilfeldigvis multipliserer seg for å danne en gruppe av kreftceller – en svulst. Noen typer kreftbehandling mislykkes om celler fra svulsten allerede har begynt å spre seg. Ulike typer kreftceller foretrekker å kolonisere og spre seg til bestemte organer. Brystkreftceller foretrekker å spre seg til lunger, bein, lever og hjerne.

Hvor er utfordringen?

Det er aldri enkelt for kreftcellene å invadere organer.

Når brystkreft sprer seg til lungene vil mange tenke at det er lungekreft. Det er det ikke. Det er faktisk en brystsvulst som vokser i lungene.

Så hvordan tilpasser brystkreftceller miljøet i lungene for å kunne overleve der? Lenge før kreftcellene forlater brystet begynner de å kommunisere med ulike organer og forberede dem på ankomsten. Kreftceller kan noen ganger slippe små bobler som reiser i kroppen og slår seg ned i bestemte organer. Dette gjør de for å forberede organene til kreftcellene kommer. Disse små boblene kalles exosomer, og en økende interesse for dette kan kanskje føre til nye og mer effektive måter å behandle kreft med spredning.

Hvorfor er det et stort problem?

Friske celler frigir også små exosomer for å kunne kommunisere med hverandre, men i motsetning til disse er kreftceller i stand til å slippe ut spesialiserte exosomer som er fullpakket med forskjellige proteiner og arvestoffer som tilrettelegger for spredning. Innholdet i exosomer vil påvirke organet som utsettes for kreftspredning. Antallet og innholdet varierer mellom krefttyper, og aggressive tumorer med høy risiko for spredning skiller vanligvius ut store mengder exosomer. Kreftcellenes evne til å bruke exosomes for å manipulere omgivelsene utenfor gjør det utfordrende å behandle.

Hvordan kan vi løse problemet?

Nøkkelen til å løse en kompleks sykdom som kreft ligger i å sikte seg inn på dens mekanisme på molekylnivå.

I vår lab ønsker vi å forstå mekanismene for hvordan brystkreftceller utnytter exosomer for å tilrettelegge for spredning, og dette gjør vi ved å isolere og karakterisere exosomer fra ulike brystkreftmodeller. Ved å identifisere spesifikke proteiner i exosomer, som i stor grad påvirker omgivelsene til organer på en gunstig måte for kreftcellene, kan vi finne ut hva som fører til at brystkreftcellene vokser og sprer seg.

Vi tror at en viktig nøkkel for å hindre brystkreftceller fra å spre seg er å stoppe spillet de spiller utenfor cellen.

Bloggere: Trygve Andreassen, Senior ingeniør, og Siver Moestue, Førsteamanuensis
MR Cancer-gruppen, Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk

Forskere over hele verden driver intens jakt på nye måter å drepe kreftceller på. Man leter etter såkalte «drug targets» – altså proteiner som kreftcellene er avhengige av for å kunne dele seg raskt og ukontrollert. I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige, har vi oppdaget et slikt protein. Det heter CHPT1, og vi tror det kan være mulig å utvikle nye legemidler mot brystkreft basert på denne oppdagelsen.

Nåla i høystakken

Før noen begynner å utvikle et nytt legemiddel mot kreft, må de ha en ide om hva dette legemidlet skal gjøre. Man må identifisere et «drug target» – altså et protein som legemiddelet skal kjenne igjen, binde seg til og endre funksjonen til. Det er ikke så enkelt som det kan høres ut som – vi har omtrent 20.000 forskjellige proteinkodende gener i vårt DNA, og det har blitt anslått at disse kan lage opptil 100.000 forskjellige proteiner (Savage, Nature 2015). Disse proteinene kommuniserer med hverandre på mange forskjellige måter, noe som betyr at vi prøver å finne nåla i en temmelig diger høystakk.

Kreftmedisiner er ofte designet for å blokkere prosesser som er viktige for kreftcellenes deling, eller kopieringen av DNA som skjer i forkant av hver eneste celledeling. I vår forskningsgruppe er vi interessert i kreftcellenes metabolisme (for å vokse og dele seg raskt har kreftceller omprogrammert sitt eget stoffskifte), og vi har derfor lett etter mulige målproteiner i de biokjemiske reaksjonsveiene.

I et samarbeid med Karolinska Institutet i Sverige tok vi utgangspunkt i noen kjente egenskaper hos brystkreftceller: De vokser ofte raskere når de påvirkes av østrogen; og de har unormalt høy omsetning av molekylet kolin. For å studere omsetningen av kolin bruker vi en teknikk som heter MR-spektroskopi.

Hovedmistenkt: CHPT1

Først identifiserte vi ca. 18.000 områder i DNA der østrogen bindes, og fant at disse områdene styrer uttrykket av om lag 2.500 gener. Deretter fant vi ut hvor mange av disse genene som kunne være involvert i omsetning av kolin – og reduserte derved antall kandidatgener til 19. Ved å tolke MR-spektre fra kreftceller dyrket med og uten østrogenstimulering fant vi deretter ut hvilke metabolske endringer østrogen utløser, og kunne dermed redusere antallet proteiner ytterligere – faktisk endte vi opp med å mistenke at proteinet CHPT1 var sterkt involvert i overføring av østrogenets stimulerende effekt til det metabolske maskineriet i kreftcellene.

For å forsikre oss om at dette ikke bare gjelder kreftceller i en laboratorieskål, men også i svulster fra kreftpasienter, undersøkte vi tumorvev fra 70 pasienter med brystkreft. Her fant vi høyere uttrykk av CHPT1 i tumorvev sammenlignet med normalt brystvev. Ekstra interessant var det at svulster klassifisert som østrogenfølsomme hadde betydelig høyere CHPT1-uttrykk enn resten av svulstene. Det tyder på at østrogen faktisk aktiverer CHPT1 også i brystkreftpasienter.

Neste trinn på veien mot å bevise at CHPT1 er et relevant drug target var å se hva som skjer hvis vi slår av dette genet. Det finnes molekylære verktøy som relativt enkelt lar oss stanse produksjonen av CHPT1-proteinet i kreftcellene på laboratoriet, og vi fant ut at kreftcellene vokste mye saktere dersom CHPT1 var slått av (Figur 1).

Figur 1: De to bildene til venstre viser to forskjellige typer brystkreftceller, slik de ser ut i mikroskopet når de får vokse fritt i en skål. I bildene til høyre (merket siCHPT1) ser vi de samme cellene, men her har vi «slått av» CHPT1. Det blir tydelig færre celler, noe som tyder på at cellene trenger CHPT1 for å kunne vokse og dele seg.

Som kjent er det ingen sak å drepe kreftceller i en skål i laboratoriet, så neste steg var å se om vi kunne påvirke veksten av en tumor i en levende organisme. Av alle ting falt valget på sebrafisk (de er ganske gjennomsiktige, så det er lett å følge med på kreftcellenes skjebne…). Her fant vi at ved å slå av CHPT1 hemmet vi ikke bare tumorveksten, men også kreftcellenes evne til å spre seg til andre vev og organer (Figur 2).

Alt i alt er dette en temmelig overbevisende rekke med indisier som tyder på at CHPT1 kan være et godt drug target for legemidler til bruk i østrogenfølsom brystkreft. Det er likevel mye vi ikke har funnet ut ennå: Går det an å designe molekyler som blokkerer CHPT1? Hvilke bivirkninger vil de ha? Er de mer effektive enn legemidlene som allerede finnes? Vi har publisert våre funn og håper at noen tar opp hansken og jobber videre med ideene våre, slik at man kanskje får utviklet et nytt legemiddel basert på vår grunnforskning i framtiden.

Prosjektet er gjennomført med støtte fra Kreftforeningen og Forskningsrådet.

Blogger: Tonje Husby Haukaas, Senioringeniør
MR Cancer-gruppen ved Institutt for Sirkulasjon og Bildediagnostikk

Hvilken dag passer vel ikke bedre til å skrive sitt første blogginnlegg? Også et skikkelig «rosa» ett! 1. oktober markerer starten på Rosa sløyfe-aksjonen – en brystkreftaksjon som har som hensikt å spre kunnskap, vise solidaritet for brystkreftrammede og samle inn midler til forskningsprosjekter. Aksjonen øker stadig i omfang både i Norge og internasjonalt.

I de kommende dagene og ukene vil gatene fylles av rosa accessoirers, sløyfer og ballonger og det arrangeres flere rosa-aktiviteter landet over. Med dette blogginnlegget håper jeg å kunne lære dere noe nytt om brystkreft. Samtidig vil jeg også vise hva forskningsmidler kan brukes til.

Brystkreft påvirker mange liv, ikke bare den som får diagnosen. Det er den kreftformen i Norge som rammer flest kvinner og bare i dag vil omtrent åtte kvinner diagnostiseres med brystkreft. Heldigvis gjør tidlig oppdagelse og forbedret behandling at hele 90 % av kvinnene er i live fem år etter å ha fått diagnosen. Men ingen kreftsvulster er helt like og dette gjør det vanskelig å forutsi hvem som havner i 10 % gruppen som responderer dårlig på dagens behandling og har kort overlevelse. Og selv med god respons på behandling kan pasienten oppleve senplager og dårligere livskvalitet som følge av dette.

Vi ønsker å forbedre dette.

For å kunne gi målrettet og optimal behandling tilpasset hver enkelt pasient er det viktig at så mye som mulig av kreftens egenskaper og aktuelle angrepsmål avdekkes. Noen viktige angrepsmål er allerede godt etablert i klinikken, slik som medisiner som angriper kreftceller som trenger hormonene østrogen eller progesteron for å vokse. Men ikke alle kreftsvulster har slike kjente angrepsmål. Forskerne er derfor stadig på utkikk etter å avdekke nye egenskaper som kan brukes i valget av behandling.

Viktige forskjeller kan ligge gjemt i kreftens stoffskifte

Kartlegging av hva som foregår i brystsvulster og å avdekke nye potensielle angrepsmål har vært et av målene til MR Cancer-gruppen.

Kreftceller deler seg raskt og ukontrollert, og har derfor et økt behov for energi og byggesteiner sammenlignet med normale celler. Dette kan observeres når man ved hjelp av MR-spektroskopi studerer hvilke små molekyler, kalt metabolitter, som er tilstede i vevsprøver. Resultatet fra en slik analyse er et spekter (se figur under), hvor toppene kommer fra ulike metabolitter. Noen av metabolittene har de fleste av oss hørt om før, slik som glukose og laktat. Andre er kanskje mindre kjente, slik som glyserofosfokolin og glutation, men likevel viktige å studere. Metabolittene kan si noe om hvilke prosesser som foregår inne i cellene i det øyeblikket prøven ble tatt.

Tidligere studier har vist at kreftvevets metabolske fingeravtrykk, altså metabolittene som er tilstede, har sammenheng med svulstens grad (hvor aggressiv kreften er), spredning og pasientenes 5-års overlevelse.

Ved å finne det metabolske fingeravtrykket kan man derfor øke kunnskapen om hvilke ulike typer brystkreft som eksisterer, hvor aggressiv kreften er og samtidig se etter flere biologiske markører som kan identifisere nye mål for behandling.

Figuren viser noen av de metabolittene vi kan se ved å utføre MR spektroskopi analyse av brystkreftvev.

Oslo2 – studien: En storskala brystkreftstudie fra flere biologiske nivå

I Oslo 2-studien, en storskala brystkreftstudie ved Oslo universitetssykehus, har prøvemateriale fra 228 pasienter blitt sendt til Trondheim og blitt analysert ved hjelp av MR-spektroskopi. Basert på prøvenes metabolske fingeravtrykk har vi identifisert tre nye undergrupper av brystkreft som uttrykker stor forskjell i metabolisme. Disse forskjellene kan gjenspeile ulike behov og tilstander kreften er i, og kan dermed brukes til å identifisere mer presise angrepsmål spesifikk for hver gruppe.

Tre nye undergrupper av brystkreft, kalt Mc1, Mc2 og Mc3, ble funnet ved å sammenligne deres metabolske fingeravtrykk.

Det unike med denne studien er at prøvemateriale fra samme gruppe pasienter har blitt analysert med en rekke andre metoder. Både hvilke gener som er uttrykt og nivået av brystkreftrelaterte proteiner er blitt analysert. Dette gir oss mulighet til å se etter nye sammenhenger mellom gener, proteiner og metabolitter i brystkreft.

Vevsprøver lagres i flytende nitrogen før MR spektroskopi. Prøvene holdes fryst mens de kuttes slik at de får plass i prøverøret. Foto: Geir Mogen/NTNU

Ved å kombinere disse nivåene, så vi at særlig en av gruppene uttrykte store forskjeller i gener og proteiner sammenlignet med de to andre.

Basert på dette mistenker vi at denne gruppen har en mer aggressiv kreftform, og derfor ville dratt nytte av en annen type behandling enn de to andre gruppene.

Pasientene i denne studien følges opp, og vi vil snart ha oppdaterte data på overlevelse og eventuelt nye kreftfunn. Basert på våre metabolske funn er hypotesen vår at pasientens overlevelse er forskjellig avhengig av hvilken metabolsk undergruppe den tilhører. Dersom hypotesen er gyldig betyr dette at den metabolske klassifiseringen kan indikere hvilke pasienter som trenger ekstra oppfølging, og eventuelt tøffere behandling, for å bli frisk.

Helt til slutt: Hvorfor ikke ha på noe rosa i dag for å vise engasjement og solidaritet for Rosa sløyfe-aksjon?

Forskningen støttes av K.G. Jebsen Center for Breast Cancer Research.

Referanse:

• Haukaas TH et al. Metabolic clusters of breast cancer in relation to gene- and protein expression subtypes. Cancer and Metabolism (2016)

Forskningsdagene er en nasjonal festival der alle typer forsknings- og kunnskapsbaserte institusjoner inviteres til å vise fram sin virksomhet for allmennheten. I Trondheim kan du få med deg mye spennende for hele familen mellom 21. september og 2. oktober, og selvfølgelig skal vi delta med både foredrag og stander.

Ungdommens forskernatt

Fredag 23. september

(FULLT, for ungdom)

Foredrag og stands fra DMF:

• Kan dingser hjelpe oss forstå psykiske lidelser?
• Hvor går grensa di? – Om ungdom og identitet
• Søvn, myter og fakta

Forskningskafé

(Fri adgang, for studenter/voksne over 20 år)

Tirsdag 27. september, Work-Work 19:00

Grenseløs genetisk forskning i Trøndelag?

Ny genforskning kan gi oss svar på hvilke gener som gjør oss syke, og hvilke som beskytter oss mot sykdom. Men hvor går grensene for hva vi vil ønske å vite noe om? Og hvor mye kan man egentlig finne ut om sykdom og helse ved å studere gener?

Med: Kristian Hveem, Berge Solberg og Sophia Efstathiou

Forsker Grand Prix

Torsdag 29. september, Byscenen 18:30

(Fri adgang med påmelding, for studenter/voksne)

Jimita Toraskar har kommet til regionfinalen med sin forskning om ekstracellulære interaksjoner i brystkreft, møt opp og stem henne frem til finalen i Bergen!

Forskerfredag: Ny teknologi – bedre liv?

Fredag 30. september, Byscenen 19:30

(Fri adgang, for studenter/voksne over 18 år)

Hva kan teknologien hjelpe oss med i fremtiden? Vil den teknologiske utviklingen gjøre behandling og medisiner mye bedre enn i dag?

I anledning Forskningsdagene 2016 kommer en samfunnsforsker, en mikroskopiekspert, en cellebiolog, en røntgenekspert og en hjerneforsker til Byscenen for å fortelle om sitt forhold til teknologi. Noen av forskerne utvikler teknologi – andre tar den i bruk.

Velkommen til en lærerik, inspirerende og underholdende fredagskveld på Byscenen!

Forskningstorget

Lørdag 1. oktober, 11:00 – 15:00

(Fri adgang, for barn/familie)

Forskningstorget på Torget i Trondheim er det største arrangementet under Forskningsdagene, og hvert år kommer omlag 7000 barn og unge for å delta. Alle typer forsknings- og kunnskapsbaserte bedrifter og institusjoner deltar med stands og aktiviteter, og i år kan du møte Kavliinstituttet, CERG og MR/Ultralyd fra oss! I tillegg er CEMIR tilstede på Bamsesykehuset med sitt bamsevaksinasjonsprogram, hvor de også informerer om antibiotikaresistens og vaksiner.