Cellers respons på lave oksygennivå (hypoksi) er tema for årets Nobelpris i medisin. Jeg og min forskningsgruppe studerer den kroniske betennelsen ved Inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og hva hypoksi betyr for denne.

Helene Kolstad Skovdahl

Vi tror overflatecellene i tarmen spiller en viktig rolle fordi de sitter midt imellom mikrobene og immuncellene som lager skadelig betennelse. Derfor dyrker vi «minitarmer» på laben fra pasientens egen tarm!

Inflammatorisk tarmsykdom er en kronisk betennelse i slimhinnen i tarmen, som rammer cirka 22 000 mennesker i Norge, og forekomsten er økende. Sykdommen innebærer en skadelig betennelse som kan vare i lang tid, og blusse opp igjen etter en periode med frisk tarm. Betennelsen danner sår, og pasientene opplever blant annet sterke magesmerter, sykdomsfølelse og hyppig trang til å gå på do.

Det finnes ingen behandling i dag som kan kurere inflammatorisk tarmsykdom. Kunnskap om hvordan celler beskytter seg ved lavt oksygennivå kan kanskje være en ny inngangsport til å utvikle nye medisiner.

Overflatecellene i tarmen sitter midt imellom mikrobene og immuncellene. Redigert fra Dan Knigths, University of Minnesota

Betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom sitter i tarmslimhinnen og oksygennivået kan gå helt ned til 0%.  I hulrommet i tarmen er det 0% oksygen, mens det i slimhinnen er 20% oksygen og overflatecellene som sitter helt ut mot tarmhulrommet lever i omtrent 2% oksygen.

Overflatecellene danner barrieren som adskiller oss fra mikroorganismene i tarmhulrommet, og i tillegg lager de slim med bakteriedrepende stoffer. Under overflatecellene er det mange tusen immunceller som dreper bakterier hvis de kommer i kontakt med dem.

Uheldigvis kan denne responsen bli så sterk at vevet rundt også skades, og det er viktig at ikke immuncellene overreagerer på de gode bakteriene som finnes i tarmen. Overflatecellene oppfører seg som vaktpost og registrerer bakteriene i tarmhulrommet. Ved hjelp av signalstoffer prater de med immuncellene slik at bare de farlige bakteriene som kan skade oss skal drepes, mens de gode bakteriene holdes på en passelig avstand.

Ved inflammatorisk tarmsykdom er immuncellenes reaksjon sterk over lang tid, og dette skaper en kronisk betennelse med sårdannelse i slimhinna. Ved betennelse strømmer tusenvis av immunceller til slimhinnen, og bruker opp oksygenet slik at mengden i slimhinnen går helt ned mot 0%.

Vi tror overflatecellene er viktig ved inflammatorisk tarmsykdom på grunn av plasseringen midt imellom mikrobene og immuncellene, og rollen det har i å påvirke hvor kraftig immuncellene reagerer. Overflatecellene tåler sannsynligvis godt 2% oksygen – men hvordan påvirkes den fysiske barrieren og vaktpostfunksjonen? Og hva skjer når oksygennivået nærmer seg 0%? Dette vil vi finne ut i vårt prosjekt!

Nobelprisen i medisin ble i år tildelt forskerne William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe og Gregg L. Semenza for deres arbeid med å kartlegge cellers respons på hypoksi. Cellene i kroppen trenger oksygen for å produsere energi. Dersom tilgangen på oksygen reduseres henter de frem egenskaper slik at de kan håndtere lavere oksygennivå. Dette innebærer et skifte av metabolisme slik at energi kan produseres med mindre oksygen, påvirkning av omgivelsene til å øke mengden tilgjengelig oksygen, og endringer i overlevelse og vekst.

Ved hypoksi påvirkes også immunforsvaret, og akutt hypoksi setter i gang en skadelig betennelse med celledød. Lavt oksygennivå er livsfarlig for de fleste cellene i kroppen, men overflatecellene i tarmen er vant til å overleve i 2% oksygen.

Pasienter som inkluderes i studien vår, gjennomgår kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør (koloskopi) hvor vi henter vi vevsbiter fra tarmen. Vevsbiten tar vi med på laben, og skiller overflatecellene fra underliggende bindevev, immunceller og muskelvev. Så legger vi overflatecellene i en gele som bidrar med støttende bindevev. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

«Minitarmer»

For å komme så nært som mulig det som skjer i menneskets overflatecellelag under betennelse, bruker vi «minitarmer». Disse er dyrket frem fra stamceller og likner overflatecellene i tarmen hos mennesker. Vi henter ut overflatestamcellene i vevsprøver, og får disse til å leve og bli til mange millioner celler som samler seg i strukturer som likner tarmen.

Her henter jeg stamcellene som blir til overflateepitel ut fra vevsprøver fra tarmen til en pasient. Overflatecellene ligger i et tett lag og danner krypter ned i slimhinnen. For å få dette cellelaget av vevsbiten bruker vi en kombinasjon av kjemisk bryting av bindinger i vevet, og skraping med pinsetter. Under skrapingen bruker vi mikroskop for å få flest mulig overflateceller ut av vevsbiten pasienten har donert. Foto tatt av Ingunn Bakke.

Vevsprøvene har vi fått fra IBD pasienter og friske personer som undersøkes med koloskopi (kameraundersøkelse av tarmen igjennom et fleksibelt rør) ved St. Olavs hospital. På laben vår, 3 etasjer opp, bruker vi «minitarmene» til å etterlikne det som foregår i overflatecellene ved inflammatorisk tarmsykdom.

Når vi forstår hvordan overflatecellene oppfører seg i normal tilstand og ved betennelse, kan vi finne måter å snu et sykt overflatecellelag til et friskt cellelag. Og hvis vi får det til i «minitarmene» på laboratoriet, så kan vi kanskje få det til i tarmen til mennesker. På denne måten kan vi finne ny behandling for inflammatorisk tarmsykdom.

Fra stamceller vokser det frem en kule av overflateceller med hulrom i midten. Igjennom de neste dagene vokser kula seg til med utposninger og mer komplisert form, og en «Minitarm» er ferdig. Utposningene tilsvarer hvordan overflatecellelaget i tykktarmen bukter seg ned i slimhinna. Figur laget av Tarjei Dahl Svendsen.

Når vi nå skal undersøke overflatecellenes reaksjon på lavt oksygen nivå, gror vi de med 20% oksygen, 2% oksygen og 0,2% oksygen. Vi vurderer så cellenes tilpasning til lavt oksygen, og forandringer i vaktpostfunksjonen. Vi ser særlig på overflatecellenes produksjon av signalstoffer som dirigerer immunceller til slimhinnen. Vi tror at 2% oksygen kan virke beskyttende, mens 0,2% oksygen er skadelig. Dersom vi kan få overflatecellene til å oppføre seg slik det gjør ved 2% oksygen, kan vi kanskje gjøre overflatecellene friskere og derved behandle betennelsen ved inflammatorisk tarmsykdom.

Flere medisiner rettet mot å forsterke beskyttende egenskaper hos celler ved hypoksi er under utprøving mot IBD. Vi vet likevel ikke sikkert hvordan disse medisinene vil påvirke overflatecellene hos mennesker fordi forskningen så langt er gjort i immunceller, kreftcellelinjer og mus. «Minitarmene» er et viktig steg videre fra resultater i dyremodeller til å se om en medisin har effekt hos mennesker, fordi det bringer pasientens egen tarm inn på laben.

Vi har laget «minitarmer» fra mange forskjellige pasienter i dette prosjektet, og bruker minitarmer fra både IBD pasienter og friske personer. Ulike medisiner kan virke forskjellig fra person til person ved inflammatorisk tarmsykdom. I fremtiden håper vi å kunne bruke «minitarmene» til å prøve ut medisiner på pasientens egne celler, slik at vi lettere kan avgjøre hvilke medisiner som vil virke best hos den enkelte pasient.

Men først skal vi altså finne ut hvordan overflateepitelet trives under hypoksi!

Bloggere: Egil Lien, professor II ved Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) og Mathias Pontus Ørning, stipendiat

Mange bakterier som gir sjukdom brukar spesialiserte sekresjonssystem for å injesera bakterielle effektorproteiner inn i menneskeceller. Disse effektorproteinene kan ha forskjellige funksjonar, men hovedmåla er nok å gi eit godt vekstmiljø for bakteriene. Ved å blokkera immunresponsar i celler kan bakteriene stoppa angrep og bakteriehemmande aktivitetar, noko som ofte er oppgåva til det medfødte immunforsvaret. Sagt på ein enkel måte – bakteriene kan bruka effektorproteinene til å laga kaos inne i celler, slik at infeksjonen kan spreia seg vidare utan å bli effektivt stoppa.

Eit av dei best kjende systema er kalla type 3 sekresjonssystem, og finnast i ulike patogener slik som Salmonella, E. Coli, Shigella, Yersinia og andre. Disse sekresjonssystemene er sofistikerte nanomaskiner. Dei former ei «nål» fra bakterien og lager ei pore i menneskecella. Så blir effektorproteinene translokert (1). Det er sannsynleg at det evolusjonsmessig sett er eit «våpenkapplaup» mellom bakterier og mennesker, der bakteriene finn måtar å hemma immunresponsar, men at kroppen utvikler nye måtar for å omgå blokkaden og å kjenna igjen infeksjonen. Vi kan håpa at mennesket vinn til slutt!

Forskarar tilknytta NTNU-CEMIR har bruka Yersinia pestis – pestbakterien som forårsaka «Svartedauden» – som eit modellsystem, og oppdaga korleis nokre av desse bakterielle effektorproteinene kan blokkera nye signalvegar i det medfødte immunforsvaret. Forskninga har fokusert på korleis bakteriene manipulerer sekresjon av signalmolekyla IL-1b og IL-18, som kan gi anti-bakterielle responsar i pattedyr (2). Yersinia er svært effektiv i å kontrollera sekresjon av disse cytokinene, og eit effektormolekyl kalla YopM, kan hemma aktivering av eit cellekompleks kalla Pyrin inflammasomer, som regulerer frigjeving av IL-1b og IL-18. Ein bakteriestamme som mangler YopM og er svekka i normale mus er virulent i mus som mangler Pyrin, og slik blei det bevist at denne mekanismen er viktig for immunfunksjonar i pattedyr (3).

Det er interessant at nokre menneske, slik som dei som har den inflammatoriske sjukdomen Familiær Middelhavsfeber, har mutasjonar i Pyrin-molekyla sine. Desse pasientane kan ha auka nivå av IL-1b og IL-18. Ein hypotese er at desse individa kan ha hatt ulik motstand mot infeksjonar (slik som Svartedauden) opp gjennom tidene. Kan dei ha vore meir motstandsdyktige sidan dei har auka mengder med cytokiner, og kan dette ha vore ein positiv seleksjonsfaktor? Kanskje meir forskning kan finna samanhengar mellom Pyrin-mutasjonar, historiske epidemiar og pandemiar, og moderne infeksjonar. Uansett, CEMIR-prosjektene har så langt funne komplekse interaksjonar mellom bakterier og vertsorganismar, og vist nye sider av korleis kroppen kjemper mot infeksjonar.

Geminiartikkel om temaet: Slik angriper pest – og slik forsvarer vi oss

1. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Lien, E. (2016). Bacterial secretion systems and regulation of inflammasome activation. J Leukocyte Biol. Online Nov 3. pii: jlb.4MR0716-330R.
2. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Starheim, K.K., Marty-Roix, R., Proulx, M.K., Goguen, J.D., Lien, E. (2016). Manipulation of IL-1b and IL-18 production by Yersinia pestis effectors YopJ and YopM and redundant impact on virulence. J Biol Chem. 291, 9894-905.
3. Ratner, D., Ørning, M.P.A., Proulx, M.K., Wang, D., Gavrilin, M., Wewers, M., Alnemri, E., Johnson, P., Lee, B., Mecsas, J., Kayagaki, N., Goguen, J.D., and Lien, E. (2016): The Yersinia pestis effector YopM inhibits Pyrin inflammasome activation. PLoS Pathogens 12:e1006035.

Blogger: Ida Johansson
Phd- student ved Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer (LBK) /Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (SFF-CEMIR)

Risikoen for å utvikle ulike sykdommer øker etter hvert som vi blir eldre. Om, og når, vi utvikler sykdom bestemmes både av arv og miljø. I motsetning til arvelige faktorer kan ulike miljøfaktorer i stor grad påvirkes. Kosthold er en sentral komponent i vårt miljø, og har vist å påvirke både aldring og sykdomsutvikling. Et kosthold rikt på flerumettede omega-3 fettsyrer fra fet fisk og annen sjømat antas å redusere risikoen for mange ulike sykdommer, inkludert kreft og hjerte-kar-sykdommer.

Flere cellulære mekanismer for disse gunstige sykdomsforebyggende effektene har vært foreslått og disse kan være forskjellige for ulike sykdommer, vev og celler. Felles for flere av de sykdommene som rammer oss når vi blir eldre er at ødelagte proteiner hoper seg opp inni og rundt cellene i det syke vevet, noe som vil skade disse cellene og bidra til sykdomsutvikling.

Flerumettede omega-3 fettsyrer kan hjelpe cellene til å kvitte seg med fjerne skadelige proteiner og minske nivået av skadelige, oksygenholdige forbindelser. Illustrasjonsbilde: iStock

Vår forskningsgruppe har nylig publisert en artikkel i tidsskriftet Autophagy der vi viser at flerumettede omega-3 fettsyrer aktiverer cellenes evne til å fjerne ødelagte og skadelige proteiner. I tillegg fant vi at slike fettsyrer aktiverer en sentral mekanisme i cellene som gjør at nivået av skadelige, oksygenholdige forbindelser går ned. Dette er oksygenholdige forbindelser som dannes som naturlige biprodukter av cellers metabolisme, og som kan forårsake mye skade inni cellene hvis nivået av dem blir for høyt. At flerumettede omega-3 fettsyrer reduserer forekomsten av slike ugunstige forbindelser i cellene i tillegg til at de aktiverer cellenes evne til å fjerne ødelagte og skadelige proteiner har ikke vært kjent før, og dette gir oss en økt forståelse for hvordan enkeltkomponenter i kostholdet vårt kan bidra til å forebygge sykdom.

Skadelige oksygenforbindelser kan gi sykdom

Som et resultat av cellers kontinuerlige oksygenforbruk og energiproduksjon vil det hele tiden dannes oksygenholdige, svært reaktive forbindelser i kroppen vår. Disse er skadelige for mange ulike deler av cellene; eksempelvis kan arvestoffet vårt skades, organeller inni cellene kan ødelegges eller ulike proteiner kan slutte å virke som de skal. Det danner seg altså «søppel» inne i cellene, og dersom disse ødelagte cellekomponentene ikke fjernes kan det føre til ytterligere skader inne i cellen og etter hvert sykdomsutvikling. For såkalte «neurodegenerative sykdommer» vet vi at det ved økende alder akkumuleres slike «søppelproteiner» og at nervecellene til slutt dør. Eksempler på slike sykdommer er Alzheimers og såkalt aldersbetinget makuladegenerering (AMD), som er en sykdom som gir betydelig synstap hos mange eldre. Ettersom befolkningen stadig blir eldre blir aldersassosierte sykdommer også mer vanlige. Komponenter som blir ødelagt kan heldigvis gjenkjennes, brytes ned og byttes ut i cellene, men denne evnen reduseres med alder. Det er derfor av stor interesse å forstå årsakene til slike sykdommer. Det vil øke våre muligheter for å forebygge at de i det hele tatt oppstår.

Aldersbetinget makuladegenerering (AMD) er den mest utbredte øyesykdommen i den vestlige verden, og den vanligste årsaken til sterkt redusert syn hos eldre. Det finnes per i dag ingen behandling som kurerer denne sykdommen. Utviklingen av AMD er i tidlig fase karakterisert ved opphopning av ødelagte proteiner og «proteinklumper» (aggregater) inni og rundt noen celler som ligger som et tynt cellelag under fotoreseptorene i øyet. Cellene i dette cellelaget kalles retinal pigment epitel (RPE)-celler og er nødvendige for at fotoreseptorene skal leve. Ved sykdommen AMD ser det ut til at ødelagte cellekomponenter i RPE-cellene ikke fjernes godt nok, noe som fører til at disse cellene blir syke og dør. Dette fører i neste omgang til at også fotoreseptorcellene på toppen av disse RPE-cellene dør. Etter hvert som flere fotoreseptorceller forsvinner vil synet gradvis svekkes. Epidemiologiske studier har indikert at et kosthold rikt på flerumettede omega-3 fettsyrer reduserer risikoen for å utvikle AMD. Vi var derfor interesserte i å undersøke om slike fettsyrer kunne påvirke de tidlige fasene av AMD ved å studere prosesser som skjer i RPE cellene der sykdommen starter.

Omega-3 fettsyrer minker skadelige oksygenforbindelser og aktiverer cellenes «søppelhåndteringsprosess»

I artikkelen publisert i tidsskriftet Autophagy viser vi at celler som blir gitt flerumettede omega-3 fettsyrer faktisk får en stress-reaksjon hvor produksjonen av reaktive oksygenforbindelser øker. Reaksjonen er av mild og forbigående karakter. Det interessante er at cellene i etterkant  har fått en bedre evne til å redusere nivåene av de reaktive oksygenforbindelsene samtidig som deres evne til å fjerne ødelagte «søppelproteiner» er effektivisert, ved en prosess som kalles autofagi. Summen av dette innebærer at ødeleggelsen av proteiner og andre viktige bestanddeler av cellene blir redusert (søppelproduksjonen går ned).  I tillegg stimuleres elimineringen av allerede skadde proteiner  (cellene tar en ekstra ryddesjau).

Skjematisk fremstilling av autofagiprosessen. Figuren er modifisert fra: Mizushima, N., B. Levine, A.M. Cuervo, and D.J. Klionsky, Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature, 2008. 451(7182): p. 1069-75.

Autofagi (gresk for «selvspising») kan enkelt forklares som cellenes søppelhåndteringssystem: Cellen bryter ned sitt eget avfall og resirkulerer det nedbrutte materialet til nye byggesteiner og energi. Denne prosessen skjer normalt i alle celler i kroppen ved at søppelet gjenkjennes av spesielle proteiner i cellene som deretter samler søppelet sammen i klumper (aggregater) slik at det enklere kan omsluttes av en membran inne i cellene. Denne isolerte «søppelposen» fraktes videre til avfallsanlegget i cellene hvor det brytes ned i mindre bestanddeler som cellene kan benytte seg av. Å bli kvitt søppelet inne i cellene er viktig for kroppen, og vil kunne være avgjørende for om man utvikler sykdom eller ikke. Studier i dyremodeller der viktige gener for autofagi er fjernet, og som dermed ikke er i stand til å gjennomføre søppelhåndteringen, har vist at slike dyr utvikler forskjellige typer aldersbetingede sykdommer i svært ung alder. For flere av de aldersbetingede sykdommene hvor flerumettede omega-3 fettsyrer er foreslått å være gunstig har slike dyremodeller vist at fungerende autofagi er viktig for å unngå disse sykdommene. Det antas derfor at økt autofagi, eller søppelhåndtering, virker sykdomsforebyggende.

Videre studier: Effekter av  omega-3 fettsyrer i ulike pasientgrupper med kroniske betennelser

Vi følger nå opp funnene ved å studere om disse beskyttelsesmekanismene, aktivert av flerumettede omega-3 fettsyrer, også er involvert i andre celletyper som er viktig i tidlige faser av sykdomsutvikling. Celler som styrer immunforsvaret er særlig interessante for tilstander som skyldes kroniske betennelsesreaksjoner. Vi håper at våre funn skal åpne for en bedre forståelse for hvordan enkeltkomponenter i kostholdet vårt, som omega-3 fettsyrer, påvirker vår helse over tid. Med økt mekanistisk forståelse håper vi at vi også kan forstå hvordan vi best mulig kan utløse gunstige helseeffekter. Overraskende fant vi for eksempel at antioksidanter tilsatt sammen med omega-3 fettsyrer motvirket noe av de antatt positive effektene av fettsyrene. Denne observasjonen kan få betydning for hvordan vi bør innta slike fettsyrer siden nivået av tilsatte antioksidanter varierer for ulike omega-3-produkter på markedet. Vi ønsker nå å følge opp disse funnene med studier av effektene av omega-3 fettsyrer i ulike pasientgrupper med kroniske betennelser.

Referanse

Ida Johansson; Vivi Talstad Monsena;  Kristine Pettersen; Jennifer Mildenberger; Kristine Misundde; Kai Kaarniranta; Svanhild Schønberg og Geir Bjørkøy (2015): The marine n-3 PUFA DThHA evokes cytoprotection against oxidative stress and protein misfolding by inducing autophagy and NFE2L2 in human retinal pigment epithelial cells .  Autophagy . Vol 11. Issue 9.

 Solveig Klæbo Reitan,
Overlege og spesialist i psykiatri ved St. Olavs Hospital og førsteamanuensis 2 ved Institutt for nevromedisin 

Vi har lenge visst at kroppen bruker flere ulike signalsystemer for å sende rundt statusrapporter, annen informasjon og ordrer: hormoner mellom noen organer, nevrotransmittorer i nerver og hjerne, cytokiner og chemokiner i immunsystemet osv. Men er egentlig naturen så lite hensiktsmessig at den utvikler og vedlikeholder mange ulike signalsystemer i stedet for å satse på flerbrukskomponenter? Nei – neppe.

Immunsystemets celler har, i tillegg til reseptorer for cytokiner og chemokiner, også reseptorer for nevrotransmittorer. Dermed kan immunsystemet få direkte beskjed fra «følelsene» våre. Det kan forklare hvorfor allergier og andre betennelsessykdommer (på fagspråket kalt inflammatoriske sykdommer) påvirkes av psykisk stress. Og det kan forklare hvorfor vi blir lettere forkjølet når vi er psykisk slitne.

Hvordan påvirker vår psykiske helse og en betennelse i kroppen, som en forkjølelse, hverandre? (Illustrasjonsbilde: iStockPhoto)

Nervecellene har reseptorer (mottagere / dockingstasjoner) for cytokinene – og kan dermed påvirkes direkte av inflammasjon. Cytokiner påvirker f eks hjernen til å oppregulere termostaten og gi feber. Dette forklarer trolig en del smertefenomener og det åpner for at betennelse kan påvirke hjernefunksjoner som konsentrasjon og psyke direkte.

Alvorlig deprimerte mennesker har forhøyede cytokinnivåer av Th1-typen. Oversatt betyr dette at de i tillegg til depresjonen også har en betennelse i kroppen. Schizofrene har også betennelser i kroppen, men av en annen type. forhøyede Th2-cytokiner samtidig som de også har forhøyet kynurenin – som induseres av Th1-cytokiner. Forskning har vist at om man gir cytokiner til psykisk friske mus og mennesker, er resultatet gjerne aggresjon, depresjon, tretthet og angst. Så når jeg er syk kan jeg like uforskyldt være sur og grinete som jeg har feber.

Vi har kanskje også endelig funnet forklaringen på hvorfor barn født 5–6 måneder etter store influensaepidemier har økt forekomst av schizofreni: det er ikke et spesielt virus eller en bakterie som er årsak – det er ingen indikasjon på at ett spesielt virus gir schizofreni. Men det er temmelig klart at det å utsettes for betennelser – cytokiner og chemokiner – i overgangen mellom første og andre trimester i fosterlivet øker risikoen for Schizofreni betydelig.

Psykofarmaka, medisiner som brukes ved psykiske lidelser, påvirker ofte også immunsystemet. Det må vi ta hensyn til i klinikken. De mest «hardcore» immunopsykiatere vil påstå at det er via immunmodulering disse medikamentene virker på psykiatri.

Feltet er nytt og trolig meget viktig – kanskje nærmest et paradigmeskifte

Feltet er nytt og trolig meget viktig – kanskje nærmest et paradigmeskifte. Da er det veldig gøy at NTNU-forskere er med på ledende prosjekter. I oppfølgingsstudien av barn født for små eller for tidlig ved Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer har man en unik mulighet til å sammenligne forhold under svangerskap og fødsel med immunstatus og forekomst av psykiske lidelser senere i livet.

Konsekvenser av betennelser i svangerskap er åpenbart et viktig felt vi må vite mer om – også hos mennesker, ikke bare mus. Ut fra Institutt for nevromedisin ved NTNU og St Olavs Hospitals avdeling for sammensatte lidelser drives et prosjekt hvor man ser på immunsystemet og samtidig psykiatri på pasienter med CFS / ME og fibromyalgi for å komme nærmere en forståelse av hva dette er slags tilstander og hvordan de skal håndteres. Ved Institutt for nevromedisin og St Olavs Hospitals avdeling Østmarka kartlegges immunforhold ved et bredt spekter av psykiatriske lidelser og symptomer for å avklare dette feltet nærmere. Her drives også studier for å kartlegge forekomsten av alvorlige autoimmune encephalitter (betennelse i hjernen) i psykiatrisk populasjon. Autoimmune encephalitter som arter seg som psykoser er en gruppe klinikere må være meget oppmerksom på da de skal ha en helt annen behandling enn andre psykoser.

Kanskje står vi foran et paradigmeskifte? Og NTNU er med i front.

Blogger: Marte Singsås Dragset
Forsker ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR)

Den 24. mars markerte vi verdens tuberkulosedag. Her i Norge har de fleste hørt om tuberkulose gjennom media, skolen og vaksineprogrammer. Noen har foreldre, besteforeldre eller oldeforeldre som fikk denne smittsomme sykdommen.

Når vi skriver verdens tuberkulosedag i 2015 er tilfellene av tuberkulose i Norge heldigvis relativt få (350–400 rapporterte tilfeller i året). Vi kan behandle med antibiotika, og de fleste tilfellene i Norge er faktisk inaktiv, latent tuberkulose som ikke er smittsom.

Tuberkulose er likevel et enormt helseproblem på verdensbasis, det er nettopp derfor vi trenger verdens tuberkulosedag. Tuberkulose er faktisk den nest mest dødelige av verdens smittsomme sykdommer, kun slått av HIV/AIDS. Verdens helseorganisasjon rapporterer at 1,5 millioner mennesker døde av tuberkulose i 2013. Det tilsvarer nesten en tredjedel av Norges befolkning. Samtidig er økningen av antibiotikaresistente bakterier en stor trussel mot menneskers helse, og man ser en økning i tuberkulose som er resistent mot dagens medisiner. Det haster med å finne nye medisiner til behandling av tuberkulose.

Kartet viser multiresistent tuberkulose rundt om i verden.( Grafikk: WHO. All rights reserved.)

Det er en tidkrevende prosess å utvikle en ny, antibakteriell medisin. Prosessen starter ofte ved at en stor samling av kjemiske stoffer testes for å identifisere forbindelser som kan drepe det aktuelle patogenet. Dernest bør de forbindelsene som fungerer optimaliseres av hensyn til videre utvikling til en eventuell medisin. I denne prosessen er det svært viktig å identifisere hvordan forbindelsen faktisk dreper bakteriene. I studien vår, som nylig ble publisert i Antimicrobial Agents and Chemotherapy, fant vi den tilsynelatende mekanismen til en ny forbindelse (PZP) som dreper Mycobacterium tuberculosis, bakterien som forårsaker tuberkulose. Og denne virkningsmekanismen overrasket oss.

… det ble etter hvert tydelig at teorien vår ikke stemte, men vi fant noe annet!

En relativt ny metode for å identifisere hvilken biologisk prosess i bakterien som angripes av et potensielt nytt legemiddel, er å sekvensere hele genomet til bakterier som viser resistens mot den aktuelle forbindelsen. Tuberkulosebakterier som viser resistens mot den nye forbindelsen som vi er interessert i, PZP, ble derfor genomsekvenserte. Mutasjonene som ble oppdaget pekte på et gen som er viktig for at bakterien skal kunne ta opp jern fra omgivelsene. Akkurat som oss mennesker trenger M. tuberculosis jern for å leve. Kan det være at PZP hindrer M. tuberculosis i å ta opp det jernet bakterien trenger for å overleve?  Vi bestemte oss for å bekrefte denne hypotesen, men det ble etter hvert tydelig at teorien vår ikke stemte. PZP hadde ingen innvirkning på bakteriens jernopptak. I overraskelsen over dette funnet oppdaget våre dyktige kjemikere imidlertid noe mer; PZP er faktisk et sterkt jernbindende stoff! Det ser altså ut til at PZP, i stedet for å hindre bakterien i å ta opp jern, går inn i bakteriecellene og binder jernet som bakterien allerede har tatt opp, slik at bakteriene ikke kan bruke dette jernet. PZP ser ut til å sulte tuberkulosebakterien for jern fra innsiden!

Sammen med samarbeidspartnere ved forskningsinstitusjoner i Boston, Roma, Texas, Seattle og New York, lærte vi noe viktig gjennom denne studien, noe som også har betydning for andre forskere innen legemiddelutvikling. Ting er ikke alltid som de ser ut til å være. Genet som leder til resistens mot et antimikrobielt stoff er ikke nødvendigvis det samme som faktisk angripes av forbindelsen. Men, selv om det ikke direkte er målskiven, kan det å identifisere disse resistensgenene gi oss viktig informasjon om de virkelige mekanismene til nye, potensielle legemidler. Slik var det altså i vårt tilfelle; vi ble pekt i retning av bakteriens jernmetabolisme.

– Når kroppen prøver å kvitte seg med disse krystallene, aktiveres immunforsvaret, men av og til skyter kroppen over mål. Responsen blir så kraftig at celler og vev skades, forklarer Samstad.

Da kan man få sykdommer som lungefibrose, urinsyregikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag.

Samstad og kolleger har gjennom sin forskning prøvd å forstå mekanismene for hva som skjer når immunforsvaret tar for hardt i slik at det i stedet for å hindre sykdom faktisk forårsaker sykdom.

• Les mer om prøveforelesning og disputasen 6. februar

Samstad startet forskningen sin allerede mens han var student på forskerlinjen ved NTNU, og fortsatte forskningen ved CEMIR. Parallelt med forskningen har han den siste tiden jobbet som lege ved medisinsk avdeling ved sykehuset i Ålesund.

CEMIR startet opp i 2013 og har status som Senter for fremragende forskning (SFF) fra Forskningsrådet.

Les blogginnlegg skrevet av Eivind Samstad tidligere:

• Det gode kolesterolet ble akkurat enda bedre
• Sukker + inflammasjon = sant?

Svar fra Trude Helen Flo og Tonje Strømmen Steigedal,
forskere ved CEMIR

Det er flere miljø ved Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin ved NTNU som forsker på inflammasjon (betennelsesreaksjoner) og ulike former for kreft, men det er nok ingen ved CEMIR som forsker spesielt på sammenhengen mellom kronisk infeksjon og brystkreft.

Typiske symptomer på betennelse er varme, rødhet, hevelse og smerter. (Illustrasjonsfoto: iStock).

Det er heller ingen årsakssammenheng mellom kronisk infeksjon og brystkreft som vi kjenner til i dag. Det finnes derimot en nokså sjelden form for brystkreft som heter inflammatorisk brystkreft, der brystet fremstår som betent fordi kreftceller blokkerer lymfedrenasje i brystet og slik kan gi hevelse, ømhet og rødhet. Siden dette ikke skyldes infeksjon vil heller ikke CRP være økt.

CRP skilles ut i blodet ved noen typer infeksjon, mest vanlig bakterielle infeksjoner, men også noen virusinfeksjoner. Men CRP sier ikke noe om hvor infeksjonen sitter i kroppen. Det er heller ingen åpenbare måter å vite at en har infeksjon i brystet dersom en ikke har symptomer (betennelsessymptomer er varme, rødhet, hevelse, smerte, og kan skyldes infeksjon eller annen type vevsskade) – i de fleste tilfeller vil en infeksjon hvor som helst i kroppen gi symptomer, det samme gjelder også inflammatorisk brystkreft.

Professor Bruce Beutler.
Foto: Holger Motzkau / Wikimedia Commons

NTNUs styre har besluttet å utnevne Professor Bruce Beutler til æresdoktor ved NTNU. Utnevnelsen anerkjenner hans betydningsfulle bidrag til forståelsen av hvordan det medfødte immunforsvaret vårt regulerer inflammasjonsresponser.

Bruce Beutler fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2011 for sitt grunnleggende arbeid innen medfødt immunitet. Han delte prisen med Jules A. Hoffmann og Ralph M. Steinman.

Beutler har gjort banebrytende oppdagelser om sensorer i vårt medfødte immunsystem som gjenkjenner bakterieprodukter. Oppdagelsene til Beutler og hans kollegaer har startet en eksplosjon i forskning innen medfødt immunitet. Hans forskning har vært til stor inspirasjon for forskere Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR), et av NTNUs sentre for fremragende forskning, som har hatt et tett forskningssamarbeid med ham.

–        Vi er veldig glade for å høre at Beutler vil få et æresdoktorat ved NTNU. Dette vil styrke samarbeidet vi har med professor Beutler på forskning på molekylære mekanismer som kontrollerer inflammatoriske responser i sykdommer, professor og senterleder ved CEMIR Terje Espevik.

Beutler er direktør ved Center for the Genetics of Host Defense, University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, Texas. Han har tidligere vært professor og leder for avdeling for Immunologi ved Scripps Research Institute, La Jolla, California.

Æresdoktoratet blir tildelt Bruce Beutler i Trondheim, 20 mars 2015.
Foto: Mentz Indergaard / NTNU

Blogger: Signe Åsberg,
PhD-stipendiat hos Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR)

Hvorfor er vaksinasjon så viktig? Hva skjer inni kroppen når du tar en vaksine og hvorfor gjør det at vi ikke blir syke? Hvorfor må vi ta så mange vaksiner?

Disse og enda flere spørsmål forsøkte vi ved vaksinekontoret å svare på som en del av Bamsesykehuset på Forskningstorget. Vaksiner har reddet flere liv og forhindret mer alvorlig sykdom enn noen annen medisinsk oppfinnelse. WHO oppgir at mellom 2 og 3 millioner liv reddes hvert år på grunn av vaksinering. Paradoksalt nok har effektive vaksinasjonsprogram gjort infeksjonssykdommer så sjeldne at mange ikke lenger ser viktigheten av vaksinering. Dette fører til at “gamle” sykdommer som de fleste av oss bare kjenner fra historiebøkene, som polio, meslinger og difteri, har fått et comeback.

Bak fra venstre: vannkopper (chickenpox på engelsk), gjærcelle (som ofte brukes til å lage vaksiner) og forkjølelse. Foran: diare (i brunt!) og influensavirus.

Å fortelle om og diskutere vaksinering med barn og unge er en fin måte å få fram viktigheten av immunisering. Men enda kulere er det selvfølgelig å la dem få sjansen til å sette en vaksine selv – i egne kosedyr eller i en “sykdom”. Med oss på Bamsesykehuset hadde vi kosedyrmodeller av influensa, forkjølelse, en vannkopp, en diarebakterie og gjær. Siden ikke alle besøkende hadde med egne bamser ble ”sykdommene” vaksinert mot det meste i løpet av fredag og lørdag. I tillegg ble en grønn hund gjentatte ganger vaksinert mot røde hunder:

“Han vil jo ikke bli rød, så da må han få en sprøyte – kan du hjelpe meg å sette spøyte på han?”

En kanin ble vaksinert mot vondt i magen og en fotballspillende hund ble vaksinert mot både rabies og polio. Flere dyreleger to-be var innom mer enn en gang for å øve seg på å sette sprøyte og mange av bamsene ble nøye fulgt opp på Bamsesykehuset etter vaksinering. De fleste besøkende, uavhengig av alder, visste godt hva vaksinering er og hvorfor vi gjør det. Men den beste forklaringen jeg hørte kom fra en gutt (9) som sa:

“Vaksinering er når man sprøyter inn en liten bit sykdom i armen, for å ikke bli syk”.

Så enkelt er det. Og så viktig!

Forsker grand prix er stedet der ni forskere får fire minutter hver til å presentere forskningen sin på en scene på en slik måte at alle forstår det. Dette skjer på Byscenen i Trondheim 25. september kl. 19. Ni håndplukkede doktorgradskandidater fra NTNU deltar. Tre av deltakerne er fra Det medisinske fakultet, og her er én av dem.

Blogger: Marianne Sandvold Beckwith,
stipendiat hos Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning

Gruppa jeg jobber i er en del av CEMIR (Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning), og fokuserer på å finne ut mer om alle aspekter ved mykobakterieinfeksjoner. Mykobakterier finnes av forskjellige slag, og den mest kjente er sannsynligvis Mycobacterium tuberculosis, som er årsak til sykdommen tuberkulose.

Jeg bruker avanserte mikroskopteknikker for å se på hva som skjer når bakteriene som er årsak til sykdommen møter celler fra immunforsvaret vårt. De klarer nemlig å overleve inni cellene som egentlig skal drepe dem.

Jeg bruker spesielt et elektronmikroskop som kun er tilgjengelig på NTNU Nanolab i Norge, og som gir ekstremt høyoppløselige bilder av de infiserte cellene i 3D. Teknikken er relativt ny, og vi vet enda ikke omfanget av hva nytt den kan lære oss – det blir en spennende vei videre de neste to årene av doktorgraden.

Jeg ønsker å delta i Forsker grand prix fordi jeg synes det er gøy og utfordrende å presentere forskningen min på stadig nye arenaer. Jeg opplever at folk vet lite om hvilken helsefare tuberkulose er i verden i dag, og jeg synes derfor dette er viktig å få ut. I tillegg er jeg så heldig at jeg jobber med spennende teknikker som gir fine bilder og illustrasjoner, som er enkelt for alle å bli fascinert av. Teknikkene jeg bruker kan være nyttige innen helt andre forskningsfelt, og det vil være verdifullt å vise for både studenter, forskere og andre i Trondheim hva vi faktisk har mulighet til å gjøre her i byen.

• Her kan du lese om de andre deltakerne i Forsker grand prix 2014