Blogger: Trude Helen Flo, co-director CEMIRtrude_helen_flo_FotografGei

 

 

 

In CEMIR we will work with infection, or inflammation. Why? Because inflammation is important for health, including global health, and we believe that a better understanding of how inflammatory processes are initiated and regulated will contribute to the development of new drugs and vaccines.

Inflammation is the body’s response to danger. Cells from the immune system have receptors that recognize microbial structures, tissue damage or harmful changes in the body’s own molecules. Binding to the receptors activates immune cells and acute inflammation ensues. The cells secrete signalling molecules to recruit new immune cells and antimicrobial programmes are activated, all with the purpose of removing the intruders, repairing the damage and healing the wounds. The principles are the same, but the receptors that are activated are specific to different molecules and thus the immune response adapts to the type of attack to which the body is exposed

If the body is unable to handle or clear the insult, the inflammation can become chronic, as seen in rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, some cancers and cardiovascular disease. And herein lays the key: If we know, at a molecular level, what host defense mechanisms are mobilized by immune cells in response to different attacks, we can identify new and specific therapeutic targets for a number of diseases where inflammation is central.

If we know, at a molecular level, what host defense mechanisms are mobilized by immune cells in response to different attacks, we can identify new and specific therapeutic targets for a number of diseases where inflammation is central.

What about inflammation from a global health perspective? Recent figures show that even though infectious diseases are still a major cause of death in low-income countries, populations are aging and people are dying from cardiovascular disease, lung disease, diabetes, dementia and cancer – all chronic diseases that have a significant inflammation component (Lozano et al, The Lancet 2012). Some of the most deadly infectious diseases are also chronic, such as HIV / AIDS, tuberculosis and malaria.

My research group is particularly interested in tuberculosis caused by the bacterium Mycobacterium tuberculosis. One-and-a-half million people still die from tuberculosis each year, and it is estimated that one-third of the world’s population is infected with the tubercle bacillus. Treatment is complicated and lengthy, there is an increasing incidence of resistance to the drugs we have today, and the only available vaccine, the BCG vaccine, is not effective against adult pulmonary tuberculosis. There is therefore a great need for both new vaccines and more effective drugs against tuberculosis.

We believe we can contribute to these needs by studying the interaction between mycobacteria and the host immune system, in particular how mycobacteria are able to survive inside a host cell that is specialized in destruction of microbes, the macrophage. A number of processes are initiated in the macrophage when the mycobacteria bind to receptors on the surface (see Figure 1): lectin receptors contribute in uptake of the bacterium into the cell. This happens in a process called phagocytosis whereby the cell membrane wraps around the bacterium creating a closed vesicle, a phagosome. At the same time, the inflammatory process is activated in the macrophage via Toll-like receptors, while signalling molecules are secreted and an antibacterial programme is initiated.

But here’s what happens that makes mycobacteria special: Normally the phagosome would become gradually more acidic, the bacterium destroyed and pieces of it presented to more professional immune cells, the T cells. Pathogenic mycobacteria can prevent this process and live for a long time inside the host without being killed. This is called immune evasion, and may explain why so many people are walking around with latent tuberculosis.

til trudes2

Figur 1

Our goal is to understand the molecular mechanisms that make this possible, both in the mycobacteria and in the macrophage. If we can strengthen the macrophage or weaken the mycobacteria such that T cells are activated in a timely manner, we can hopefully provoke an immune response that effectively kills the bacteria and provides immunity. It is only through a detailed understanding of what happens between mycobacteria and the host that we can find new therapeutic targets and develop new vaccines.

Mycobacteria require iron to grow. We have shown that the body has an antibacterial protein, lipocalin 2, which starves bacteria for iron (Flo et al., Nature 2004). Unfortunately, we have also found that lipocalin 2 is not as effective as a defence against mycobacteria because the pathogen hides inside macrophages, in phagosomes, where lipocalin 2 cannot get access (Halaas et al., Journal of Infectious Diseases 2010, see Figure 2).

If we can find other ways to starve mycobacteria for iron, they will weaken enough that the macrophages will be able to take care of them. Better knowledge of mycobacterial iron metabolism may help us find a new point of attack.

Makrofag

Figure 2. Mycobacteria live in the body’s macrophages and hide from defence proteins such as lipocalin 2. The pictures show a macrophage that is infected with a fluorescent mycobacteria (green) and then labelled with the defence protein lipocalin 2 (red) and lysosomes (blue). Lipocalin 2 is transported into the lysosomes where it is degraded (the overlapping red and blue becomes purple), while mycobacteria move to other parts of the macrophage, where they are neither broken down nor come into contact with lipocalin 2. This is called “immune evasion”, a survival strategy at which mycobacteria are expert. Source: Halaas et al., Journal of Infectious Diseases 2010. Photos: Øyvind Halaas

Recent research has shown that macrophages can take care of mycobacteria using an internal waste disposal system called autophagy. Autophagy is similar to phagocytosis, but occurs inside cells, when old and damaged organelles, aggregated proteins, bacteria and viruses are surrounded by an inner membrane (Figure 1). The vesicle that is formed is called an autophagosome, and the contents are destroyed by fusion with lysosomes in the same way as for normal phagocytosis.

Autophagy is regulated by inflammatory proteins and inflammation is affected by autophagy. We believe that a better understanding of these relationships can make it possible to influence these processes in a way that enhances the killing of mycobacteria, improves the activation of T-cells, and hopefully resolves the infection. Autophagy is also important in heart failure, cancer and nerve disorders: defects in autophagy can increase the aggregation of proteins, such as is seen in Alzheimer’s disease.

So is inflammation relevant to global health? Definitely. Inflammatory mechanisms are common to both infections and chronic inflammatory diseases caused by harmful changes in the body’s own molecules. But they are used differently, and at CEMIR we hope to identify the similarities and differences in the molecular mechanisms of inflammation that may eventually give us new drugs, new vaccines and new diagnostic tools.

til trudes3

CEMIR_logoThe official opening of the Norwegian University of Science and Technology’s four new centres of excellence (CoE) will take place on Monday 10 June. CEMIR, the Centre of Molecular Inflammation Research, is one of these new centres. CEMIR researchers will study new mechanisms that set off inflammatory responses. We hope this will provide us with information that could help in the development of new treatment methods and the diagnosis of diseases in which inflammation plays a crucial role. You can read more about CEMIR at http://www.ntnu.edu/cemir

In June there will be more blogs from CEMIR researchers.

You may also like

Blogger: Trude Helen Flo, nestleder CEMIRtrude_helen_flo_FotografGei

 

 

 

I CEMIR skal vi jobbe med betennelse, eller inflammasjon. Hvorfor? Fordi inflammasjon er viktig for helse, også global helse, og vi tror at en bedre forståelse av hvordan inflammasjonsprosessene initieres og reguleres vil bidra til utvikling av nye medikamenter og vaksiner.

Inflammasjon er kroppens reaksjon på fare. Celler fra immunforsvaret vårt har reseptorer som kjenner igjen strukturer fra mikrober, vevsskade eller skadelige endringer av kroppens egne molekyler. Binding til reseptorene aktiverer immuncellene og en akutt inflammasjon oppstår. Cellene skiller ut signalmolekyler for rekruttering av nye immunceller og antimikrobielle program aktiveres, alt med det formål å fjerne angriperen, reparere skaden og lege sår. Prinsippene er de samme, men reseptorene som aktiveres er spesifikke for ulike molekyler og dermed kan immunforsvaret tilpasse responsen til hvilken type angrep kroppen er utsatt for.

Klarer ikke kroppen å rydde opp kan inflammasjonen bli kronisk, som sett ved leddgikt, inflammatorisk tarmsykdom, noen typer kreft og i hjerte-kar sykdom. Og her ligger nøkkelen: Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Hva så med inflammasjon i et globalt helseperspektiv? Nyere tall viser at selv om infeksjonssykdommer fremdeles er en betydelig dødsårsak i lavinntektsland så er det et skifte mot at befolkningen blir eldre og dør av kardiovaskulær sykdom, lungesykdom, diabetes, demens og kreft – kroniske sykdommer med et betydelig inflammasjonsbidrag (Lozano et al, The Lancet, 2012 380:9859: 2095 – en studie der 488 forskere fra 50 land bidro i å kartlegge ”global burden of disease” anno 2010). Noen av de mest dødelige infeksjonssykdommene er også kroniske, som HIV/AIDS, tuberkulose og malaria.

Min forskningsgruppe er spesielt interessert i tuberkulose som forårsakes av bakterien Mycobacterium tuberculosis. Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen. Behandlingen er komplisert og langvarig, det er økende forekomst av resistens mot de medikamentene vi har i dag, og den eneste tilgjengelige vaksinen, BCG-vaksinen, er ikke effektiv mot voksen lungetuberkulose. Det er derfor et stort behov både for ny vaksine og mer effektive medikamenter mot tuberkulose.

Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen.

Vi tror vi kan bidra til dette ved å studere samspillet mellom mykobakterien og vertens immunforsvar, og vi fokuserer spesielt på hvordan mykobakterien klarer å overleve inne i sin verste fiende, makrofagen. En rekke prosesser settes i gang i makrofagen i det mykobakterien binder til reseptorer på overflaten (se figur 1): lektin reseptorer bidrar til at bakterien tas opp i cella ved at cellemembranen invagineres og danner en lukket vesikkel som omslutter bakterien. Denne prosessen kalles fagocytose og vesikkelen et fagosom. Samtidig aktiveres inflammasjonsveiene i makrofagen gjennom Toll-lignende reseptorer, signalmolekyler skilles ut og antibakterielle program initieres. Så skjer det som gjør mykobakterien spesiell: Normalt ville fagosomet bli gradvis forsuret, bakterien ødelagt og biter av den presentert for mer profesjonelle immunceller, T-cellene. Patogene mykobakterier klarer å hindre denne prosessen og leve et langt liv i verten uten å bli drept. Dette kalles immune evasion og kan forklare hvorfor så mange mennesker går rundt med latent tuberkulose.

til trudes2

Figur 1

Vi har som mål å forstå de molekylære mekanismene som gjør dette mulig, både hos mykobakterien og i makrofagen. Dersom vi kan styrke makrofagen eller svekke mykobakterien slik at T-cellene blir aktivert på en hensiktsmessig måte så kan vi forhåpentligvis få en bedre immunrespons som gir effektivt drap og immunitet. Det er bare gjennom en detaljert forståelse av hva som skjer mellom mykobakterien og verten at vi kan finne nye terapeutiske mål og utvikle nye vaksiner.

Mykobakterier trenger jern for å vokse. Vi har vist at kroppen har et antibakterielt protein, lipokalin 2, som nettopp sulter bakterier for jern (Flo et al, Nature 2004). Dessverre har vi også funnet at lipokalin 2 ikke er så effektivt i forsvar mot mykobakterier fordi de gjemmer seg inni makrofagene i fagosomer der lipokalin 2 ikke har adgang (Halaas et al, Journal of infectious diseases 2010, se figur 2).

Dersom vi finner andre måter å sulte mykobakteriene for jern på kan de svekkes tilstrekkelig til at makrofagene klarer å ta hånd om dem. Bedre kjennskap til mykobakterienes jernmetabolisme kan avdekke nye angrepspunkt.

Makrofag

Figur 2: Mykobakterier tar bolig i kroppens makrofager og gjemmer seg for forsvarsproteiner som lipokalin 2. Bildene viser en makrofag som er infisert med fluorescerende mykobakterier (grønt) og deretter merket med forsvarsproteinet lipocalin 2 (rødt) og lysosomer (blått). Vi ser at lipokalin 2 blir transportert i lysosomer hvor det blir nedbrutt (overlapp rødt og blått blir lilla), mens mykobakteriene trafikkerer til andre deler av makrofagen hvor den verken blir nedbrutt eller møter lipokalin 2. Dette kalles ”immune evasion”, og mykobakterier er eksperter på dette. Kilde: Halaas et al, Journal of Infectious Diseases 2010. Bilder: Øyvind Halaas

Nyere forskning har vist at makrofagene kan ta hånd om mykobakteriene ved å bruke et indre renovasjonssystem, autofagi. Autofagi ligner på fagocytose, men skjer inni cellene ved at ødelagte organeller, aggregerte proteiner, bakterier og virus omsluttes av en indre membran (Figur 1). Vesikkelen som dannes kalles et autofagosom, og innholdet brytes ned ved fusjon med lysosomer på samme måte som ved normal fagocytose.

Autofagi reguleres av inflammasjonsproteiner og inflammasjon er påvirket av autofagi. Vi tror at en bedre forståelse av sammenhengene kan gjøre det mulig å påvirke disse prosessene i en retning som gir økt drap av mykobakteriene, bedre aktivering av T-cellene, og forhåpentligvis løse infeksjonen. Autofagi er også viktig i hjertesvikt, kreft og nervesykdommer: defekter i autofagi kan gi økt aggregering av proteiner som sett ved Alzheimers.

CEMIR håper å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

Så er inflammasjon relevant for global helse? Definitivt. Inflammasjonsmekanismene er felles for infeksjoner og kroniske inflammatoriske sykdommer som er forårsaket av skadelige endringer i kroppens egne molekyler. Men de brukes forskjellig, og gjennom CEMIR håper vi å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

til trudes3

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF var mandag 10. Juni. CEMIR_logoCEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

You may also like