Tag Archives: leddgikt

Hjerte- og karsykdom er assosiert med økt risiko for leddgikt

Blogger: Vibeke VidemVibeke Videm. Foto: Geir Mogen

Dobbelt så mange av de som fikk leddgikt (revmatoid artritt) en gang mellom HUNT2 (les mer om Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag her) og HUNT3 hadde angina eller hadde hatt hjerteinfarkt eller hjerneslag før HUNT2 sammenlignet med de som ikke fikk leddgikt. Dette tror vi ikke er noen tilfeldighet. Åreforkalkning (aterosklerose), som er den viktigste årsaken til disse formene for hjerte- og karsykdom, skyldes en kronisk betennelsestilstand (inflammasjon) i karveggene.

(…) kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder

Leddgikt utvikler seg gradvis med feilregulering av immunsystemet som etter hvert fører til betennelse i leddene. Sannsynligvis bidrar betennelsen ved åreforkalkningen til å intensivere prosessen som fører til leddgikt. Vår studie ble nylig publisert i det anerkjente fagtidsskriftet Arthritis Research and Therapy.

leddgiktinfarkt

Resultatene er spesielt interessante fordi det allerede er kjent at personer med etablert leddgikt har økt risiko for å få hjerte- og karsykdom.

Våre data tyder på at samspillet mellom leddgikt og hjerte- og karsykdom virker begge veier – har man den ene tilstanden, øker risikoen for den andre. Sagt med andre ord: kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder. Leddene og karveggene er ikke uavhengige områder, men påvirker hverandre.

Vi undersøkte 786 personer som rapporterte å ha leddgikt i HUNT3 i 2006-2008, men ikke i HUNT2 i 1995-1997. Disse ble sammenlignet med over 32000 andre HUNT-deltagere. Hele 6.6 % av de som fikk leddgikt hadde hatt hjerte- og karsykdom, sammenlignet med 3.1 % av de andre deltagerne.

(…) risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2

Diagnosene i HUNT er selvrapporterte, og noen av de som krysser av for at de har leddgikt har kanskje egentlig andre lidelser. Derfor gjentok vi analysene etter å ha undersøkt hvem som også hadde en leddgiktdiagnose fra et av sykehusene i Trøndelag. Da vi sammenlignet disse 201 personene med resten av HUNT-deltagerne var sammenhengen enda tydeligere: risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2.

Leddgikt rammer omkring 1 % av befolkningen. Uten behandling fører sykdommen til smerter og ødeleggelse av leddene, med resulterende nedsatt funksjonsevne. Med moderne behandling kan dette i stor grad unngås. Den viktigste risikofaktoren er arvelig disposisjon, og sykdommen er vanligere hos kvinner. Risikoen øker også med alderen. Dette er faktorer man ikke selv kan gjøre noe med.

Men studien bekrefter at livsstilsfaktorer spiller en viktig rolle for om personer med arvelig disposisjon faktisk utvikler leddgikt. Røyking, overvekt, høyt blodtrykk, lite mosjon og høyt kolesterol er viktige årsaker til hjerte- og karsykdom, som i sin tur er assosiert med økt risiko for leddgikt.

Flere av disse faktorene virker dessuten direkte inn på risikoen for leddgikt uten å gå «omveien» om hjerte- og karsykdom. Det har blant annet lenge vært kjent at røyking minst fordobler risikoen for leddgikt og at denne effekten henger i gjennom mange år etter at man slutter. I vår undersøkelse kom innflytelsen fra tidligere hjerte- og karsykdom i tillegg til denne direkte røykeeffekten.

Hva betyr dette?

For det første at personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom: unngå røyking, sørge for sunt kosthold og nok mosjon, og be legen sjekke blodtrykket og kolesterolet av og til. Det er veldig jo positivt at man selv kan gjøre noe for å motvirke sykdomsutvikling selv om man har hatt uflaks med arveanleggene.

 personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom

For det andre at personer med hjerte- og karsykdom som får leddplager kanskje holder på å utvikle leddgikt, slik at legen også har denne diagnosen i tankene når han/hun utreder årsakene. Leddplager kan ha mange andre årsaker. Men viser det seg å være leddgikt, er det viktig å komme raskt i gang med behandling.

Internasjonalt samarbeid

Undersøkelsen er resultatet av et samarbeid mellom forskere ved Det medisinske fakultet ved NTNU og forskere ved University of Queensland i Brisbane, Australia. Våre utenlandske samarbeidspartnere er raske til å fremheve fordelene ved HUNT-materialet til denne typen studier: Det er mange deltagere, de representerer hele befolkningen og ikke bare utvalgte undergrupper, og det er lang oppfølgingstid.

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT. Ellers kunne vi ikke gjort undersøkelsen, som var avhengig av sammenligning av svarene i HUNT2 og HUNT3. Forskergruppen arbeider nå med planer for videre studier av leddgikt i et fremtidig HUNT4, hvor vi håper folk igjen vil stille opp så vi kan finne ut enda mer om årsakene og mulige forebyggingstiltak.

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, Generell helserelevans, Hjerneslag, Hjerte-kar, NTNUmedicine

Hva har betennelse med global helse å gjøre?

Blogger: Trude Helen Flo, nestleder CEMIRtrude_helen_flo_FotografGei

 

 

 

I CEMIR skal vi jobbe med betennelse, eller inflammasjon. Hvorfor? Fordi inflammasjon er viktig for helse, også global helse, og vi tror at en bedre forståelse av hvordan inflammasjonsprosessene initieres og reguleres vil bidra til utvikling av nye medikamenter og vaksiner.

Inflammasjon er kroppens reaksjon på fare. Celler fra immunforsvaret vårt har reseptorer som kjenner igjen strukturer fra mikrober, vevsskade eller skadelige endringer av kroppens egne molekyler. Binding til reseptorene aktiverer immuncellene og en akutt inflammasjon oppstår. Cellene skiller ut signalmolekyler for rekruttering av nye immunceller og antimikrobielle program aktiveres, alt med det formål å fjerne angriperen, reparere skaden og lege sår. Prinsippene er de samme, men reseptorene som aktiveres er spesifikke for ulike molekyler og dermed kan immunforsvaret tilpasse responsen til hvilken type angrep kroppen er utsatt for.

Klarer ikke kroppen å rydde opp kan inflammasjonen bli kronisk, som sett ved leddgikt, inflammatorisk tarmsykdom, noen typer kreft og i hjerte-kar sykdom. Og her ligger nøkkelen: Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Hva så med inflammasjon i et globalt helseperspektiv? Nyere tall viser at selv om infeksjonssykdommer fremdeles er en betydelig dødsårsak i lavinntektsland så er det et skifte mot at befolkningen blir eldre og dør av kardiovaskulær sykdom, lungesykdom, diabetes, demens og kreft – kroniske sykdommer med et betydelig inflammasjonsbidrag (Lozano et al, The Lancet, 2012 380:9859: 2095 – en studie der 488 forskere fra 50 land bidro i å kartlegge ”global burden of disease” anno 2010). Noen av de mest dødelige infeksjonssykdommene er også kroniske, som HIV/AIDS, tuberkulose og malaria.

Min forskningsgruppe er spesielt interessert i tuberkulose som forårsakes av bakterien Mycobacterium tuberculosis. Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen. Behandlingen er komplisert og langvarig, det er økende forekomst av resistens mot de medikamentene vi har i dag, og den eneste tilgjengelige vaksinen, BCG-vaksinen, er ikke effektiv mot voksen lungetuberkulose. Det er derfor et stort behov både for ny vaksine og mer effektive medikamenter mot tuberkulose.

Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen.

Vi tror vi kan bidra til dette ved å studere samspillet mellom mykobakterien og vertens immunforsvar, og vi fokuserer spesielt på hvordan mykobakterien klarer å overleve inne i sin verste fiende, makrofagen. En rekke prosesser settes i gang i makrofagen i det mykobakterien binder til reseptorer på overflaten (se figur 1): lektin reseptorer bidrar til at bakterien tas opp i cella ved at cellemembranen invagineres og danner en lukket vesikkel som omslutter bakterien. Denne prosessen kalles fagocytose og vesikkelen et fagosom. Samtidig aktiveres inflammasjonsveiene i makrofagen gjennom Toll-lignende reseptorer, signalmolekyler skilles ut og antibakterielle program initieres. Så skjer det som gjør mykobakterien spesiell: Normalt ville fagosomet bli gradvis forsuret, bakterien ødelagt og biter av den presentert for mer profesjonelle immunceller, T-cellene. Patogene mykobakterier klarer å hindre denne prosessen og leve et langt liv i verten uten å bli drept. Dette kalles immune evasion og kan forklare hvorfor så mange mennesker går rundt med latent tuberkulose.

til trudes2

Figur 1

Vi har som mål å forstå de molekylære mekanismene som gjør dette mulig, både hos mykobakterien og i makrofagen. Dersom vi kan styrke makrofagen eller svekke mykobakterien slik at T-cellene blir aktivert på en hensiktsmessig måte så kan vi forhåpentligvis få en bedre immunrespons som gir effektivt drap og immunitet. Det er bare gjennom en detaljert forståelse av hva som skjer mellom mykobakterien og verten at vi kan finne nye terapeutiske mål og utvikle nye vaksiner.

Mykobakterier trenger jern for å vokse. Vi har vist at kroppen har et antibakterielt protein, lipokalin 2, som nettopp sulter bakterier for jern (Flo et al, Nature 2004). Dessverre har vi også funnet at lipokalin 2 ikke er så effektivt i forsvar mot mykobakterier fordi de gjemmer seg inni makrofagene i fagosomer der lipokalin 2 ikke har adgang (Halaas et al, Journal of infectious diseases 2010, se figur 2).

Dersom vi finner andre måter å sulte mykobakteriene for jern på kan de svekkes tilstrekkelig til at makrofagene klarer å ta hånd om dem. Bedre kjennskap til mykobakterienes jernmetabolisme kan avdekke nye angrepspunkt.

Makrofag

Figur 2: Mykobakterier tar bolig i kroppens makrofager og gjemmer seg for forsvarsproteiner som lipokalin 2. Bildene viser en makrofag som er infisert med fluorescerende mykobakterier (grønt) og deretter merket med forsvarsproteinet lipocalin 2 (rødt) og lysosomer (blått). Vi ser at lipokalin 2 blir transportert i lysosomer hvor det blir nedbrutt (overlapp rødt og blått blir lilla), mens mykobakteriene trafikkerer til andre deler av makrofagen hvor den verken blir nedbrutt eller møter lipokalin 2. Dette kalles ”immune evasion”, og mykobakterier er eksperter på dette. Kilde: Halaas et al, Journal of Infectious Diseases 2010. Bilder: Øyvind Halaas

Nyere forskning har vist at makrofagene kan ta hånd om mykobakteriene ved å bruke et indre renovasjonssystem, autofagi. Autofagi ligner på fagocytose, men skjer inni cellene ved at ødelagte organeller, aggregerte proteiner, bakterier og virus omsluttes av en indre membran (Figur 1). Vesikkelen som dannes kalles et autofagosom, og innholdet brytes ned ved fusjon med lysosomer på samme måte som ved normal fagocytose.

Autofagi reguleres av inflammasjonsproteiner og inflammasjon er påvirket av autofagi. Vi tror at en bedre forståelse av sammenhengene kan gjøre det mulig å påvirke disse prosessene i en retning som gir økt drap av mykobakteriene, bedre aktivering av T-cellene, og forhåpentligvis løse infeksjonen. Autofagi er også viktig i hjertesvikt, kreft og nervesykdommer: defekter i autofagi kan gi økt aggregering av proteiner som sett ved Alzheimers.

CEMIR håper å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

Så er inflammasjon relevant for global helse? Definitivt. Inflammasjonsmekanismene er felles for infeksjoner og kroniske inflammatoriske sykdommer som er forårsaket av skadelige endringer i kroppens egne molekyler. Men de brukes forskjellig, og gjennom CEMIR håper vi å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

til trudes3

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF var mandag 10. Juni. CEMIR_logoCEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

2 Comments

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, Generell helserelevans, Hjerte-kar, Infeksjoner, Kreft, Nervesystemet og hjernen, NTNUmedicine, Stoffskifte og hormoner (metabolisme og endokrinologi)

CEMIR sitt forskningstema er inflammasjon

2terje_espevik_FotografGeirBlogger: Terje Espevik, leder CEMIR

 

 

 

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF CEMIR_logovil skje mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle.Du kan lese mer om CEMIR påhttp://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

Når immunsystemet skal beskytte oss mot infeksjoner og skader, setter det i gang en betennelse (inflammasjon). Det har vært en rivende utvikling i dette feltet de siste 15 år. Vi vet nå mye om sensorer som setter i gang betennelse og betydningen som de har for vårt forsvar mot mikrober, og betydning det har i kroniske sykdommer.

Vi lever i en verden med utallige mikroorganismer, og noen av disse kan gi alvorlige infeksjoner. Mange av disse mikroorganismene kan gi opphav til infeksjonssykdommer  som er blant hovedårsakene til død og funksjonshemming i verden.

Det er rundt 13.7 millioner mennesker som dør per år av infeksjonssykdommer og det er luftveisinfeksjoner som utgjør den største gruppen av dødstall. Vi har et immunsystem som er skreddersydd for å ta hånd om sykdomsfremmende virus, bakterier, sopp og parasitter, men av og til reagerer dette systemet for svakt eller for sterkt og gir opphav til sykdom. Immunsystemet skal også fjerne molekyler fra kroppen som er modifisert eller endret på en eller annen måte.

Makrofag

Bilde viser en immuncelle (makrofag) som holder på å spise to bakterier. Bakteriene er vist i rødt. Sensoren som makrofagen bruker for sette i gang betennelsesreaksjonen mot bakterien er vist i grønt og vi ser hvordan sensoren samler seg rundt bakterien. Cellekjernen er vist i blått. Bildet er laget i et konfokalmikroskop. Foto: Marie Hjelmseth Aune.

Når immunsystemet skal beskytte oss mot infeksjoner og skader, setter det i gang en betennelse (inflammasjon). Det har vært en rivende utvikling i dette feltet de siste 15 år. Vi vet nå mye om sensorer som setter i gang betennelse og betydningen som de har for vårt forsvar mot mikrober, og betydning det har i kroniske sykdommer.

Inflammasjon har en lang og fargerik historie som er nært koblet til historier om kriger med påfølgende sår og infeksjoner. Det var den romerske legen Cornelius Celsus (30 B.C. – 38 A. D.) som beskrev de klassiske symptomene på inflammasjon: varme, smerte, rødhet og hevelse. Noe senere ble funksjonstap også lagt til som symptom.

De klassiske symptomene er et resultat av aktivering av endotelcellene i blodkarene i nærheten av skadestedet som resulterer i at plasma og blodceller strømmer ut i vevet mot skadestedet. Inflammasjon er helt nødvendig for å fjerne skadelig stoffer og for å starte helbredelsesprosessen. Prosessen er nøye regulert og forbigående. Blir den for kraftig kan det f. eks. føre til blodforgiftning (sepsis). Hvis de skadelige stoffene ikke fjernes, kan det føre til en kronisk inflammasjon som vi ser ved flere sykdommstyper slik som leddgikt, arteriosklerose og kreft.

 Inflammasjon er helt nødvendig for å fjerne skadelig stoffer og for å starte helbredelsesprosessen. Prosessen er nøye regulert og forbigående. Blir den for kraftig kan det f. eks. føre til blodforgiftning (sepsis). Hvis de skadelige stoffene ikke fjernes, kan det føre til en kronisk inflammasjon som vi ser ved flere sykdommstyper slik som leddgikt, arteriosklerose og kreft.

Balansering av inflammasjonsresponsen er helt nødvendig for å opprettholde normale forhold i kroppen. Det normale er at sensorene oppdager infeksjonen på et tidlig stadium og setter i gang sårhelingen så fort infeksjonen er fjernet. En inflammasjonrespons er akutt og forbigående, den skal ikke pågå for lenge. Hvis responsen blir langvarig, snakker vi om en kronisk inflammasjon og det er flere sykdommer som er assosiert med en kronisk inflammasjon. Et eksempel er autoimmune sykdommer, for eksempel reumatoid artritt eller leddgikt.

Utover 1990 tallet la forskere merke til at ved flere og tilsynelatende helt forskjellige sykdommer så observerte man ansamling av immunceller på sykdomsstedet. Man oppdaget dette først ved arteriosklerose, men etter hvert også ved andre tilstander som overvekt, type 2 diabetes, Alzheimers sykdom og kreft. Så derfor er det blitt en stor interesse for inflammasjon og hvilke mekanismer og sensorer som blir aktivert ved disse kroniske tilstandene.

Hvordan skal vi lykkes med CEMIR?

Å få tildelt SFF status er svært prestisjefylt og innebærer en langsiktig finansiering av forskning. Men en slik status forplikter også. Vi skal levere forskning av fremragende kvalitet i 10 år framover. Så da må vi planlegge en god strategi for å lykkes. I en slik strategi ligger mange viktige elementer som vi må tenke på.

CEMIR har et originalt og ambisiøst forskningsprosjekt som har fokus på de molekylære mekanismene bak den aller første fasen av inflammasjonsresponsen. Å ha forskningsfokus på denne første fasen tror vi er viktig siden resultatene vi da oppnår kan ha betydning for mange tilsynelatende forskjellige inflammatoriske sykdommer.

CEMIR har et originalt og ambisiøst forskningsprosjekt som har fokus på de molekylære mekanismene bak den aller første fasen av inflammasjonsresponsen.

Et ambisiøst forskningsprosjekt krever også svært gode forskere, forskningsgrupper og tilgang på avanserte metoder og teknologi. Et viktig strategisk moment her er at vi har satt sammen fem tverrfaglige forskningsgrupper lokalt som har bakgrunn fra både celle/ molekylær biologi og klinisk medisin. Det er også en stor styrke for senteret at det kan benytte seg av de 6 kjernefasilitetene som DMF har opprettet. Med dette vil grunnforskningen vi gjør komme nærmere pasientene.

Men Trondheim og NTNU er litt utenfor allfarvei, så vi må også ha en strategi for samarbeid med forskere fra andre gode og prestisjetunge miljøer både nasjonal og internasjonalt. Dette har vi løst ved å rekruttere 6 fremragende forskere (3 fra USA, 1 fra Tyskland og 2 fra Oslo) til senteret i professor II stillinger. Disse personene vil organisere 3 doktorgradskurs i regi av senteret. I tillegg vil vi knytte disse forskerne tettere til senteret gjennom veiledning av våre PhD- og post doc kandidater som skal tilbringe lengre perioder i deres laboratorier.

CEMIR er nå i en svært spennende oppbyggingsfase med mange nye ansettelser. Mot slutten av 2013 skal tyngdepunktet for CEMIR etableres i Kunnskapssenteret, der senteret vil få tilgang til nye laboratorier og kontorer.

Følg med på bloggen i juni. De neste ukene vil du få lese mer om hva CEMIR skal forske på.

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Blod, Forskning, Generell helserelevans, Hjerte-kar, Kreft, Nervesystemet og hjernen, Stoffskifte og hormoner (metabolisme og endokrinologi)