Tag Archives: inflammasjon

Kroppen henger sammen, og hjernen er ikke alene – immunopsykiatri

Solveig Klæbo Reitan Solveig Klæbo Reitan,
Overlege og spesialist i psykiatri ved St. Olavs Hospital og førsteamanuensis 2 ved Institutt for nevromedisin 

 

Vi har lenge visst at kroppen bruker flere ulike signalsystemer for å sende rundt statusrapporter, annen informasjon og ordrer: hormoner mellom noen organer, nevrotransmittorer i nerver og hjerne, cytokiner og chemokiner i immunsystemet osv. Men er egentlig naturen så lite hensiktsmessig at den utvikler og vedlikeholder mange ulike signalsystemer i stedet for å satse på flerbrukskomponenter? Nei – neppe.

Immunsystemets celler har, i tillegg til reseptorer for cytokiner og chemokiner, også reseptorer for nevrotransmittorer. Dermed kan immunsystemet få direkte beskjed fra «følelsene» våre. Det kan forklare hvorfor allergier og andre betennelsessykdommer (på fagspråket kalt inflammatoriske sykdommer) påvirkes av psykisk stress. Og det kan forklare hvorfor vi blir lettere forkjølet når vi er psykisk slitne.

Continue reading

5 Comments

Filed under Barn og unge, Betennelse og immunsystemet, Forskning, Nervesystemet og hjernen, NTNUmedicine

Når kroppen skyter over mål

Eivind Ottersen SamstadFredag 6. februar disputerer Eivind Ottersen Samstad  ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR). Han har forsket på krystallinsk materiale i kroppen, som kvarts,- urinsyre-, og kolesterolkrystaller.

– Når kroppen prøver å kvitte seg med disse krystallene, aktiveres immunforsvaret, men av og til skyter kroppen over mål. Responsen blir så kraftig at celler og vev skades, forklarer Samstad.

Continue reading

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, NTNUmedicine

Nobelprisvinner Bruce Beutler blir æresdoktor ved NTNU

Professor Bruce Beutler

Professor Bruce Beutler.
Foto: Holger Motzkau / Wikimedia Commons

NTNUs styre har besluttet å utnevne Professor Bruce Beutler til æresdoktor ved NTNU. Utnevnelsen anerkjenner hans betydningsfulle bidrag til forståelsen av hvordan det medfødte immunforsvaret vårt regulerer inflammasjonsresponser.

Bruce Beutler fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2011 for sitt grunnleggende arbeid innen medfødt immunitet. Han delte prisen med Jules A. Hoffmann og Ralph M. Steinman.

Beutler har gjort banebrytende oppdagelser om sensorer i vårt medfødte immunsystem som gjenkjenner bakterieprodukter. Oppdagelsene til Beutler og hans kollegaer har startet en eksplosjon i forskning innen medfødt immunitet. Hans forskning har vært til stor inspirasjon for forskere Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR), et av NTNUs sentre for fremragende forskning, som har hatt et tett forskningssamarbeid med ham.

Continue reading

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, NTNUmedicine

Hjerte- og karsykdom er assosiert med økt risiko for leddgikt

Blogger: Vibeke VidemVibeke Videm. Foto: Geir Mogen

Dobbelt så mange av de som fikk leddgikt (revmatoid artritt) en gang mellom HUNT2 (les mer om Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag her) og HUNT3 hadde angina eller hadde hatt hjerteinfarkt eller hjerneslag før HUNT2 sammenlignet med de som ikke fikk leddgikt. Dette tror vi ikke er noen tilfeldighet. Åreforkalkning (aterosklerose), som er den viktigste årsaken til disse formene for hjerte- og karsykdom, skyldes en kronisk betennelsestilstand (inflammasjon) i karveggene.

(…) kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder

Leddgikt utvikler seg gradvis med feilregulering av immunsystemet som etter hvert fører til betennelse i leddene. Sannsynligvis bidrar betennelsen ved åreforkalkningen til å intensivere prosessen som fører til leddgikt. Vår studie ble nylig publisert i det anerkjente fagtidsskriftet Arthritis Research and Therapy.

leddgiktinfarkt

Resultatene er spesielt interessante fordi det allerede er kjent at personer med etablert leddgikt har økt risiko for å få hjerte- og karsykdom.

Våre data tyder på at samspillet mellom leddgikt og hjerte- og karsykdom virker begge veier – har man den ene tilstanden, øker risikoen for den andre. Sagt med andre ord: kronisk betennelse ett sted i kroppen nører opp under kroniske betennelsestilstander andre steder. Leddene og karveggene er ikke uavhengige områder, men påvirker hverandre.

Vi undersøkte 786 personer som rapporterte å ha leddgikt i HUNT3 i 2006-2008, men ikke i HUNT2 i 1995-1997. Disse ble sammenlignet med over 32000 andre HUNT-deltagere. Hele 6.6 % av de som fikk leddgikt hadde hatt hjerte- og karsykdom, sammenlignet med 3.1 % av de andre deltagerne.

(…) risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2

Diagnosene i HUNT er selvrapporterte, og noen av de som krysser av for at de har leddgikt har kanskje egentlig andre lidelser. Derfor gjentok vi analysene etter å ha undersøkt hvem som også hadde en leddgiktdiagnose fra et av sykehusene i Trøndelag. Da vi sammenlignet disse 201 personene med resten av HUNT-deltagerne var sammenhengen enda tydeligere: risikoen var nå 90% større for fremtidig leddgikt hos de som hadde hatt hjerte- og karsykdom før HUNT2.

Leddgikt rammer omkring 1 % av befolkningen. Uten behandling fører sykdommen til smerter og ødeleggelse av leddene, med resulterende nedsatt funksjonsevne. Med moderne behandling kan dette i stor grad unngås. Den viktigste risikofaktoren er arvelig disposisjon, og sykdommen er vanligere hos kvinner. Risikoen øker også med alderen. Dette er faktorer man ikke selv kan gjøre noe med.

Men studien bekrefter at livsstilsfaktorer spiller en viktig rolle for om personer med arvelig disposisjon faktisk utvikler leddgikt. Røyking, overvekt, høyt blodtrykk, lite mosjon og høyt kolesterol er viktige årsaker til hjerte- og karsykdom, som i sin tur er assosiert med økt risiko for leddgikt.

Flere av disse faktorene virker dessuten direkte inn på risikoen for leddgikt uten å gå «omveien» om hjerte- og karsykdom. Det har blant annet lenge vært kjent at røyking minst fordobler risikoen for leddgikt og at denne effekten henger i gjennom mange år etter at man slutter. I vår undersøkelse kom innflytelsen fra tidligere hjerte- og karsykdom i tillegg til denne direkte røykeeffekten.

Hva betyr dette?

For det første at personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom: unngå røyking, sørge for sunt kosthold og nok mosjon, og be legen sjekke blodtrykket og kolesterolet av og til. Det er veldig jo positivt at man selv kan gjøre noe for å motvirke sykdomsutvikling selv om man har hatt uflaks med arveanleggene.

 personer med leddgikt i familien har veldig god grunn til å forsøke å ha en livsstil som reduserer faren for hjerte- og karsykdom

For det andre at personer med hjerte- og karsykdom som får leddplager kanskje holder på å utvikle leddgikt, slik at legen også har denne diagnosen i tankene når han/hun utreder årsakene. Leddplager kan ha mange andre årsaker. Men viser det seg å være leddgikt, er det viktig å komme raskt i gang med behandling.

Internasjonalt samarbeid

Undersøkelsen er resultatet av et samarbeid mellom forskere ved Det medisinske fakultet ved NTNU og forskere ved University of Queensland i Brisbane, Australia. Våre utenlandske samarbeidspartnere er raske til å fremheve fordelene ved HUNT-materialet til denne typen studier: Det er mange deltagere, de representerer hele befolkningen og ikke bare utvalgte undergrupper, og det er lang oppfølgingstid.

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT

Vi er takknemlige for at nordtrønderne vært så villige til å stille opp i flere runder av HUNT. Ellers kunne vi ikke gjort undersøkelsen, som var avhengig av sammenligning av svarene i HUNT2 og HUNT3. Forskergruppen arbeider nå med planer for videre studier av leddgikt i et fremtidig HUNT4, hvor vi håper folk igjen vil stille opp så vi kan finne ut enda mer om årsakene og mulige forebyggingstiltak.

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, Generell helserelevans, Hjerneslag, Hjerte-kar, NTNUmedicine

CEMIR rekrutterer flere forskere

Blogger: Kari Håland Kari Håland

 

 

 

 

Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR) vokser og går inn i sitt andre år med planer om økt forskningsaktivitet og flere stillinger.

CEMIR ble opprettet som en del av Forskningsrådets tredje runde med Sentre for fremragende forskning (SFFer), med oppstart 1.1.2013. Visjonen til CEMIR er å finne ut hvordan sensorer i det medfødte immunforsvaret initierer og regulerer inflammasjonsresponser. Denne nye kunnskapen skal benyttes i sykdomsmodeller for å identifisere nye terapeutiske mål og diagnostiske verktøy for inflammatoriske sykdommer.

Celleforskning. Foto: Geir Mogen

Trude Helen Flo sammen med kollega Jane Awuh. (foto: Geir Mogen)

I løpet av våren 2014 vil senteret tilsette i en rekke nye stillinger: 3 post doktorer, 2 stipendiater og 1 avdelingsingeniør. Post doktor-stillingene er nå lyst ut.

– Da CEMIR lyste ut tilsvarende stillinger i 2013 fikk vi hele 220 søknader, sier senterleder Terje Espevik. Dette gir oss en flott mulighet til å velge de beste forskerne og plukke ut lovende forskningstalenter.

CEMIRs bemanningen ved utgangen av 2013.

CEMIRs bemanningen ved utgangen av 2013.

CEMIR flyttet i oktober 2013 inn i Kunnskapssenteret. -Her har vi gode lokaler med plass til alle ansatte ved senteret. Samlokaliseringen gir oss et utmerket utgangspunkt for å etablere et samlet miljø og legge godt til rette for samarbeid og idéutveksling på tvers av forskningsgruppene, sier Espevik. -Samtidig har vi en nærhet til instituttet (Institutt for kreftforskning og molekylær medisin) i nabobygget Gastrosenteret, og dette gjør det enkelt å samarbeide både organisatorisk og tverrfaglig.

Som en del av etableringen av senterfunksjonen har CEMIR innført en rekke faste møtepunkter som samler alle forskerne som er knyttet til senteret. Dette inkluderer bl.a. ukentlige faglige seminarer og artikkelklubb der formålet er å dele kunnskap og få innspill til forbedringer eller nye problemstillinger fra kolleger ved senteret. SFF’en er sammensatt av forskningsgrupper fra ulike beslektede fagfelt, og det er ingen tvil om at man har god nytte av et slikt tett samarbeid og ideutveksling.

– Vi ser fram til å få inn enda flere dyktige folk som kan bidra til å bygge opp kunnskap innenfor vårt fagfelt. Vi ser stadig nye og spennende problemstillinger som vi ønsker å utforske videre, sier Espevik.

Et sentralt spørsmål i CEMIRs forskning er hvordan inflammasjon kan være så nært knyttet til mange tilsynelatende forskjellige kroniske sykdommer. CEMIR sitt forskningsprogram har som hypotese at nøkkelen til nye terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer finnes i de helt tidlige faser av inflammasjonsresponsen hvor sensorer i det medfødte immunforsvaret aktiveres.

Post doktor-stillingene som lyses ut nå er innenfor følgende tematikk:

  • Inflammation and Bone Disease. Prosjektleder Therese Standal, therese.standal@ntnu.no
  • Inflammation in Pregnancy. Prosjektleder Ann-Charlotte Iversen, ann-charlotte.iversen@ntnu.no
  • Host-Pathogen Interactions in Mycobacterial Infection. Prosjektleder Trude Helen Flo, trude.flo@ntnu.no

Fullstendige utlysningstekster og informasjon til søkere fins på rekrutteringsstedet Jobbnorge:

 

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, NTNUmedicine

Det gode kolesterolet ble akkurat enda bedre

Bloggere: Nathalie Niyonzima og Eivind Samstad espevik_fotografGeirMogen-(Nathalie_Niz_fotograGeirMog

 

 

 

Senter for molekylær inflammasjonsforskning (CEMIR) arbeider vi med å finne ut hvordan sensorer i det medfødte immunforsvaret regulerer inflammasjonsprosesser. Et sentralt spørsmål er hvordan inflammasjon kan være nært knyttet til så mange forskjellige kroniske sykdommer. Vårt forskningsprogram har som hypotese at nøkkelen til nye terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer finnes i de helt tidlige faser av inflammasjonsresponsen hvor sensorer i det medfødte immunforsvar aktiveres.

Aterosklerose (åreforkalkning) er en sykdom vi har sett nærmere på. Det er nå enighet om at aterosklerose er en inflammatorisk sykdom, og at celler og signalstoffer fra det medfødte immunforsvar bidrar i utviklingen av aterosklerotiske plakk (1). Men mekanismene som er involvert er fortsatt et tema for intens debatt og forskning.En viktig medspiller i utviklingen av aterosklerose er kolesterol, som akkumulerer i åreveggen allerede tidlig i livet (2). Dette medfører at en undertype immunceller, kalt makrofager, samler seg i åreveggen for å bryte ned kolesterolet, og dette bidrar til å danne aterosklerotiske plakk.

åreforkalkning

Åreforkalkning. Illustrasjonsfoto: iStock

Vi har tidligere vist at kolesterol kan felle ut, og danne krystaller som er en viktig initiator av immunresponsen i åreveggen hos forsøksmus (3). Terapeutisk har det lenge vært fokus på å finne metoder for å redusere kolesterolmengden i åreveggen. Vi vet at ulike lipoproteiner har forskjellige egenskaper i så henseende, og vi snakker ofte om “det gode” og “det dårlige” kolesterolet. Litt forenklet kan vi si at det dårlige, LDL, frakter kolesterol inn i åreveggen, mens det gode, HDL, frakter kolesterol ut av åreveggen og videre til leveren for nedbrytning. Det er derfor ikke uvanlig at man hos legen sin får målt kolesterolsammensetningen i blodet. Dersom det viser seg at man har for mye av det dårlige, og for lite av det gode får man oftest råd om å endre livsstil, eller man får tilbud om medikamenter som kan bedre lipidprofilen.

 

hjerte

Er det kvaliteten heller enn mengden av det gode kolesterolet som er det viktigste? Illustrasjonsfoto: iStock

Det har vist seg at høyere mengde HDL i blodet er gunstig for å unngå koronar hjertesykdom (4). Imidlertid har ikke medikamenter som øker HDL-mengden i blodet gitt så gode effekter som man håpet på, og en mulig forklaring er at det kanskje er kvaliteten heller enn mengden HDL som er viktigere. HDL har nemlig vist seg å ha egenskaper også utover ren kolesteroltransport – i flere studier er det vist at HDL er antiinflammatorisk, men mekanismene har lenge vært ukjent.

I en studie nylig publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature Immunology, har våre samarbeidspartnere sett nærmere på de antiinflammatoriske effektene til HDL (5). Ved bruk av musemodeller og genomscreening har de identifisert protein, ATF3, som er essensiell for HDLs antiinflammatoriske egenskaper. ATF3 er en regulator av sentrale transkripsjonsfaktorer, og kan binde til promotorsetene på målgenene, for så å hemme translasjonen av disse. HDL, via ATF3, virker enkelt sagt som en brems på deler av genomet som er ansvarlig for produksjon av inflammatoriske proteiner.

I en musemodell injiserte forskerne først HDL, og deretter kjente aktivatorer av det medfødte immunforsvar. Sammenlignet med ubehandlede mus reduserte HDL produksjonen av flere inflammatoriske signalstoffer, kalt cytokiner. Det samme gjaldt humane celler som fikk tilsvarende behandling i laboratoriet. Videre ble det gjort en screening, først av gener som reguleres av aktivatorer av immunforsvaret, deretter av gener som nedreguleres av HDL. Kun ett gen skilte seg ut i begge oppsett, og det var ATF3. Etter stimulering med HDL ble ATF3 oppregulert og bundet til promotorregionen for flere proinflammatoriske cytokiner. Dette hemmet produksjonen av disse. For å vise betydningen av dette i en sykdomsmodell for aterosklerose, benyttet forskerne seg av en type forsøksmus som lettere får aterosklerose enn vanlige forsøksmus. Det viste seg at disse musene fikk mindre aterosklerose av en fettholdig diett dersom de ble behandlet med HDL, sammenlignet med mus som ikke fikk behandling. Igjen spilte ATF3 en essensiell rolle. I tillegg var det ingen effekt av HDL-behandling i mus som manglet ATF3-genet sammenlignet med villtype mus. Mus som ble behandlet med HDL hadde mindre inflammasjon i åreveggen, og reparerte skadet årevegg raskere sammenlignet med mus som ikke fikk behandling.

Disse resultatene gir en viktig forklaringsmekanisme for hvordan HDL virker antiinflammatorisk, og dermed gunstig for utviklingen av aterosklerose. At HDL i seg selv kan modulere inflammasjonsresponser kan også vise seg å bli viktig i behandlingen av andre inflammatoriske sykdommer. Man skal selvfølgelig være forsiktig med å trekke bastante slutninger fra resultater vist i en musemodell, og mer forskning må til for å vise de samme effektene i menneske. Uansett er dette et viktig steg på veien videre for å forstå sykdomsmekanismene som er involvert i en av våre største pasientgrupper. Det gode kolesterolet ble med dette mye bedre – i god tid før jula setter inn.

 

Referanser

1. Libby, P., Ridker, P. M. & Maseri, A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105, 1135–1143 (2002).

2. Strong, J. P. et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study. JAMA 281, 727–735 (1999).

3. Duewell, P. et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464, 1357–1361 (2010).

4. Gordon, T., Castelli, W. P., Hjortland, M. C., Kannel, W. B. & Dawber, T. R. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The American Journal of Medicine 62, 707–714 (1977).

5. De Nardo, D. et al. High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3. Nat Immunol 1–12 (2013). doi:10.1038/ni.2784

CEMIR_logo

 

Leave a Comment

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, NTNUmedicine

Atsjo! Tid for luftveisinfeksjoner

Blogger: Ingvild Bjellmo JohnsenBjellmo

Norges forskningsråd har nylig delt ut midler til fri prosjektstøtte til medisin, helse og biologi (FRIMEDBIO). Dette er midler som det er stor konkurranse om nasjonalt, og det er derfor kun de aller beste nasjonale prosjektene som får støtte. Det medisinske fakultet, NTNU fikk støtte til hele tre unge forskertalenter, tre forskerprosjekter og to post doc stipend. Du vil få lese om alle disse prosjektene på bloggen fremover. Først ut er Ingvild Bjellmo Johnsen som fikk støtte til FRIPRO støtte som ungt forskertalent til prosjektet “Molecular interfaces between childhood respiratory virus infection and development of asthma”.

Det er den tiden av året. Vinteren har kommet, det er kaldt og surt. Mange av oss går rundt og snufser, eller har små barn med tett bryst og hoste. Vi har akutte luftveisinfeksjoner.

Baby's scratching his nose - foto: istockphoto.com

I et globalt perspektiv er akutte luftveisinfeksjoner (ARIs) en stor byrde. Hvert år dør rundt 2 millioner barn under 5 år av ARIs (WHO). Lungebetennelse og bronkiolitt anses som hovedårsakene til disse dødsfallene, og i utviklingsland er behandlingsmulighetene utilstrekkelige eller fraværende. I Norge får heldigvis de aller fleste med alvorlig infeksjon i luftveiene rask og god behandling, men luftveissykdom kan skyldes mange ulike mikrober og manglende diagnostikk gjør det ofte vanskelig å avsløre synderen. Dette bidrar til overforbruk av antibiotika og økende resistens.

Detaljert kunnskap om samspillet mellom vertsceller og mikrober i luftveiene er helt nødvendig for å kunne kartlegge nye mål for behandling og diagnostikk.

I forskningsgruppen CAIR (Childhood Airway Infection Research) er vi spesielt interessert i et “nytt” virus som ble isolert for første gang i 2001 fra pasienter med nedre luftveisinfeksjoner. Med oppdagelsen av humant metapneumovirus (hMPV) fulgte forklaring på mange tidligere udiagnostiserte tilfeller av ARIs. hMPV gir som oftest en mild øvre luftveisinfeksjon, men hos små barn kan det spre seg til nedre luftveier og føre til alvorlig sykdom. hMPV er blant de vanligst forekommende virusene hos barn innlagt med luftveiskomplikasjoner. Hvorfor gir akkurat dette viruset i noen tilfeller alvorlig sykdom?

human metapneumovirus

Humant metapneumovirus sprer seg fra en infisert celle. EM-foto: Are Dalen.

Kroppens immunceller er utstyrt med spesifikke reseptorer som oppdager virus og andre mikrober ved infeksjon. Disse setter i gang betennelsesresponser gjennom målrettet signalisering. Feil styrke på responsen kan gi kronisk betennelse, det er derfor svært viktig at disse prosessene reguleres nøye. Autofagi er cellens renovasjonssystem som bryter ned ødelagte organeller, proteinaggregater og mikrober. Defekter i autofagi er assosiert med mange ulike sykdommer, inkludert Alzheimers der man ser en opphopning av proteinaggregater. Nyere forskning tyder på at autofagi også kan være viktig for regulering av inflammasjon, for eksempel ved å fjerne immunkomplekser og dermed skru av responsen og hindre uønskede effekter.

konfokal

Autofagi komponenter (rødt) omslutter immunkomponenter (grønt) under virus infeksjon. Bildet er tatt i konfokal mikroskop. Foto: Ingvild Bjellmo Johnsen

Astma er en kronisk betennelsestilstand i luftveiene, og den vanligste årsaken til sykehusinnleggelser blant barn i Norge. På verdensbasis lider 235 millioner mennesker av denne sykdommen. Enkelte studier tyder på at alvorlig luftveisinfeksjon tidlig i livet kan knyttes til utvikling av astma, men forklaringen bak er ukjent. Ved bronkiolitt forårsaket av RSV, en nær slektning av hMPV, vet man at ubalanse i betennelsesresponsen påvirker sykdomsforløpet. Ubalansert eller overdreven inflammasjon kan også fremme utvikling av astma. Men hvorfor og hvordan forstyrrer noen virusinfeksjoner denne balansen?

Vi studerer samspillet mellom luftveisvirus og vertsceller i detalj. Man vet at mange virus kan trikse med vertsmekanismer og på den måten gjemme seg for immunforsvaret. Kan hMPV infeksjon forstyrre autofagi i cellene og bidra til ubalanse i inflammasjonsresponsen? Vil ubalansert inflammasjon danne et miljø i luftveiene hos små barn som gjør dem spesielt utsatt for utvikling av astma?

Vi håper å avdekke mulige sammenhenger mellom alvorlig hMPV infeksjon tidlig i livet og utvikling av astma senere.

Vi håper å avdekke mulige sammenhenger mellom alvorlig hMPV infeksjon tidlig i livet og utvikling av astma senere. Vi vil fokusere på karakteristikker ved immunresponsen som er typisk for hMPV infeksjon, og forsøke å kartlegge nye mekanismer og potensielle komponenter som kan knytte hMPV infeksjon til luftveissykdom. Denne typen kunnskap er nødvendig for utvikling av diagnostikk og behandling, og kan kanskje lede til strategier for forebygging av astmautvikling?

 

Leave a Comment

Filed under Barn og unge, Betennelse og immunsystemet, Forskning, Infeksjoner, Luftveier, NTNUmedicine

Hvorfor forske på kroniske tarmbetennelser?

Bloggere: Arne Kristian Sandvik og Jan Kristian Damås

For pasienter med disse sykdommene, og for helsepersonell som deltar i behandlingen, er dette et litt merkelig spørsmål. Men – mange andre lider under den feiloppfatningen at disse er sjeldne tilstander, og et marginalt medisinsk problem.

Kroniske tarmbetennelser består av sykdommene ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom, internasjonalt brukes forkortelsen IBD som står for Inflammatory Bowel Disease. Det er riktig at det ikke er mange nye tilfelle hvert år i forhold til andre sykdomsgrupper, kanskje 20 tilfelle per 100.000 hvert år, men tallet beskriver ikke den kliniske virkeligheten.

Magesmerter

5 av 1000 nordmenn til enhver tid plages av ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom (Foto: istockphoto.com)

Dette er kroniske tilstander, og selv om forløpet varierer svært fra person til person vil mange ha en periode på 10-20 år med aktiv sykdom. Dette gjør at 5 av 1000 nordmenn til enhver tid plages av ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom, i Europa regner vi med at det finnes ca. 2.2 millioner pasienter. Disse trenger medisiner, kanskje operasjoner og som oftest regelmessig kontakt med helsevesenet.

Sykdommene oppstår hos de fleste i ung alder, typisk mellom 15 og 25 år, og en fjerdedel oppdages av barneleger. Pasientene er altså syke i den kanskje aller viktigste delen av livet, når de skal utdanne seg, starte i arbeidslivet og stifte familie. Vi har ingen behandling som helbreder ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom, men tilbud som tar sikte på å gjøre sykdommene så lite plagsomme som mulig og vi kan hjelpe mange av pasientene til et tilnærmet normalt liv.

Pasientene er altså syke i den kanskje aller viktigste delen av livet, når de skal utdanne seg, starte i arbeidslivet og stifte familie.

Noen av medisinene er enkle å bruke og har minimale bivirkninger, andre krever nøye oppfølging av spesialist. Kostnadene for medisinene til en enkelt pasient varierer fra vel 1000 til godt over 100.000 kroner i året. Vi kan trygt konkludere med at kroniske tarmbetennelser er et stort problem for pasientene, og ressurskrevende for helsevesenet.

Hva skyldes så ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom? Tarmen skal normalt tåle en hel rekke forskjellige bakterier uten at det oppstår noen ødeleggende betennelse, men hos pasienter med ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom svikter denne «toleransen». Det foreligger altså helt klart en uhensiktsmessig betennelsesreaksjon i tarmen, og mye av forskningen innen feltet dreier seg om å forstå hvorfor og hvordan denne finner sted.

Forskningsgruppen for IBD ved NTNU og St. Olavs Hospital/Helse Midt-Norge er bygd opp de siste få årene. Lederne er spesialister i fordøyelsessykdommer og samtidig erfarne laboratorieforskere, og gruppen er nå en del av CEMIR og posisjonert for å arbeide i feltet i et nært samarbeid mellom klinisk medisin og avansert molekylær inflammasjonsforskning.

Gruppen har en stor biobank av vevsprøver fra tarm, blodprøver og opplysninger om sykdommen som er innsamlet med tillatelse fra pasienter og friske frivillige forsøkspersoner. Dette materialet har nå vært brukt til å danne hypoteser om hvordan betennelsesapparatet er aktivert hos pasienter med etablert ulcerøs colitt eller Crohn’s sykdom.

Primært blir slimhinneprøvene undersøkt med avanserte metoder som er i stand til å registrere aktivering av alle gener i en enkelt vevsprøve, og i slimhinnen fra pasienter med IBD finner vi flere tusen aktiverte gener som er potensielt viktige i disse betennelsesreaksjonene. De mest interessante funnene blir kontrollert ved en mikroskopisk undersøkelse av vevsprøvene hvor vi er i stand til å finne ut i hvilke typer celler genene er aktivert, og vi kan da legge en plan for hvordan dette undersøkes best i videre laboratorieforsøk.

Det er gjort en rekke viktige funn ved analysene av disse kliniske prøvene, og det er spesielt to av disse som nå forfølges intensivt videre.

Det er gjort en rekke viktige funn ved analysene av disse kliniske prøvene, og det er spesielt to av disse som nå forfølges intensivt videre. Det ene er at vi finner en lite kjent gruppe av proteiner, de såkalte REG proteinene, kraftig aktivert ved tarmbetennelser. Funksjonen av disse proteinene er nærmest ukjent, men de må antas å ha en viktig rolle ettersom mengden av disse øker opptil 80 ganger i tarmslimhinnen ved IBD.

Det kan tenkes at REG-proteinene er viktige for selve betennelsen, for reparasjon av skadet slimhinne, og faktisk også at de har en direkte effekt på bakteriene som ligger like over slimhinnecellene. Det andre hovedfunnet fra disse undersøkelsene er at en reseptor i det medfødte immunsystemet, TLR3, ser ut til å være viktig i betennelsesprosessen ved IBD. TLR3 finnes blant annet inni slimhinnecellene og stimuleres av fragmenter av arvematerialet, spesielt RNA. Dette funnet åpner muligheten for at fragmenter av arvematerale som frigjøres av betennelsen i tarmen kan holde betennelsen ved like. Man kan heller ikke se bort fra at RNA fra virus eller andre mikroorganismer i tarmen kan virke via TLR3 på betennelsesprosessen.

All kunnskap, og spesielt den som er hentet direkte fra undersøkelse av pasientmateriale, er potensielt viktig i arbeidet frem mot en effektiv behandling av ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom.

Hva betyr så slike funn for pasienter med IBD? Slik det er nå, ingen ting. Men – grunnen til at vi ikke har noen helbredende behandling, eller en behandling som fullt ut kontrollerer betennelsen hos alle pasientene, er at vi i dag ikke forstår sykdomsprosessen. All kunnskap, og spesielt den som er hentet direkte fra undersøkelse av pasientmateriale, er potensielt viktig i arbeidet frem mot en effektiv behandling av ulcerøs colitt og Crohn’s sykdom.

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF CEMIR_logovar mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

3 Comments

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, Munnhule og fordøyelsessystemet, NTNUmedicine

Hva har betennelse med global helse å gjøre?

Blogger: Trude Helen Flo, nestleder CEMIRtrude_helen_flo_FotografGei

 

 

 

I CEMIR skal vi jobbe med betennelse, eller inflammasjon. Hvorfor? Fordi inflammasjon er viktig for helse, også global helse, og vi tror at en bedre forståelse av hvordan inflammasjonsprosessene initieres og reguleres vil bidra til utvikling av nye medikamenter og vaksiner.

Inflammasjon er kroppens reaksjon på fare. Celler fra immunforsvaret vårt har reseptorer som kjenner igjen strukturer fra mikrober, vevsskade eller skadelige endringer av kroppens egne molekyler. Binding til reseptorene aktiverer immuncellene og en akutt inflammasjon oppstår. Cellene skiller ut signalmolekyler for rekruttering av nye immunceller og antimikrobielle program aktiveres, alt med det formål å fjerne angriperen, reparere skaden og lege sår. Prinsippene er de samme, men reseptorene som aktiveres er spesifikke for ulike molekyler og dermed kan immunforsvaret tilpasse responsen til hvilken type angrep kroppen er utsatt for.

Klarer ikke kroppen å rydde opp kan inflammasjonen bli kronisk, som sett ved leddgikt, inflammatorisk tarmsykdom, noen typer kreft og i hjerte-kar sykdom. Og her ligger nøkkelen: Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Om vi kjenner de molekylære detaljene i hvilke mekanismer immuncellene mobiliserer ved ulike angrep så kan vi identifisere nye og spesifikke terapeutiske mål for en rekke sykdommer der inflammasjon er sentralt.

Hva så med inflammasjon i et globalt helseperspektiv? Nyere tall viser at selv om infeksjonssykdommer fremdeles er en betydelig dødsårsak i lavinntektsland så er det et skifte mot at befolkningen blir eldre og dør av kardiovaskulær sykdom, lungesykdom, diabetes, demens og kreft – kroniske sykdommer med et betydelig inflammasjonsbidrag (Lozano et al, The Lancet, 2012 380:9859: 2095 – en studie der 488 forskere fra 50 land bidro i å kartlegge ”global burden of disease” anno 2010). Noen av de mest dødelige infeksjonssykdommene er også kroniske, som HIV/AIDS, tuberkulose og malaria.

Min forskningsgruppe er spesielt interessert i tuberkulose som forårsakes av bakterien Mycobacterium tuberculosis. Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen. Behandlingen er komplisert og langvarig, det er økende forekomst av resistens mot de medikamentene vi har i dag, og den eneste tilgjengelige vaksinen, BCG-vaksinen, er ikke effektiv mot voksen lungetuberkulose. Det er derfor et stort behov både for ny vaksine og mer effektive medikamenter mot tuberkulose.

Det dør fremdeles 1,5 millioner mennesker av tuberkulose hvert år, og en estimerer at en tredjedel av verdens befolkning er infisert med tuberkelbasillen.

Vi tror vi kan bidra til dette ved å studere samspillet mellom mykobakterien og vertens immunforsvar, og vi fokuserer spesielt på hvordan mykobakterien klarer å overleve inne i sin verste fiende, makrofagen. En rekke prosesser settes i gang i makrofagen i det mykobakterien binder til reseptorer på overflaten (se figur 1): lektin reseptorer bidrar til at bakterien tas opp i cella ved at cellemembranen invagineres og danner en lukket vesikkel som omslutter bakterien. Denne prosessen kalles fagocytose og vesikkelen et fagosom. Samtidig aktiveres inflammasjonsveiene i makrofagen gjennom Toll-lignende reseptorer, signalmolekyler skilles ut og antibakterielle program initieres. Så skjer det som gjør mykobakterien spesiell: Normalt ville fagosomet bli gradvis forsuret, bakterien ødelagt og biter av den presentert for mer profesjonelle immunceller, T-cellene. Patogene mykobakterier klarer å hindre denne prosessen og leve et langt liv i verten uten å bli drept. Dette kalles immune evasion og kan forklare hvorfor så mange mennesker går rundt med latent tuberkulose.

til trudes2

Figur 1

Vi har som mål å forstå de molekylære mekanismene som gjør dette mulig, både hos mykobakterien og i makrofagen. Dersom vi kan styrke makrofagen eller svekke mykobakterien slik at T-cellene blir aktivert på en hensiktsmessig måte så kan vi forhåpentligvis få en bedre immunrespons som gir effektivt drap og immunitet. Det er bare gjennom en detaljert forståelse av hva som skjer mellom mykobakterien og verten at vi kan finne nye terapeutiske mål og utvikle nye vaksiner.

Mykobakterier trenger jern for å vokse. Vi har vist at kroppen har et antibakterielt protein, lipokalin 2, som nettopp sulter bakterier for jern (Flo et al, Nature 2004). Dessverre har vi også funnet at lipokalin 2 ikke er så effektivt i forsvar mot mykobakterier fordi de gjemmer seg inni makrofagene i fagosomer der lipokalin 2 ikke har adgang (Halaas et al, Journal of infectious diseases 2010, se figur 2).

Dersom vi finner andre måter å sulte mykobakteriene for jern på kan de svekkes tilstrekkelig til at makrofagene klarer å ta hånd om dem. Bedre kjennskap til mykobakterienes jernmetabolisme kan avdekke nye angrepspunkt.

Makrofag

Figur 2: Mykobakterier tar bolig i kroppens makrofager og gjemmer seg for forsvarsproteiner som lipokalin 2. Bildene viser en makrofag som er infisert med fluorescerende mykobakterier (grønt) og deretter merket med forsvarsproteinet lipocalin 2 (rødt) og lysosomer (blått). Vi ser at lipokalin 2 blir transportert i lysosomer hvor det blir nedbrutt (overlapp rødt og blått blir lilla), mens mykobakteriene trafikkerer til andre deler av makrofagen hvor den verken blir nedbrutt eller møter lipokalin 2. Dette kalles ”immune evasion”, og mykobakterier er eksperter på dette. Kilde: Halaas et al, Journal of Infectious Diseases 2010. Bilder: Øyvind Halaas

Nyere forskning har vist at makrofagene kan ta hånd om mykobakteriene ved å bruke et indre renovasjonssystem, autofagi. Autofagi ligner på fagocytose, men skjer inni cellene ved at ødelagte organeller, aggregerte proteiner, bakterier og virus omsluttes av en indre membran (Figur 1). Vesikkelen som dannes kalles et autofagosom, og innholdet brytes ned ved fusjon med lysosomer på samme måte som ved normal fagocytose.

Autofagi reguleres av inflammasjonsproteiner og inflammasjon er påvirket av autofagi. Vi tror at en bedre forståelse av sammenhengene kan gjøre det mulig å påvirke disse prosessene i en retning som gir økt drap av mykobakteriene, bedre aktivering av T-cellene, og forhåpentligvis løse infeksjonen. Autofagi er også viktig i hjertesvikt, kreft og nervesykdommer: defekter i autofagi kan gi økt aggregering av proteiner som sett ved Alzheimers.

CEMIR håper å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

Så er inflammasjon relevant for global helse? Definitivt. Inflammasjonsmekanismene er felles for infeksjoner og kroniske inflammatoriske sykdommer som er forårsaket av skadelige endringer i kroppens egne molekyler. Men de brukes forskjellig, og gjennom CEMIR håper vi å avdekke likheter og forskjeller i molekylære inflammasjonsmekanismer som på sikt kan gi oss nye medikamenter, nye vaksiner, og nye diagnostiske verktøy.

til trudes3

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF var mandag 10. Juni. CEMIR_logoCEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

2 Comments

Filed under Betennelse og immunsystemet, Forskning, Generell helserelevans, Hjerte-kar, Infeksjoner, Kreft, Nervesystemet og hjernen, NTNUmedicine, Stoffskifte og hormoner (metabolisme og endokrinologi)

Pest og plager – kva er samanhengen mellom pest og overvekt?

Blogger: Egil Lien, CEMIR/NTNU, UMass Medical Schoolegil-lien

 

 

 

Du tenkjer vel ikkje vanlegvis på pest om du tar deg nokre ekstra pølser frå grillen som kanskje legg seg på sidebeina, men sanninga er at overvekt som kan føra til type 2 diabetes også er assosiert med inflammasjon.

Du tenkjer vel ikkje vanlegvis på pest om du tar deg nokre ekstra pølser frå grillen som kanskje legg seg på sidebeina, men sanninga er at overvekt som kan føra til type 2 diabetes også er assosiert med inflammasjon.

Infeksjonar er framleis ei av dei leiande dødsårsakene i verda, til dømes malaria og HIV krev mange menneskeliv kvart år, og mange infeksjonar er overrepresentert i utviklingsland. Men situasjonen i dag kan likevel ikkje samanliknast med kva som kom inn over Norge og resten av Europa på 1300-talet.

Svartedauden slo til for full styrke rundt 1347-48, i Norge mest frå 1349, og når pandemien (ein epidemi som dekkjer særleg store område) gav seg nokre år seinare er det estimert at 30-60% av den Europeiske befolkningen var borte. Fleire bølgjer med pestepidemiar fulgte i åra framover, fram til ca 1654. I Norge blei gårdar og grender lagt aude, landet kom i ein svak situasjon og dette var truleg ein medverkande årsak til at vi måtte gå i union med Danmark.

Pesten hadde store verknader på samfunnet i mange land i Europa. Svartedauden var forårsaka av pestbakterien – Yersinia pestis, som i dag framleis infiserer nokre tusen menneske på verdsbasis, men som ikkje er funne i Europa for tida.

Vi kan få mykje nyttig kunnskap ved å studera ein av dei farlegaste bakteriene vi kjenner. På CEMIR bruker vi til dømes Yersinia pestis som eit modellsystem for å forstå korleis denne bakterien, og andre bakterier, prøver å unngå gjenkjenning av immunforsvaret når dei kjem inn i kroppen.

Vi kan få mykje nyttig kunnskap ved å studera ein av dei farlegaste bakteriene vi kjenner. På CEMIR bruker vi til dømes Yersinia pestis som eit modellsystem for å forstå korleis denne bakterien, og andre bakterier, prøver å unngå gjenkjenning av immunforsvaret når dei kjem inn i kroppen.

Pestbakterien har fleire triks på lur, den drep immunceller, den endrer overflata si slik at det medfødte immunforsvaret reagerer svakt på infeksjonen og ikkje tar knekken på bakteriene, og ved hjelp av ei ”nål” lager bakteriene små porer i immuncellene i kroppen og injeserer proteiner som yttarlegare blokkerer immunreaksjonar og andre cellefunksjonar.

Dette gjer at bakterien kan formera seg meir og mindre uhemma i kroppen, og særskilt store mengder bakterier kan bli funne i pasientar med pest. Arbeidet vårt går mellom anna ut på å finna ut kva spesifikke immunreaksjonar som er blokkert og underutvikla ved ein slik infeksjon. Så prøver vi å påvirka systemet til å gi ein auka immunrespons og auka inflammasjon, slik at bakteriene likevel kan bli drept av immuncellene. Denne kunnskapen kan vera veldig viktig når vi prøver å utvikla terapiar og vaksiner for ein heil rekkje infeksjonar.

Council of the rats

Rottene fikk skylda for svartedauden. http://no.wikipedia.org/wiki/Svartedauden

Så prøver vi å påvirka systemet til å gi ein auka immunrespons og auka inflammasjon, slik at bakteriene likevel kan bli drept av immuncellene. Denne kunnskapen kan vera veldig viktig når vi prøver å utvikla terapiar og vaksiner for ein heil rekkje infeksjonar.

Men kva i all verda kan dette ha å si for overvekt og diabetes? Du tenkjer vel ikkje vanlegvis på pest om du tar deg nokre ekstra pølser frå grillen som kanskje legg seg på sidebeina, men sanninga er at overvekt som kan føra til type 2 diabetes også er assosiert med inflammasjon. Kroppen er rett og slett ute av likevekt, og det ekstra feittvevet kan inneholda immunceller som er blitt aktiverte.

CEMIR har vi funne at nokre av dei same immunreaksjonane som blir satt igang ved ein infeksjon, faktisk også er igangsatt ved overvekt i mus.

CEMIR har vi funne at nokre av dei same immunreaksjonane som blir satt igang ved ein infeksjon, faktisk også er igangsatt ved overvekt i mus. Det vil seia at denne inflammasjonen, som skal vera nyttig for kroppen ved ein akutt infeksjon, kan bli kronisk holdt ved like ved overvekt. Dette kan vera skadeleg for kroppen og bidra til utvikling av symptom for type 2 diabetes, slik som nedsatt glukosetoleranse. Vi prøver å finna årsaker til dette, og vi vil se om vi kan bremsa desse symptomene ved å bremsa inflammasjonen.

Norsk forsker har oppdaget et molekyl i immunforsvaret som kjenner igjen bakterier. Det stoppet svartedauden fra å ta livet av mus, og kan bli et alternativ til antibiotika i fremtiden.

Les mer om hvordan CEMIR vil løse Svartedaudengåten i et intervju i Dagbladet.

1.            Allen, I.C. et al. NLRP12 suppresses colon inflammation and tumorigenesis through the negative regulation of noncanonical NF-kappaB signaling. Immunity 36, 742-754 (2012).

Den offisielle åpningen av NTNUs fire nye sentre for fremragende forskning SFF CEMIR_logovar mandag 10. Juni. CEMIR  er ett av disse sentrene. I vårt senter skal vi forske på nye mekanismer som setter i gang inflammasjonsresponser. Vi håper med dette å få kunnskap som kan peke på nye metoder for behandling og diagnostikk av sykdommer der inflammasjon spiller en avgjørende rolle. Du kan lese mer om CEMIR på http://www.ntnu.edu/cemir

I løpet av juni vil du få lese flere blogginnlegg fra CEMIR sitt forskningsmiljø.

4 Comments

Filed under Betennelse og immunsystemet, Generell helserelevans, Infeksjoner, NTNUmedicine, Stoffskifte og hormoner (metabolisme og endokrinologi)