Blogger: Siril S. Bakke, PhD/Postdoktor, Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR)
Kardiovaskulær sykdom som skyldes aterosklerose (åreforkalking) er en av de vanligste dødsårsakene over hele verden. Vår nye studie avslører molekylære mekanismer bak hvordan et syklisk sukker reduserer betennelse på overflaten av kolesterolkrystaller.
Betennelse (inflammasjon) og aktivering av komplement-systemet spiller en avgjørende rolle i utviklingen av aterosklerose. Kolesterolkrystaller utløser begge disse prosessene etter hvert som sykdommen utvikler seg. Komplement-systemet er et forsvarssystem som forandrer overflaten av fremmedlegemer, slik at immunceller kaldt fagocytter kan gjenkjenne legemene, ta dem opp og destruere dem.
Kolesterol krystaller (CC) initierer inflammatoriske responser i makrofager, disse responsene er inhibert av sukkermolekylet syklodekstrin (BCD). CC kan gjenkjennes av komplementsystemet (representert her som kuler og immunkomplekser som stjerner) og dermed kan CC bli tatt opp av en makrofag. Dette fører til transkripsjon av proinflammatoriske gener og frigivelse av cytokiner, hvilket igjen forårsaker lokal betennelse. BCD kan pakke CC inn og det forhindrer opptak i makrofagen. Syklodekstrin løser også opp CC. Syklodekstrin vil også komme inn i makrofagen og aktivere transkripsjonsfaktoren LXR, og dette kan igjen også føre til en reduksjon i transkripsjon og frigjøring av de proinflammatoriske faktorene. BCD: 2-hydroksypropyl-p-syklodekstrin, CC: kolesterolkrystaller, LXR; Lever X-reseptorer.
Forskere fra Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR) ved NTNU i Trondheim sammen med nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere fra Universitetet i Bonn, København og Oslo har med sin forskning vist at et syklisk sukker, et oligosakkarid kalt 2-hydroksypropyl-β-syklodekstrin (syklodekstrin eller BCD), reduserer komplement aktivering og betennelse forårsaket av kolesterolkrystaller.
Denne studien er en oppfølgingsstudie fra i fjor, da vi fant at syklodekstrin reduserer og forhindrer dannelse av aterosklerotiske plakk i mus og oppløsning av kolesterolkrystaller. Syklodekstrin hadde også antiinflammatoriske effekter på celler i aterosklerotiske plakk fra mennesker. Disse resultatene ble slått stort opp i media, noe som gjorde pasientene oppmerksomme på potensialet til syklodekstrin som behandling for aterosklerose (se lenke for artikkel i Gemini og Science Daily nedenfor).
Pasienter fra hele verden kontaktet oss for å være en del av studien vår. Resultatene viser et stort potensial for et klinisk forskningsprosjekt hvor man kan undersøke om syklodekstrin kan være gunstig for pasientene. Et slikt prosjekt vil være meget interessant og kan gjennomføres dersom man finner finansiering til det.
Oppfølgingsstudien viste at når syklodekstrin binder til overflaten av kolesterolkrystaller reduseres komplementaktivering og inntak av kolesterolkrystaller i immuncellene. Derved forhindrer syklodekstrin at det settes i gang betennelsesresponser. Det vil være interessant å finne ut enda mer om de molekylære mekanismene for hvordan syklodekstrin reduserer betennelsen.
Begge våre studier antyder at syklodekstrin er en lovende potensiell behandling mot aterosklerose fordi det demper betennelsen. Det er lov å håpe at en slik behandling vil, i fremtiden, bidra til at færre dør av aterosklerose.
Referanser:
- Cyclodextrin Reduces Cholesterol Crystal-Induced Inflammation by Modulating Complement Activation. Bakke SS/Aune MH, Niyonzima N/Pilely K, Ryan L, Skjelland M, Garred P, Aukrust P, Halvorsen B, Latz E, Damås JK, Mollnes TE, Espevik T. J Immunol. 2017 Aug 30. pii: ji1700302. doi: 10.4049/jimmunol.1700302.
- Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Zimmer S/Grebe A, Bakke SS, Bode N, Halvorsen B, Ulas T, Skjelland M, De Nardo D, Labzin LI, Kerksiek A, Hempel C, Heneka MT, Hawxhurst V, Fitzgerald ML, Trebicka J, Björkhem I, Gustafsson JÅ, Westerterp M, Tall AR, Wright SD, Espevik T, Schultze JL, Nickenig G, Lütjohann D, Latz E. Sci Transl Med. 2016 Apr 6;8(333):333ra50. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6100.
- Ny behandling av åreforkalkning med sukkerstoff. Gemini
- New hope for treating atheriosclerosis. Science Daily.