Et nytt stoff som dreper tuberkulosebakterien har en overraskende virkningsmekanisme

Blogger: Marte Singsås DragsetMarte Singsås Dragset
Forsker ved Senter for Molekylær Inflammasjonsforskning (CEMIR)

Den 24. mars markerte vi verdens tuberkulosedag. Her i Norge har de fleste hørt om tuberkulose gjennom media, skolen og vaksineprogrammer. Noen har foreldre, besteforeldre eller oldeforeldre som fikk denne smittsomme sykdommen.

Når vi skriver verdens tuberkulosedag i 2015 er tilfellene av tuberkulose i Norge heldigvis relativt få (350–400 rapporterte tilfeller i året). Vi kan behandle med antibiotika, og de fleste tilfellene i Norge er faktisk inaktiv, latent tuberkulose som ikke er smittsom.

Tuberkulose er likevel et enormt helseproblem på verdensbasis, det er nettopp derfor vi trenger verdens tuberkulosedag. Tuberkulose er faktisk den nest mest dødelige av verdens smittsomme sykdommer, kun slått av HIV/AIDS. Verdens helseorganisasjon rapporterer at 1,5 millioner mennesker døde av tuberkulose i 2013. Det tilsvarer nesten en tredjedel av Norges befolkning. Samtidig er økningen av antibiotikaresistente bakterier en stor trussel mot menneskers helse, og man ser en økning i tuberkulose som er resistent mot dagens medisiner. Det haster med å finne nye medisiner til behandling av tuberkulose.

141022-globaltb-graphic

Kartet viser multiresistent tuberkulose rundt om i verden.( Grafikk: WHO. All rights reserved.)

Det er en tidkrevende prosess å utvikle en ny, antibakteriell medisin. Prosessen starter ofte ved at en stor samling av kjemiske stoffer testes for å identifisere forbindelser som kan drepe det aktuelle patogenet. Dernest bør de forbindelsene som fungerer optimaliseres av hensyn til videre utvikling til en eventuell medisin. I denne prosessen er det svært viktig å identifisere hvordan forbindelsen faktisk dreper bakteriene. I studien vår, som nylig ble publisert i Antimicrobial Agents and Chemotherapy, fant vi den tilsynelatende mekanismen til en ny forbindelse (PZP) som dreper Mycobacterium tuberculosis, bakterien som forårsaker tuberkulose. Og denne virkningsmekanismen overrasket oss.

… det ble etter hvert tydelig at teorien vår ikke stemte, men vi fant noe annet!

En relativt ny metode for å identifisere hvilken biologisk prosess i bakterien som angripes av et potensielt nytt legemiddel, er å sekvensere hele genomet til bakterier som viser resistens mot den aktuelle forbindelsen. Tuberkulosebakterier som viser resistens mot den nye forbindelsen som vi er interessert i, PZP, ble derfor genomsekvenserte. Mutasjonene som ble oppdaget pekte på et gen som er viktig for at bakterien skal kunne ta opp jern fra omgivelsene. Akkurat som oss mennesker trenger M. tuberculosis jern for å leve. Kan det være at PZP hindrer M. tuberculosis i å ta opp det jernet bakterien trenger for å overleve?  Vi bestemte oss for å bekrefte denne hypotesen, men det ble etter hvert tydelig at teorien vår ikke stemte. PZP hadde ingen innvirkning på bakteriens jernopptak. I overraskelsen over dette funnet oppdaget våre dyktige kjemikere imidlertid noe mer; PZP er faktisk et sterkt jernbindende stoff! Det ser altså ut til at PZP, i stedet for å hindre bakterien i å ta opp jern, går inn i bakteriecellene og binder jernet som bakterien allerede har tatt opp, slik at bakteriene ikke kan bruke dette jernet. PZP ser ut til å sulte tuberkulosebakterien for jern fra innsiden!

Sammen med samarbeidspartnere ved forskningsinstitusjoner i Boston, Roma, Texas, Seattle og New York, lærte vi noe viktig gjennom denne studien, noe som også har betydning for andre forskere innen legemiddelutvikling. Ting er ikke alltid som de ser ut til å være. Genet som leder til resistens mot et antimikrobielt stoff er ikke nødvendigvis det samme som faktisk angripes av forbindelsen. Men, selv om det ikke direkte er målskiven, kan det å identifisere disse resistensgenene gi oss viktig informasjon om de virkelige mekanismene til nye, potensielle legemidler. Slik var det altså i vårt tilfelle; vi ble pekt i retning av bakteriens jernmetabolisme.

This post is also available in: English